Hipertrofia gingival. Leucemia mielomonocítica aguda (M4)

Hipertrofia gingival. Leucemia mielomonocítica aguda (M4)

Un hombre de 38 años se presentó a la consulta por fatiga, disnea, y sangrado de encías ante traumas menores. En el examen físico presentó hipertrofia de encías y rash petequial extenso. (Figura 1). Su hemoglobina era de 5,3 g/dl, el recuento de blancos era de 110.000/dl, y las plaquetas de 25.000/dl. Su coagulograma era normal. Una biopsia de médula ósea mostró una médula hipercelular con más de 50% de monoblastos y promonocitos (Figura 2) 





Figura 1: Hipertrofia gingival y rash petequial en tórax.



Figura 2: imágen histológica de biopsia de médula ósea mostrando médula hipercelular con promonocitos (flecha negra), monoblastos (flecha blanca) y mielocitos (cabezas de flecha)





(Clickear sobre las imágenes para ampliarlas).


Cual es el diagnóstico?


Los monocitos y monoblastos fueron positivos para CD14 y CD64. Se diagnosticó leucemia aguda mielomonocítica(M4). Después de la quimioterapia con daunorrubicina y citarabina su hipertrofia gingival y el rash petequial se resolvieron, y su recuento de blancos fue de 6.000/dl
Las células leucémicas ocasionalmente infiltran el sistema nervioso central, piel, hígado, bazo o encías en los tipos M3 y M4 de leucemia mieloide aguda.
Fuente:
Krishna Gundabolu, MD*, Guanghui Kong, MD PhD and Amit Verma, MD
*Department of Internal Medicine, Jacobi Medical Center, Albert Einstein College of Medicine; Department of Hemato-Pathology, Jacobi Medical Center, Albert Einstein College of Medicine; Department of Oncology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY
CMAJ. 17 February 2009, Volume 180, Issue 4

Mejor respuesta.

Mejor respuesta.

Una mujer de 73 años concurre a la consulta para evaluación de varias recientes fracturas por compresión en la columna lumbar y torácica. Esto ha generado dolor lumbar crónico. Hace 19 años que es posmenopáusica y nunca recibió reemplazo estrogénico. En su historia médica se destacan la artrosis, la angina estable crónica, y la diverticulosis. El examen físico muestra una pérdida de peso de 5,4 kg en los últimos 4 meses , cifosis y leve sensibilidad en la columna.

Exámenes de laboratorio:

Hematocrito 31%
Urea 44 mg/dl
Calcio sérico 10,9 mg/dl
Fosfato sérico 4,2 mg/dl
Creatinina plasmática 2,1 mg/dl
Albúmina plasmática 3,2 g/dl

La Rx de columna muestra múltiples fracturas por compresión (aplastamientos) en T-10, T-11, L-3, L-4 y L-5. Se observa osteopenia difusa.


El siguiente estudio más importante para esta paciente es:
A) Hormona paratiroidea intacta en plasma.
B) 1,25-dihidroxivitamina D en plasma.
C) Electroforesis de proteínas plasmáticas.
D) Calcitonina.
E) Estudio de densidad mineral ósea, mediante absorciometría de rayos x de energía dual. 

Respuesta correcta : C
Objetivo educacional: Reconocer las complicaciones esqueléticas del mieloma múltiple.
Aunque la osteoporosis es una enfermedad extremadamente común en mujeres ancianas, el clínico debe mantener un alto grado de vigilancia para la presentación atípica de otras condiciones benignas y malignas que puedan producir osteopenia. La pérdida avanzada de hueso, asociado con hipercalcemia, anemia y uremia, sugiere un proceso maligno subyacente en esta mujer de 73 años de edad. El mieloma múltiple puede ser un diagnóstico unificante, y es indispensable hacer una electroforesis de las
proteínas plasmáticas, las que probablemente puedan confirmar el diagnóstico. En el mieloma múltiple se liberan citoquinas osteoactivas de las células plasmáticas anormales, causando osteólisis local, destrucción de la arquitectura del hueso y liberación no regulada de calcio. La insuficiencia renal de esta paciente probablemente es secundaria a depósito tubular de proteínas plasmáticas y nefrocalcinosis.
El hiperparatiroidismo primario puede llevar a este grado de osteoporosis al igual que la hipercalcemia. La hipercalcemia prolongada también puede producir una pérdida progresiva de la función renal. No obstante, a menos que exista una severa fibrosis medular, tal como ocurre en la etapa final de la enfermedad, la anemia es una característica poco común en el hiperparatiroidismo. Por lo tanto la determinación de los niveles séricos de parathormona (PTH) no sería muy útil en este momento. Es esperable que la parathormona esté suprimida en forma secundaria a esta variedad de hipercalcemia no mediada por PTH.
La medición de los metabolitos de la vitamina D tampoco brindaría información útil. Probablemente sean normales y la 1,25-dihidroxivitamina D puede encontrarse en el rango inferior de lo normal debido a la supresión de la PTH .
El nivel de calcitonina, un marcador de formación de hueso, a veces es útil para evaluar el grado de recambio óseo. Sin embargo, no agrega información para el diagnóstico diferencial y no es el test de elección en este momento.
Un estudio de la densidad mineral ósea mediante absorciometría con rayos X de energía dual podría ser útil para evaluar el grado de osteopenia, pero no ayudaría a descubrir la enfermedad subyacente.

Bibliografía:
Roodman GD. Osteoclast function in Paget´s disease and multiple myeloma. Bone; 17 (suppl 2) 575-615.
Ziegler R. What is a vertebral fracture? Bone. 18 (suppl 3) 1695-1778)


MKSAP (Medical Knowledge Self- Assesment Program). American College of Physicians

Paciente varón con artritis reumatoidea y linfadenopatías.

Paciente varón con artritis reumatoidea y linfadenopatías.

Viviany Taqueti (Harvard Medical School): Un hombre de 46 años fue visto por el servicio de onco-hematología de una clínica oncológica debido a anorexia y linfadenopatías generalizadas.
El paciente tenía antecedentes de artritis reumatoidea pero había estado por otro lado bien hasta 1 mes antes, cuando desarrolló gradualmente un cuadro de linfadenopatías en su cuello, axilas, e ingles, asociado a odinofagia y pérdida del apetito pero sin pérdida de peso.
Aproximadamente 1 semana antes de la evaluación comenzó con fatiga, náuseas, distensión abdominal, diarrea, y tos productiva de esputo blanquecino. En el examen, su médico de cabecera, 5 días antes de su evaluación actual, encontró con una TA de 118/70 mmHg, pulso de 108 latidos por minuto, temperatura de 37,3 ºC, y la saturación de oxígeno era de 98% mientras respiraba aire ambiente. Había lesiones blancas en la lengua lateralmente, y había ganglios linfáticos de hasta 2 cm de diámetro en las regiones submaxilar derecha, cervicales anteriores bilateralmente, cervicales posteriores izquierdas, y ambas regiones axilares. El resto del examen era normal. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.









Tabla 1. Datos de laboratorio.


Se le prescribió nistatina oral. El paciente volvió al día siguiente con sibilancias y rinorrea purulenta; en el examen físico había dolor a la palpación de los senos maxilares y un exudado seroso detrás de las membranas timpánicas. Las linfadenopatías habían disminuido de tamaño levemente. El tórax estaba claro a la auscultación. Una Rx de tórax reveló prominencia de los hilios y mediastino superior, sugestivo de linfadenopatía, y engrosamiento pleural biapical y cicatrices parenquimatosas bibasales que eran iguales a una Rx de 16 meses antes. Se comenzó tratamiento con levofloxacina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, abdomen y pelvis después de la administración de contraste mostró ganglios linfáticos aumentados de tamaño desde 5 mm hasta 2,5 cm de diámetro en las regiones supraclaviculares bilaterales, axilares, hiliares, ilíacos externos e internos, regiones inguinales, mediastino y retroperitoneo. Algunos de los ganglios axilares contenían centros radiolúcidos, sugestivos de necrosis. Había fibrosis pulmonar biapical y basal, y dos nódulos pulmonares subpleurales del lado derecho, cada uno de 9 mm de diámetro. Una densidad redondeada de 2,5 cm de diámetro, estba presente en la región posterior al estómago, y la pared colónica estaba engrosada. El paciente fue derivado al onco-hematólogo.
El paciente no refirió tener dificultad respiratoria ni dolor torácico. La artritis reumatoidea había sido diagnosticada 3 ½ años antes, y se había manifestado como rigidez matinal, dolor articular, e inflamación principalmente en manos y pies, disminución el rango del movimiento en caderas y columna lumbar, además de los tests serológicos positivos. (Tabla 1) A los 18 años el paciente había tenido dolor e inflamación en codo derecho y ambos tobillos; se diagnosticó artritis reumatoidea juvenil. Los síntomas se resolvieron espontaneamente alrededor de los 20 años. Se le mencionó un diagnóstico de espondilitis anquilopoyética en algún momento, pero el paciente no refirió haber tenido dolor lumbar, iritis, úlceras aftosas, disuria o rash. A los 32 años, se le detectó un agrandamiento del bazo (19 cm medido por ecografía) incidentalmente en un examen durante la evaluación de colecistitis aguda; se llevó a cabo colecistectomía y esplenectomía. En el examen patológico, el bazo pesaba 400 grs, con cambios fibrocongestivos e hiperplasia linfoide reactiva. El examen patológico de la biopsia de médula ósea no mostró anormalidades.
Los síntomas de artritis reumatoidea fueron controlados con prednisona, metotrexato, ácido fólico, AINES, y leflunomida. Diecinueve meses antes de esta evaluación, desarrolló lesiones cutáneas en áreas expuestas al sol; el examen de la biopsia de piel mostró cambios consistentes con lupus eritematoso cutáneo subagudo. Se discontinuó el metotrexato, y se agregó hidroxicloroquina; las lesiones de piel se resolvieron. Un año antes de esta evaluación se discontinuaron los corticoides debido a candidiasis oral recurrente.
El monitoreo de laboratorio de rutina reveló recuentos intermitentemente bajos de leucocitos (Tabla 1) Tres meses antes de esta evaluación, el paciente fue referido al onco-hematólogo para evaluación de su neutropenia. EL examen de un frotis de sangre periférica reveló cuerpos de Howell-Jolly; Los tests de anticuerpos para HIV y virus de hepatitis A, B y C fueron negativos; los niveles séricos de calcio, fósforo, proteínas, y albúmina, y los tests de función hepática y renal fueron normales. Un centelleograma hepatoesplénico no mostró evidencias de bazo accesorio.
La neutropenia fue considerada en relación a la medicación del paciente, y se le aconsejó discutir algunos cambios en la medicación con su reumatólogo.
El paciente tuvo ocasionalmente reflujo gastroesofágico que era aliviado por pantoprazol. En la niñez había sido llevada a cabo una amigdalectomía. No tenía alergia a drogas. Había recibido la vacuna antineumocóccica después de la esplenectomía. Estaba casado por más de una década, y siempre había sido monógamo. No fumaba ni tomaba alcohol. Trabajaba como pintor y no había viajado recientemente. No había antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes o cáncer hematológico. Los medicamentos incluian hidroxicloroquina, leflunomida, meloxicam, pantoprazol, ácido fólico, y levofloxacina; nunca había recibido antagonistas de factor de necrosis tumoral.
En el examen, la presión arterial era de 120/60 mmHg, y su peso de 68,2 kg. Había ganglios linfáticos agrandados, móviles, indoloros en las regiones cervical, supraclavicular, axilar e inguinal que eran más grandes del lado izquierdo que del derecho: un ganglio axilar del lado izquierdo medía 4 cm de diámetro. El resto del examen era normal. El KPTT y los tests de anticoagulante lúpico fueron normales.
Una semana más tarde, un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo.

Diagnóstico diferencial:

Dr. Nikhil C. Munshi: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. Subba Digumarthy: La TAC de tórax, abdomen y pelvis, llevada a cabo después de la administración de material de contraste endovenoso mostró ganglios linfáticos agrandados en la fosa supraclavicular, axila, mediastino, así como en las regiones para-aórticas, ilíacas externas, y regiones inguinales (Figura 1A). 






Figura 1.
El panel A muestra ganglios linfáticos agrandados (flecha) en ambas axilas. El panel B muestra realce en un nódulo de partes blandas en el lecho de la esplenectomía, consistente con bazo accesorio. El panel C muestra opacidades en vidrio esmerilado en pulmones (flechas) con distorsión arquitectural, hallazgos consistentes con fibrosis pulmonar

Pequeñas áreas del realce de contraste en el centro de algunos ganglios sugestivos de necrosis. El bazo está ausente. En el lecho esplénico hay clips quirúrgicos y una imagen de partes blandas nodular que realza con contraste; esta imagen es compatible con bazo accesorio (Figura 1B).
Hay múltiples opacidades reticulares en los vértices pulmonares, asociados a distorsión y pequeñas bronquiectasias, y opacidades en vidrio esmerilado y reticulares en las bases pulmonares, con distorsión arquitectural, y áreas limitadas de panalización (Figura 1C). Estos hallazgos son consistentes con fibrosis pulmonar, probablemente relacionada a artritis reumatoidea. Hay también algunos nódulos pulmonares dispersos, que pueden ser granulomas, ganglios linfáticos intraparenquimatosos, o tumores. Estos no pueden ser más precisamente estudiodos con otros estudios.

Dr. Munshi: El elemento clínico mayor de este caso es el rápido desarrollo de linfadenopatías generalizadas sistémicas, sin síntomas sistémicos tales como fiebre, sudoración nocturna, o pérdida de peso; un antecedente de reflujo gastroesofágico; enfermedad autoinmune activa tratada con corticoides y metotrexato; y un antecedente de esplenectomía. Un importante elemento de laboratorio es la presencia de una inmunoglobulina sérica monoclonal.
El diagnóstico diferencial consiste en complicaciones de la enfermedad autoinmune de este paciente, incluyendo causas infecciosas y trastornos linfoproliferativos, así como condiciones que mimetizan o están asociadas a trastornos autoinmunes. Es útil considerar el diagnóstico diferencial en ausencia de información provista por la electroforesis de proteínas séricas y la inmunofijación , y así, estrechar la lista de diagnósticos posibles con esos resultados en mente.

Linfomas indolentes:

La presencia de linfadenopatías generalizadas sin síntomas sistémicos prominentes, un hemograma y un recuento de blancos relativamente normal, y una LDH sérica relativamente baja sugieren un linfoma indolente. El más común de estos trastornos es el linfoma folicular. Sin embargo, el relativamente rápido crecimiento de los ganglios de este paciente no es típico del linfoma folicular, y además, es demasiado joven para esta enfermedad, que empieza generalmente en la sexta década.
Este paciente tiene historia de reflujo gastroesofágico, y refirió pérdida del apetito asociado al comienzo de las linfadenopatías. Los linfomas extranodales de la zona marginal del tejido linfoide asociado alas mucosas (linfoma MALT) típicamente afecta el estómago, donde se asocia a infección por Helicobacter pylori; sin embargo, la infección por H pylori no está asociada típicamente asociada a síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico, y los linfomas que asientan en el contexto de una infección por H pylori, están típicamente localizados en el estómago, y raramente causan adenopatías generalizadas. El linfoma MALT de sitios no-gástricos están frecuentemente asociados a enfermedades autoinmunes, tal como síndrome de Sjögren, y enfermedad de Hashimoto; sin embargo, no están característicamente asociados a artritis reumatoidea, y afectan sitios extranodales tales como las glándulas salivales o la tiroides. La presentación con linfadenopatías de rápido crecimiento sería no común.
El linfoma linfoplasmocítico, típicamente asociado a macroglobulinemia de Waldenström, puede presentarse con linfadenopatías generalizadas, en pacientes que están por otro lado bien, y a menudo tienen una banda monoclonal en la corrida electroforética del suero. Este paciente es joven para tener macroglobulinemia de Waldenström, ya que la edad promedio de comienzo es en la séptima década de la vida, y este trastorno está caracterizado por la presencia de IgM más que IgG monoclonal.

Linfomas agresivos:

La presentación relativamente aguda y el crecimiento rápido de las linfadenopatías aumenta la sospecha de linfoma agresivo, tal como el linfoma difuso B de células grandes, o el clásico linfoma de Hodgkin. Estas enfermedades son más probables que los linfomas indolentes, ya que ocurren en personas relativamente jóvenes, como el paciente en discusión. La apariencia de un área de necrosis central dentro de algunos ganglios linfáticos en la TAC serían más típicos de un linfoma agresivo que de un linfoma indolente.
Los pacientes con una enfermedad autoinmune, tal como este paciente, quien tiene artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico, tienen riesgo aumentado de presentar linfomas no-Hodgkin agresivos.
Además del riesgo asociado por presentar enfermedades autoinmunes, este paciente puede estar en un estado de inmunodepresión debido a las drogas tales como el metotrexato o antagonistas del factor de necrosis tumoral para tratar sus trastornos autoinmunes. Los pacientes con inmunodeficiencias iatrogénicas, están en riesgo de dearrollar linfomas agresivos, incluyendo tanto linfomas de Hodgkin, como linfomas difusos B de células grandes, que están usualmente asociados al virus de Epstein-Barr. Los linfomas agresivos más a menudo se presentan con linfadenopatías localizadas, más que generalizadas, y cuando la enfermedad está generalizada, el nivel de LDH está generalmente elevado, y los síntomas sistémicos son típicamente más severos que los que tiene este paciente, que a menudo incluyen fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso. Este paciente ha recibido metotrexato pero no ha recibido antagonistas del factor de necrosis tumoral, y tanto metotrexato como prednisona han sido discontinuados mucho tiempo antes del comienzo de los síntomas del paciente; por lo tanto, un linfoma relacionado con la inmunosupresión parece improbable.

Infecciones:

La inmunodeficiencia debida al uso de metotrexato y corticosteroides puede predisponer a los pacientes a infecciones oportunistas. La tuberculosis, las infecciones virales, y las infecciones fúngicas son posibles en este paciente con linfadenopatías generalizadas y antecedentes de infección, incluyendo candidiasis oral. Sin embargo, la ausencia de fiebre y leucocitosis argumenta contra la presencia de infección sistémica. Aunque los pacientes que toman altas dosis de medicación inmunosupresora tales como corticosteroides pueden no tener fiebre a pesar de infecciones severas, este paciente había discontinuado el uso de prednisona. No hay evidencia serológica de enfermedad viral aguda.

Enfermedad de Castleman:

La enfermedad de Castleman multicéntrica, a menudo resulta de infección con herpes virus humano tipo 8, puede manifestarse como linfadenopatía generalizada, y puede estar asociada a infección por HIV; puede también estar asociado a paraproteína IgG. (1) Anemia, trombocitosis, una eritrosedimentación elevada, hipoalbuminemia, e hipergammaglobulinemia policlonal son comúnmente vistas; aunque la eritrosedimentación de este paciente está levemente elevada, no tiene ninguno de los otros hallazgos descriptos.

Gamapatía monoclonal:

Los resultados de la electroforesis sérica ordenados por el médico de cabecera justo antes de la consulta con el onco-hematólogo mostró una espiga en la región gama, compatible con la presencia de una inmunoglobulina monoclonal. Muchas condiciones (Tabla 2) están asociadas con la presencia en sangre de proteínas monoclonales compuestas de moléculas de inmunoglobulinas intactas, o, menos comúnmente con, tanto cadenas pesadas como cadenas livianas.





Tabla 2
Causas de proteínas monoclonales en suero

Las cadenas livianas libres pueden ser vistas en la sangre junto a moléculas intactas de inmunoglobulinas, o menos comúnmente, solas, particularmente en pacientes con mieloma múltiple. En este caso, la inmunofijación fue reportada como que mostró la presencia de cadenas pesadas gamma, sin las correspondientes cadenas livianas. La presencia de cadenas pesadas libres en sangre, sin cadenas livianas, es diagnóstica de enfermedad de cadenas pesadas. (2,3)
Una molécula de inmunoglobulina está compuesta de dos cadenas pesadas y dos cadenas livianas que están unidas por un puente disulfuro (Figura 2).


Figura 2
Estructura de la molécula de inmunoglobulina en la enfermedad de la cadena pesada.

Una molécula de inmunoglobulina está compuesta por dos cadenas pesadas (H), y dos cadenas livianas (L), unidas por puentes disulfuro (S-S). La región constante de la cadena pesada normal, tiene tres dominios constantes: CH1 es responsable de la unión a la cadena liviana, CH2 es responsable de la unión al complemento, y la CH3 es resposable de la unión al receptor Fc. En ausencia de una cadena liviana asociada, el dominio CH1, se une a las proteínas del shock térmico 78 y se somete a degradación proteosómica; así, las cadenas pesadas libres, no son secretadas normalmente. En la enfermedad de cadenas pesadas, la deleción no-contigua en el dominio CH1 previene tanto la unión de la cadena pesada a la cadena liviana, como la degradación en el proteosoma, y de esa manera se secretan cadenas pesadas libres.
Las deleciones de tamaño variado en las diversas zonas de la cadena pesada (DH), la región de unión de la cadena pesada (JH), y la región variable de la cadena pesada (VH). CDR es la región determinante de la complementariedad, CL es la región constante de la cadena liviana, COOH es carboxilo terminal, JL es la región de unión de la cadena liviana, NH2 es el amino terminal, y VL es la región variable de la cadena liviana. 


La región constante de la cadena pesada normal tiene tres dominios (CH1-CH3); de ellos, CH1 es responsable de la unión a la cadena liviana. En ausencia de una cadena liviana asociada, el dominio CH1 se une a la proteína del shock-térmico 78 (hsp 78), y se somete a degradación proteosómica; así, no es secretada. (4)
Las cadenas pesadas normales que no están asociadas con cadenas livianas nunca son detectadas en suero. En la enfermedad de cadenas pesadas, la deleción no contigua en switch de la región CH1 previene la unión a hsp 78 y la degradación en ausencia de cadenas livianas. (Figura 2). (2)
La enfermedad de cadenas pesadas (Tabla 3) es una rara variante de los linfomas de células B que producen una de tres clases de inmunoglobulina de cadenas pesadas: alfa, mu o gamma. (5,6)

Tabla 3
Enfermedad de cadenas pesadas.


La enfermedad de cadenas pesadas alfa, también conocida como enfermedad de intestino delgado inmunoproliferativo, es una forma de linfoma MALT que desarrolla en intestino delgado en adultos jóvenes que viven en pobres condiciones sanitarias (7,8); puede responder en estadios tempranos al tratamiento con antibióticos, y la infección por Campylobacter jejuni ha estado implicado en su patogénesis. (9)
La enfermedad de cadena pesada mu es un trastorno extremadamente raro con hallazgos clínicos que recuerdan a la leucemia linfática crónica, pero con linfocitos vacuolados en la médula ósea. (10) La enfermedad de cadenas pesadas gamma, que tiene una frecuencia intermedia entre la enfermedad de cadenas pesadas alfa y mu, está típiccamente asociada a linfoma. (11)

Enfermedad de cadenas pesadas gamma:

En este paciente, la presencia de cadenas pesadas gamma sin cadenas livianas sugiere fuertemente el diagnóstico de enfermedad de cadenas pesadas gamma. Desde que fue reportada por primera vez en 1964 por Franklin (también conocida como enfermedad de Franklin), solo alrededor de 130 casos han sido reportados en la literatura. Los pacientes, típicamente se presentan con linfadenopatías generalizadas, esplenomegalia, anemia, y, ocasionalmente con inflamación del paladar y la úvula. Casi un tercio de los pacientes tienen antecedentes de enfermedad autoinmune. La más común es la artritis reumatoidea; otras incluyen anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren y miastenia gravis. (11,13) Las manifestaciones autoinmunes a menudo preceden al diagnóstico de linfoma, en algunos casos por varios años. El curso clínico puede ser indolente, recordando la gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS), o agresivo, comprometiendo médula ósea y otros tejidos.
Mi diagnóstico es enfermedad de cadenas pesadas gamma, asociada a artritis reumatoidea. El procedimiento diagnóstico fue probablemente una biopsia de un ganglio o de médula ósea, donde sospecho se encontró una variante de linfoma linfoplasmocítico, con células plasmáticas productoras de cadenas pesadas sin cadenas livianas.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Hay alguna pregunta para el Dr Munshi?

Dr. Ronald S. Weinger (Onco-Hematología): Que piensa de la descripción del radiólogo del bazo accesorio?

Dr. Munshi: El compromiso esplénico es visto en la mayoría de los pacientes con enfermedad de cadenas pesadas gamma. Si el bazo accesorio se hubiera agrandado recientemente podría ser parte del proceso.

Un clínico: Usted cree que su antecedente de bazo aumentado de tamaño estuvo relacionado con este diagnóstico?

Dr. Munshi: Aunque es teóricamente posible que el bazo aumentado de tamaño esté relacionado con su enfermedad actual, el tiempo desde la esplenectomía hasta el diagnóstico (14 años) argumenta contra esta posibilidad.

Dr. Hasan Bazari (Medicine): Hay alguna asociación entre hepatitis C, virus de Epstein-Barr, o herpes virus humano tipo 8 y la enfermedad de cadenas pesadas gamma?

Dr. Munshi: No que yo sepa. La mayoría de los reportes de enfermedad de cadenas pesadas fueron antes de 1980, cuando el rol del virus de la hepatitis C en los trastornos linfoproliferativos no se sabía, y el virus del herpes humano tipo 8, todavía no había sido descubierto. En los reportes desde entonces, no tengo conocimiento que se hayan testeado para estos virus.

Dr. Harris: Dr. Weinger, podría resumir, que pensó cuando vió a este paciente?

Dr. Weinger: Yo creí que su persistente neutropenia podía ser debida a neutropenia autoinmune, asociada con su artritis reumatoidea, a pesar de que el bazo había sido removido. Cuando el paciente volvió con su cuadro de linfadenopatías generalizadas, yo creí que tenía un linfoma. Cuando lo vi en mi consultorio , todavía no tenía los resultados de la electroforesis sérica ni de la inmunofijación. Yo solicité una biopsia escisional de un ganglio aumentado de tamaño. Cuando tuve el resultado de la electroforesis, por supuesto que el diagnóstico fue enfermedad de cadenas pesadas gamma.
Diagnóstico clínico:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma.
Diagnóstico del Dr Nikhil C Munshi:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma.

Discusión patológica:
Dr. Aliyah Rahemtullah: El procedimiento diagnóstico fue una biopsia de un ganglio agrandado de 2 cm de la región cervical derecha. La arquitectura del ganglio estaba borrada por una proliferación polimorfa de células linfoides de pequeño y de mediano tamaño, algunos con diferenciación en células plasmáticas, células plasmáticas, y algunos inmunoblastos grandes (Figura 3A).
Figura 3.Biopsia de un ganglio cervical derecho y de médula ósea

La arquitectura del ganglio está reemplaza por una población linfoide polimorfa, con un patrón de crecimiento difuso (Panel A hematoxilina-eosina). Los linfocitos incluyen formas pequeñas, de apariencia madura, linfocitos plasmocitoides con citoplasma moderadamente abundante, y núcleos excéntricos, y células de tamaño mediano con cromatina dispersa y leves irregularidades nucleares (Panel A inserto). Numerosas células plasmáticas (flechas en el inserto) y grandes inmunoblastos dispersos. La inmunohistoquímica muestra la mayoría del infiltrado linfoide compuesto por células B CD20-positivas, incluyendo inmunoblastos. (Pnel B flecha) con escasas células T CD3-positivas (Panel B insert). Las numerosas células plasmáticas dispersas en todo el ganglio están realzadas por el marcador de células plasmáticas CD138 (Panel C). La tinción inmunohistoquímica para cadenas pesadas muestra que la mayoría de las células plasmáticas son IgG-positivas (Panel D), mientras que la hibridización in-situ para cadenas livianas (inserto derecho) muestra células plasmáticas politípicas dispersas. El número total de células tiñen para cadenas kappa y lambda, menores que el número de células plasmáticas IgG-positivas. La muestra de médula ósea tiene una celularidad de 50% adecuada para la edad con las tres líneas hematopoyéticas maduras (Panel E tinción de Giemsa). Pequeños agregados de células plasmáticas y linfocitos han desplazado los elementos hematopoyéticos normales (flecha), dando cuenta de del 5% de la celularidad total de la médula ósea. Algunas células plasmáticas son maduras, mientras que otras son atípicas con cromatina abierta (Panel E inserto). La tinción inmunohistoquímica de la muestra de la médula ósea muestra agregados de células plasmáticas atípicas positivas para la marcación con CD138 e IgG (Panel F). Sólo células plasmáticas IgM positivas aisladas están presentes. La hibridización in situ para cadenas livianas kappa y lambda mostró células plsmáticas politípicas aisladas, pero las células plasmáticas IgG-positivas dentro de los pequeños agregados fueron negativos tanto para cadenas livianas kappa y lambda.

La tinción inmunohistoquímica demostró una mezcla de células B CD20-positivas y células T CD3-positivas (Figura 3B); muchas células eran negativas para CD20 pero expresaban los antígenos asociados a las células plasmáticas CD138 y oncogen 1 de mieloma múltiple (MUM1) (Figura 3C). La tinción para inmunoglobulinas de cadenas pesadas mostraron que la vasta mayoría de las células plasmáticas contenían IgG citoplasmática, mientras que la hibridación in vitro para cadenas livianas de inmunoglobulinas mostró solo algunas células plasmáticas politípicas. (Figura 3D). Ki-67, un marcador de proliferación, fue positivo en aproximadamente 40% de los núcleos (algo mayor de lo que se hubiera esperado para un linfoma B de células grandes).
Una biopsia de médula ósea, llevada a cabo aproximadamente 1 mes después de la biopsia ganglionar, reveló celularidad casi normal, con algunos pocos agregados linfoplasmocitarios pequeños (Figura 3E). En áreas fuera de los agregados, había pequeños grupos de células plasmáticas que eran positivas para IgG pero negativas tanto para cadenas livianas kappa como lambda (Figura 3F).
Cuatro días antes de que el paciente viera al Dr Weinger (Onco-Hematólogo), la electroforesis proteica, reveló una banda en la región de las inmunoglobulinas, que en la inmunofijación era IgG sin la correspondiente cadena liviana (Figura 4A). 
Figura 4
Resultados de la electroforesis sérica y la inmunofijación llevadas a cabo 4 días antes de la evaluación, y la electroforesis de proteínas urinarias e inmunofijación llevadas a cabo en el momento de la biopsia de médula ósea.
La electroforesis de proteínas se basa en la separación de las proteínas de acuerdo a las propiedades de la carga y el tamaño a un pH de 8,6 cuando una muestra es aplicada en el origen de un gel de agarosa. La mayroría de las proteínas están cargadas negativamente a este pH y migran hacia el electrodo cargado positivamente (ánodo). La banda en la posición más anodal es la albúmina.
Las inmunoglobulinas no tienen principalmente carga en este pH y permanecenalrededor del punto de origen, o migran hacia el electrodo cargado negativamente (cátodo). En un paciente que no tiene un componente monoclonal (componente M), el patrón de inmunoglobulina policlonal esperado sería débil sin una banda distintiva. Sin embargo, en este paciente, una banda distinta fue identificada por electroforesis sérica en la región de las inmunoglobulinas en una posición anodal respecto al punto de origen. (Panel A, flecha). Los componentes M son caracterizados por ulterior inmunofijación para identificar las cadenas pesadas y las cadenas livianas que construyen la paraproteína. En este paciente, el componente Mfue caracterizado como IgG (denotada por la banda vista en el carril de la IgG enel Panel A), pero sin una correspondiente cadena liviana (sólo débiles patrones policlonales pueden ser vistos en los carriles kappa y lambda en el Panel A). La electroforesis urinaria (UPE) llevada a cabo aproximadamente 1 mes más tarde revló resultados similares (Panel B), con una amplia banda monoclonal correspondiente a IgG, sin la correspondiente cadena liviana. La cantidad de IgG urinaria total fue calculada en aproximadamente 225 mg/dl.
La electroforesis urinariallevada a cabo en el momento de la biopsia de médula ósea, reveló una densa banda monoclonal, que también fue caracterizada como IgG sin cadena liviana asociada (Figura 4B). Las cadenas pesadas gamma son demasiado pesadas para pasar el espacio urinario, aún en pacientes con elevados niveles séricos; estos hallazgos sugieren ya sea que hay un deterioro de la función renal o una alteración de la estructura de la cadena pesada, tal como que esté truncada su forma que no le permita pasar al espacio urinario.
El linfoma asociado con enfermedad de cadenas pesadas gamma, típicamente compromete los tejidos hemopoyéticos, incluyendo la médula ósea, el bazo, y los ganglios linfáticos, como en este caso, (5) pero puede estar localizado y afectar órganos extrahemopoyéticos, incluyendo aquellos a menudo afectados en el linfoma MALT, tales como piel, tiroides, glándulas salivales, y tracto gastrointestinal. (6) El compromiso esquelético es raro, y los depósitos amiloides no se encuentran, debido a la ausencia de producción de cadenas livianas; la enfermedad de cadenas pesadas, por lo tanto, casi nunca se mimetiza o confunde clínicamente con el mieloma múltiple. (6)
El examen patológico, más comúnmente demuestra una proliferación mixta de linfocitos, plasmocitos linfocitoides, células plasmáticas, y algunos inmunoblastos dispersos, como se vieron en este caso. (6) Estos hallazgos recuerdan al linfoma linfoplasmocítico; sin embargo, el infiltrado es a menudo más polimorfo, con más numerosos inmunoblastos y células de tamaño mediano. Ocasionalmente, predominan las células plasmáticas maduras, o los pacientes se presentan con linfocitosis periférica. (6,14) Hallazgos inusuales, tales como la presencia de células que recuerdan a las células de Red-Stenberg, aumento de eosinófilos e histiocitos, y proliferación vascular pueden plantear el diagnóstico diferencial con el linfoma de Hodgkin, o ciertas formas de linfomas de células T. (6) A diferencia de la enfermedad de cadenas pesadas alfa, la enfermedad de cadenas pesadas gamma, raramente evoluciona a linfoma de células B difuso. (5,6,14) Debido a la asociación de enfermedad de cadenas pesadas gamma con artritis reumatoidea, (6,14,15) el diagnóstico diferencial puede incluir la entidad más común de linfadenopatía reactiva asociada a artritis reumatoidea, que puede ser generalizada, o localizada cerca del sitio de una articulación inflamada, y está caracterizada por hiperplasia folicular. (16)
Después de confirmado el diagnóstico, nosotros revisamos la muestra de la esplenectomía realizada años antes que reveló una hiperplasia folicular reactiva, sin evidencias morfológicas de linfoma; no había tejido disponible para medir inmunoglobulinas y expresión de cadenas pesadas y livianas. Una muestra de una biopsia de médula ósea en ese momento, mostró hemopoyesis normal sin evidencias morfológicas de linfoma. La muestra de piel, obtenida 19 meses antes reveló dermatitis con hallazgos compatibles con lupus eritematoso cutáneo subagudo; sin embargo, eran indistinguibles de una reacción por hipersensibilidad a drogas.
En suma, varios hallazgos confirmaron el diagnóstico de enfermedad de cadenas pesadas gamma sin cadenas livianas.

Dr. Harris: Dr. Munshi, que tratamiento recomendaría)

Dr. Munshi: En algunos pacientes, la enfermedad es indolente, y el paciente puede ser seguido sin intervención específica. En un paciente como este, con linfoma declarado, la intervención terapéutica puede incluir ciclofosfamida, vincristina y prednisona, con o sin doxorrubicina, que han sido usados con algún éxito. (10,13) Si las células del linfoma expresan CD20, el anticuerpo monoclonal anti CD20, rituximab, puede ser útil; en un caso, pareció ser efectivo. (14) El pronóstico es altamente variable; en una revisión, la sobrevida fue desde 1 mes a más de 21 años, con un promedio de 7,4 años. (14)

Dr. Harris: Dr. Weinger, podría decirnos como trató a este paciente?

Dr. Weinger: Yo lo traté con 4 semanas de rituximab; dentro de las 2 semanas, las linfadenopatías habían desaparecido, y el pacente se sentía mejor; retrospectivamente admitió que se había sentido mucho más enfermo en la presentación. Le di 4 dosis adicionales de rituximab, terminando 1 año después del diagnóstico. Diez meses después de la última dosis de rituximab, tanto el linfoma como la artritis reumatoidea entraron en remisión. La electroforesis sérica mostró una pequeña banda monoclonal de cadenas pesadas gamma libres. Los tests para hepatitis C y herpes virus humano tipo 8 fueron negativos.

Dr. Mandakolathur R. Murali (Medicina, Alergia): El factor reumatoideo en este paciente pudo ser una IgM policlonal dirigida a las cadenas pesadas monoclonales. Hubiera sido interesante buscar anticuerpos contra el péptido cíclico citrulinado, que es el marcador de la artritis reumatoidea. Si ese test fuera negativo, el paciente de hecho tiene una forma de vasculitis artritis reumatoidea-like.

Dr. Weinger: El test para anticuerpo contra el péptido cíclico citrulinado fue positivo (a 34 U/L; normal de 0 a 19) 6 meses después de la última dosis de rituximab.
Diagnóstico anatómico:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma y artritis reumatoidea.
Traducción de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Case 13-2008 — A 46-Year-Old Man with Rheumatoid Arthritis and Lymphadenopathy
Nikhil C. Munshi, M.D., Subba Digumarthy, M.D., and Aliyah Rahemtullah, M.D
The New England of Medicine


Source Information
From the Boston Veterans Affairs Healthcare System and the Jerome Lipper Center for Multiple Myeloma, Dana–Farber Cancer Institute (N.C.M.); the Departments of Radiology (S.D.) and Pathology (A.R.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (N.C.M.), Radiology (S.D.), and Pathology (A.R.), Harvard Medical School — all in Boston.

Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Presentación del caso:

Una mujer de 65 años fue vista en una clínica quirúrgica debido a úlcer mandibular que no cicatrizaba.
Tres años antes, la paciente había sido derivada a una clínica de cirugía oral y máxilofacial para tres piezas dentarias, canino mandibular derecho, y el primero y segundo premolar izquierdos. Las extracciones dentarias fueron llevadas a cabo en forma ambulatoria con anestesia local. El canino mandibular derecho fue extraido no quirúrgicamente, el segundo premolar izquierdo requirió extracción quirúrgica con elevación de un flap y remoción de hueso.
Una visita posoperatoria 1 semana más tarde, mostró que la herida estaba cicatrizando bien. Durante los siguientes 2 ½ años, la paciente tuvo controles regulares sin problemas. Seis meses antes de la actual evaluación, su dentista notó que el segundo premolar mandibular derecho esatba fracturado, con un área adyacente de eritema e inflamación de la gíngiva en el sitio de la extracción mandibular del primer premolar derecho. Tres meses más tarde, una nueva visita a su dentista reveló una úlcera que no cicatrizaba en la zona de la extracción, y movilidad anormal del segundo premolar mandibular derecho. La paciente fue derivada a una clínica de cirugía oral y máxilo-facial para evaluación.
Seis años y medio antes se le había hecho diagnóstico de mieloma múltiple, después de 8 años de haber presentado una gamapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) (monoclonal gammopathy of undetermined significance). Las Rx óseas en ese momento mostraron cambios degenerativos en la columna dorsal y lumbar, así como en las rodillas, sin lesiones líticas. El tratamiento con quimioterapia incluyó vincristina, doxorubicina, y dexametasona, por seis ciclos, seguidos por altas dosis de busulfan y ciclofosfamida, y rescate con transplante autólogo de stem-cell, resultó en una remisión completa. Pamidronato intravenoso (90 mg) fueron administrados mensualmente; 2 años más tarde (4 ½ años antes de la internación actual), se reemplazó el pamidronato por ácido zoledrónico. Durante los 4 años antes de la internación actual, el mieloma múltiple recurrió, con una lesión lítica del cuello femoral que fue tratada con radioterapia. Hubo también elevaciones de los niveles séricos de IgG y paraproteínas, y una muestra de médula ósea positiva. Se empezó tratamiento con talidomida y dexametasona que estabilizó el nivel de proteínas séricas con una reducción del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. El tratamiento con talidomida fue discontinuado después de 20 meses debido a neuropatía periférica.
Había antecedentes de hipertensión arterial, glaucoma, hipercolesterolemia, obesidad, osteoartritis, y un episodio de ciática causado por un quiste sinovial a nivel de L4-L5. La paciente que era negra, estaba casada, tenía hijos pequeños, y trabajaba en educación. No fumaba ni tomaba alcohol. Había antecedentes familiares de hipertensión arterial y diabetes mellitus. Un hermano tenía cáncer de próstata, y una abuela, cáncer uterino. La medicación incluia ácido zoledrónico 4 mg, intravenoso por mes, dexametasona 40 mg por semana, furosemida, potasio, y una crema de estrógenos.
En el examen de la boca, esta estaba roja, con ulceración mucosa y hueso expuesto en la zona de partes blandas del premolar mandibular. Faltaban varias piezas. Una Rx panorámica reveló un área de hueso esclerótico en la región de la mandíbula derecha, en la zona de las extracciones, y cóndilos con buenas cortezas.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico. 

Diagnóstico diferencial:
La Rx panorámica obtenida en el momento de la presentación (Figura 1A) muestra múltiples extracciones dentarias. Las zonas de radiolucencias están asociadas con los alvéolos mandibulares de de los caninos y primer premolar (27 y 28 respectivamente de acuerdo al sistema de numeración de la American Dental Association) y son consistentes con desmineralización focal asociada a úlcera de mala cicatrización. El resto de la mandíbula parece anormalmente densa, un hallazgo visto en los pacientes tratados con bifosfonatos. No se observaron cuerpos extraños.

Yo traté a esta paciente así que conozco el diagnóstico. Esta mujer de 65 años, quien fue tratada por mieloma múltiple, tuvo una herida que no cicatrizaba que afectaba la mandíbula derecha casi 3 años después de una extracción dentaria (Figura 2A). La explicación más común para una herida que no cura es un proceso inflamatorio no diagnosticado o inadecuadamente tratado. Las causas de inflamación incluyen cuerpos extraños retenidos (por ejemplo fragmentos de piezas dentarias u otros materiales) No había, sin embargo, evidencias de materiales extraños. La osteomielitis no tratada, o tratada inadecuadamente es posible, en vista de su inmunosupresión crónica debido al mieloma múltiple y al tratamiento del mismo. La injuria mecánica, térmica, química, pueden retrasar la cicatrización, pero no hay antecedentes de tales injurias. (Figura 2A) Las enfermedades metabólicas tales como diabetes están asociadas con retraso en la cicatrización de heridas, pero tampoco tiene ese antecedente.
El cáncer, o los efectos de su tratamiento son una consideración sria en este caso. Los tumores primarios o metastásicos pueden ser confundidos con procesos inflamatorios crónicos de la encía o del hueso. Los pacientes con cáncer pueden estar crónicamente debilitados o inmunosuprimidos, aumentando su riesgo de infección por organismos oportunistas o inusuales. Los agentes quimioterapéuticos pueden retrasar la curación de heridas. Esta paciente tiene un mieloma múltiple, y ha estado expuesta a dexametasona, talidomida, y bifosfonatos endovenosos. Los hallazgos radiográficos de la lesión no sugieren la presencia de plasmocitoma en la mandíbula. Sin embargo, los antecentes y el examen físico, y los hallazgos radiográficos son consistentes con osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.

Osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.
Esta paciente tiene tres elementos definitorios de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. Hueso expuesto por un período de más de 8 semanas , exposición a bifosfonatos, y ausencia de antecedentes de irradiación de la mandíbula. (1) Sus síntomas de dolor y signos de inflamación fueron probablemente debidos a infección secundaria del hueso expuesto por la flora oral. La dexametasona y la talidomida pueden empeorar la curación de heridas, pero en el contexto de exposición a bifosfonatos intravenosos, esos dos agentes no aumentan el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos. (2,3,4)
La osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos fue primeramente descripta en 2003 en un reporte de una serie de 36 pacientes quienes habían sido tratados con bifosfonatos intravenosos y que se presentaron con hueso expuesto en maxilar superior o en la mandíbula, que no respondieron, o respondieron mal al tratamiento convencional, tal como tratamiento con antibióticos y debridamiento. (5) En este, y en subsecuentes reportes (6,7) más de 80% de los pacientes tuvieron diagnóstico de cáncer y exposición a bifosfonatos intravenosos, mientras raros casos de osteonecrosis de la mandíbula ocurrieron en pacientes con diagnóstico de osteoporosis, tratados con bifosfonatos por vía oral (por ej alendronato). Desde 2003, varios miles de casos han sido reportados en todo el mundo.
Aunque muchos observadores están de acuerdo en que hay una asociación entre la exposición a los bifosfonatos y el desarrollo de una lesión necrótica o inflamatoria de la mandíbula, hay controversia acerca de la epidemiología, patofisiología, y manejo de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. El riesgo de esta condición está relacionada al tipo, y duración de la exposición a bifosfonatos, con un mayor riesgo asociado a los bifosfonatos intravenosos (1 a 14%) que con bifosfonatos orales (menos de 0,3%)(2,3,4,8) con ácido zoledrónico comparado con pamidronato, (3,4) y con una mayor duración de la exposición. (2,9)
Esta paciente ha sido tratada por 80 meses con bifosfonatos intravenosos, principalmente ácido zoledrónico. Los factores de riesgo local incluyen una historia de extracción dentaria u otros procedimientos dentoalveolares, la presencia de estructuras anatómicas tales como exostosis óseas, y enfermedad inflamatoria dental concomitante. Esta paciente se sometió a extracción dentaria 3 años antes de la presentación actual, que puede haber sido el evento precipitante. Otros factores de riesgo incluyen, la edad, la raza y el tipo de cáncer. Hay un 10% de aumento de riesgo por década de edad (3); los blancos tienen más riesgoo que los no blancos, (2) y el mieloma múltiple confiere mayor riesgo que el cáncer de mama u otro tipo de cáncer. (9) Notablemente, el uso de corticoides, la presencia de diabetes, consumo de tabaco o alcohol, mala higiene dental, y uso de talidomida no parecen conferir un riesgo aumentado para la osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (9)
Para confirmar el diagnóstico, yo llevé a cabo una biopsia de partes blandas y de hueso en la herida mandibular con control tomográfico para localizar la lesión más exactamente. La biopsia fue sometida a estudios microbiológicos y patológicos. Desarrolló flora bacteriana normal. Posteriormente la herida fue sometida a debridamiento y se enviaron nuevamente mustras para anatomía patológica.

Una TAC sin medio de contraste fue obtenida después de que la biopsia confirmara la densidad ósea aumentada dentro de la cavidad medular en ambos lados de la mandíbula, ya visualizada antes en la Rx panorámica. La corteza aparecía focalmente radiolúcida e interrumpida, reflejando desmineralización y necrosis. Una densidad linear de la cara lingual de la mandíbula, representa la reacción perióstica que refleja inflamación local. (Figura 1B)


Los hallazgos radiográficos de esclerosis del maxilar superior y de la mandíbula son consistentes con el diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula relacionado a bifosfonatos. (10) La reacción perióstica notada en la TAC sugiere que el proceso ha evolucionado o precipitado una respuesta ósea y puede ser manifestación de osteomielitis.

Diagnóstico del Dr Thomas B. Dodson:
Osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos.
Discusión patológica:
Las muestras de la biopsia inicial y de la segunda, tomada durante el debridamiento mostraron hallazgos similares, y consistían en fragmentos de encía y hueso subyacente. La encía estaba ulcerada con porciones intactas cubiertas por mucosa escamosa hiperplásica infiltrada por linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y neutrófilos. (Figura 3A) 

El infiltrado inflamatorio se expandía a la submucosa que también contenía vasos sanguíneos congestivos y tejido fibroso reactivo. Fragmentos de hueso lamelar cortical estaba necrótico (Figura 3B). Las líneas de cemento estaban aumentadas, y las superficies del hueso estaban festoneados por huecos, que son característicos de la osteomielitis y son los marcadores de la actividad osteoclástica previa. El hueso estaba infiltrado y rodeado por bacterias filamentosas gram-positivas, típicas de los actinomices, y células inflamatorias agudas (Figura 3C). Actinomyces es considerado flora oral normal y no debería ser informado separadamente en los cultivos.
El diagnóstico anatomopatológico es ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todos asociados con necrosis ósea en una paciente con mieloma múltiple y terapia con bifosfonatos, una constelación de hallazgos que se conoce como osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (11,12,13,14,15,16,17,18) La terminología y la definición de esta condición están fundamentalmente basados en hallazgos clínicos y no necesariamente reflejan la condición patológica o patofisiológica de base. (15) Desafortunadamente esta definición y terminología pueden contribuir a problemas en la comprensión de porqué y cómo desarrollan estas lesiones y su relación con los bifosfonatos, así como en identificar los mejores modos de terapia.
Los bifosfonatos (análogos sintéticos químicamente estables de pirofosfato inorgánico, un compuesto afectado a la mineralización ósea 19,20) están concentrados en el tejido óseo donde reducen la resorción ósea y el remodelado por inhibición, tanto del crecimiento como la disolución de cristales de hidroxiapatita y la actividad de los osteoclastos. (13,18,19,20) Ellos también tienen efectos antiangiogénicos y antitumorales. (16,18) 

En estudios tanto en humanos como en animales los bifosfonatos no han mostrado producir necrosis anatomopatológica de hueso por otro lado normal (necrosis aséptica). Los hallazgos morfológicos en muestras de biopsias de pacientes con diagnóstico clínico de osteonecrosis asociada a bifosfonatos, no son los mismos de aquellos con diagnóstico de osteonecrosis aséptica. En vez de eso, como en este caso, hay evidente ulceración e inflamación gingival, así como osteomielitis frecuentemente causada por actinomyces. (14) Ya que la necrosis ósea sin inflamación nunca se ve en esos pacientes, es imposible concluir que la necrosis precede a la osteomielitis; así, yo creo que la designación de “osteonecrosis” es un nombre erróneo. Por lo tanto, más que investigar cómo los bifosfonatos pueden causar necrosis ósea puede ser interesante preguntarse cómo ellos pueden contribuir a la ulceración gingival y a la osteomielitis en pacientes que han sido sometidos a extracciones dentarias. Por ejemplo, un estudio reciente sugiere que los bifosfonatos liberados por los osteoclastos en el hueso de la mandíbula después de un procedimiento dentario puede ser tóxico para el epitelio regenerador, contribuyendo posiblemente a una inadecuada curación, a lo que se agrega infección secundaria. (21)

Discusión del manejo:
Uso de bifosfonatos en el mieloma múltiple

Más de 80% de los pacientes con mieloma múltiple tienen evidencias de enfermedad ósea osteolítica en su presentación. La enfermedad ósea, si no es tratada, produce dolor, fracturas patológicas, hipercalcemia, compresión de la médula espinal, y la necesidad de radioterapia o intervenciones quirúrgicas. (22) Aunque la paciente bajo discusión no tenía evidencias de enfermedad ósea osteolítica al momento de la presentación inicial, los médicos que la trataron optaron por iniciar terapia con bifosfonatos. El uso de bifosfonatos ha sido crítico en reducir las complicaciones asociadas con la enfermedad ósea relacionada al mieloma múltiple, y otros cánceres, así como enfermedades óseas benignas, y su eficacia ha sido confirmada en ensayos prospectivos, randomizados y controlados contra placebo. (23,24,25) Las guias propuestas por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2002 recomendó el uso de bifosfonatos en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. (26,27) Para pacientes con mieloma múltiple, las guias recomiendan el uso ya sea de pamidronato o ácido zoledrónico para el tratamiento de la enfermedad ósea indefinidamente mientras el performance status del paciente lo permita. (27)
Tanto pamidronato como ácido zoledrónico han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad ósea de pacientes con mieloma múltiple. (23,28,29,30) Ácido zoledrónico contiene dos cadenas nitrogenadas y es 1000 veces más potente que el pamidronato. (27) Ambos son administrados mensualmente por infusión intravenosas; sin embargo, pamidronato debe ser infundido en un período de 2 horas, mientras que ácido zoledrónico puede ser infundido en 15 minutos. Por esta razón, el tratamiento de la paciente fue rotado de pamidronato a ácido zoledrónico después de que el ácido zoledrónico hubiera sido aprobado por la FDA. Después de 6 ½ años de tratamiento con bifosfonatos, desarrolló osteonecrosis de mandíbula en el sitio de una extracción dentaria previa.
Dos estudios prospectivos que afectaron más de 500 pacientes con mieloma múltiple quienes habían sido tratados con pamidronato o ácido zoledrónico, mostraron osteonecrosis de la mandíbulaen 7% y 11% respectivamente después de un promedio de 39 meses de exposición a bifosfonatos con un riesgo acumulativo mayor para el ácido zoledrónico. (31,32) La potencia aumentada del ácido zoledrónico probablemente explica la mayor frecuencia de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que reciben ácido zoledrónico. La mayoría de los estudios del uso de bifosfonatos tienen un tiempo limitado de seguimiento de aproximadamente 2 años. En la era de las nuevas terapias para el tratamiento del mieloma múltiple, el uso de agentes antiangiogénicos, incluyendo la talidomida, lenalidomida, (33) e inhibidores del proteasoma tales como el bortezomib, (34) han resultado en prolongación de la sobrevida de pacientes con mieloma múltiple. Este cambio en la expectativa de vida puede resultar en un tiempo aumentado de exposición a bifosfonatos, con un aumento resultante en el riesgo de complicaciones.
En respuesta a los reportes de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos, un consenso reciente sugiere que el pamidronato sea usado preferentemente al ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple, y que los pacientes sean tratados por solo 2 años hasta que se disponga de mayor información. (35) Para pacientes con enfermedad ósea activa después de 2 años, se sugiere reduccción de la dosis si se requiere continuar tratamiento. ASCO también actualizó sus recomendaciones respecto del uso de bifosfonatos en casos de enfermedad ósea relacionada a mieloma múltiple (36) e incluyen pamidronato o ácido zoledrónico por 2 años, después de lo cuál los clínicos deben considerar la discontinuación del tratamiento si la enfermedad ósea está estable o ha respondido. Los fabricantes de ácido zoledrónico están iniciando estudios para medir el riesgo de osteonecrosis de mandíbula prospectivamente en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. Esos estudios también están dirigidos a medir la efectividad de diferentes dosis, con marcadores de turnover óseos, y así medir la efectividad de la terapia. (37) Ellos también han producido guias para el cuidado dental, en las cuales recomiendan someterse a un control odontológico preventivo antes de comenzar con bifodfonatos, y mientras se toman los bifosfonatos, hacer controles odontológicos periódicos de rutina, mantener una buena higiene dental, y, si es posible, evitar extracciones dentales. Una vez que la osteonecrosis de mandíbula aparece, los bifosfonatos son generalmente discontinuados, como sucedió en esta paciente, aunque no hay datos que sugieran que esta práctica sirva de algo. Desafortunadamente, una vez que la enfermedad ha comenzado, el tratamiento es dificultoso.

Manejo de la osteonecrosis relacionada a bifosfonatos
La osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos, típicamente no se resuelve completamente una vez que ha comenzado. Los actuales objetivos del manejo incluyen educación, control del dolor, control de la infección, y limitación de la progresión de la enfermedad. (1) En el estadio I de la enfermedad, el objetivo es controlar y limitar el proceso con lavados bucales con antibacterianos (clorhexidina al 0,12%) y debridamiento localizado para eliminar los bordes filosos y agudos o la pérdida de hueso. En estadio II, el dolor es considerado secundario a infección de la encía y el hueso. La terapia oral con antibióticos de amplio espectro, tales como penicilina, clindamicina, o eritromicina, y antibacterianos tópicos, así como debridamiento del hueso expuesto son utilizados. En el estadio III, además de los antibióticos y lavados con antibacterianos tópicos, se impone la intervención quirúrgica para remover hueso necrótico infectado.
Esta paciente, clasificada como estadio II de la enfermedad fue inicialmente tratada con discontinuación de el ácido zoledrónico, lavado con antibacterianos orales, terapia antibiótica con penicilina y debridamiento localizado, con toma de muestras para estudios anatomopatológicos y microbiológicos. 

Seis semanas después de su presentación inicial, había un persistente defecto alveolar, y dolor de reciente aparición en la mandíbula. La paciente fue sometida a anestesia local, el 2º premolar mandibular derecho fue extraido, y el defecto mandibular fue explorado y debridado. El hueso necrótico fue removido en la base de la herida, y al final del procedimiento pudimos ver un lecho sangrante y sano en la base de la herida. La penicilina fue administrada por 14 días, y los lavados orales con clorhexidina se continuaron. El nuevo sitio de extracción cicatrizó bien, pero durante los siguientes 3 meses, el defecto mandibular con hueso expuesto persistió, a pesar de la higiene oral agresiva con clorhexidina y antibióticos.

Una TAC después del debridamiento (Figura 1C) muestra incremento de la reacción perióstica a lo largo de la cara lingual de la mandíbula, consistente con osteomielitis. Había desmineralización progresiva, algo de lo cual puede ser resultado de la cirugía. Había también más esclerosis de la mandíbula bilateralmente.

Debido a la progresión de las anormalidades en la TAC y a la aprición de un nuevo dolor en el canino mandibular derecho, la paciente fue llevada a la sala de operaciones, y el canino fue extraído, la herida fue nuevamente debridada, con muestras que se enviaron a cultivo y a anatomía patológica. Osteomielitis por actinomyces fue nuevamente observada, y la paciente tratada con ampicilina y sulbactam intravenoso por 6 semanas, seguidos por penicilina oral por 6 meses después de consultar con un especialista en enfermedades infecciosas. En su última visita, 7 meses después del procedimiento y 15 meses después de su evaluación inicial, había todavía un pequeño defecto en la gingiva, pero el área de hueso expuesto era de 2 mm por 4 mm; ella dijo no tener dolor, no había evidencias de infección, y la enfermedad fue reclasificada de estadio II a estadio I (hueso expuesto sin síntomas).


Si los bifosfonatos son depositados permanentemente en hueso, cuál es el razonamiento para usarlos indefinidamente? Porqué no determinar cuál es la dosis terapéutica y después parar de darlos? Es la osteonecrosis un evento por sobredosis de bifosfonatos?

Yo creo que son necesarios estudios para determinar si una dosis segura y efectiva puede ser determinada.

Una nota histórica: la osteomielitis de la mandíbula ocurrió en trabajadores de un fábrica de fósforos al comienzo del siglo XX , una entidad conocida como “phossy jaw.” Se sugirió que la osteonecrosis asociada a bifosfonatos representa un fenómeno similar. (38,39)

Diagnóstico anatómico: 


Ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todo asociado a osteonecrosis ósea (osteonecrosis ósea asociada a bifosfonatos)

Traducido de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 9-2008 — A 65-Year-Old Woman with a Nonhealing Ulcer of the Jaw
Thomas B. Dodson, D.M.D., M.P.H., Noopur S. Raje, M.D., Paul A. Caruso, M.D., and Andrew E. Rosenberg, M.D.

Source Information
From the Departments of Oral and Maxillofacial Surgery (T.B.D.), Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Massachusetts General Hospital; the Department of Radiology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary (P.A.C.); the Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Harvard School of Dental Medicine (T.B.D.); and the Departments of Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Harvard Medical School.
References

La importancia del frotis de sangre periférica en Medicina Interna.

La importancia del frotis de sangre periférica en Medicina Interna.

Un examen de extendido en sangre periférica puede ser solicitado por el médico clínico al laboratorio. Con el desarrollo de analizadores sofisticados de células sanguíneas, la proporción de pacientes que lo requieren ha descendido a 10 a 15% o menos. Sin embargo el frotis de sangre periférica sigue siendo un elemento de crucial ayuda diagnóstica. Para obtener máxima información del mismo, este debe ser realizado por un profesional experimentado hematólogo. En Europa solo los hematólogos entrenados “leen” el frotis , mientras que en Estados Unidos los Internistas tienen experiencia y frecuentemente lo realizan. Recientemente ha habido un mas estricto control regulatorio sobre este tema y los clínicos que no están certificados ya no pueden realizar la práctica. Pero sin embargo es importante que los clínicos soliciten a los hematólogos precisamente qué están buscando en un frotis y para que solicitan el estudio.

El examen de un extendido de sangre periférica comparado con uno realizado por contador lleva mucho más tiempo y debe ser solicitado si es estrictamente necesario.

El internista cuando pide un frotis de sangre periférica es usualmente como consecuencia de alguna anormalidad detectada en algún análisis por un analizador automático. Generalmente, alguna anormalidad en el conteo celular o las llamadas “alarmas” detectadas por el analizador son los disparadores de la solicitud del frotis. Otras veces el clínico solicita directamente el estudio debido a que detecta en el paciente, esplenomegalia o adenopatías. Muchos laboratorios realizan un frotis directamente cuando la solicitud de un análisis automatizado se realiza con el diagnóstico de esplenomegalia o adenopatías.

Cuando los clínicos deben solicitar un estudio de sangre periférica?

Hay muchas razones válidas para solicitar este examen:

1) Hallazgos clínicos sugestivos de anemia, ictericia inexplicada o ambas.

2) Hallazgos sugestivos de Drepanocitosis( dactilitis, esplenomegalia aguda, dolor abdominal, torácico o en miembros).

3) Hallazgos sugestivos de trombocitopenia (petequias, equímosis), o neutropenia (infecciones severas inesperadas).

4) Hallazgos sugestivos de linfomas o trastornos linfoproliferativos (linfadenopatias, esplenomegalia, agrandamiento del timo u otros órganos linfoides, lesiones de piel sugestivas de infiltración, dolor óseo, síntomas sistémicos tales como fiebre, sudoración, prurito y pérdida de peso.

5) Hallazgos sugestivos de trastorno mieloproliferativo (esplenomegalia, plétora, prurito o pérdida de peso).

6) Sospecha de Coagulación intravascular diseminada.

7) Insuficiencia renal aguda o agrandamiento renal sobre todo en niños.

8) Hemorragias, exudados o signos de hiperviscosidad o atrofia óptica en el fondo de ojo.

9) Sospecha de enfermadad bacteriana o parasitaria puede ser sugerida por un frotis.

10) Hallazgos sugestivos de cáncer no hematopoyético (pérdida de peso, malestar, dolor óseo).

11) Cualquier otra causa que denote enfermedad como malestar general, fiebre inexplicable sugestiva de mononucleosis infecciosa u otra enfermedad viral o enfermedad inflamatoria o maligna.

A veces el frotis de sangre periférica logra un diagnóstico definitivo, aunque más a menudo este es una herramienta importante en proveer pistas diagnósticas que orientan hacia la solicitud de nuevos estudios. Su mayor rol es en el estudio de las anemias y trombocitopenias así como en la caracterización de los linfomas y leucemias.

Anemia

Muchos laboratorios llevan a cabo el procedimiento "de oficio", cada vez que detectan niveles bajos de hemoglobina y el paciente no tiene diagnóstico previo de anemia. Esto acelera los tiempos y evita nuevas extracciones de sangre.Los modernos instrumentos automatizados proveen información invalorable sobre la naturaleza de la anemia. Ellos no solo proveen un conteo de las células rojas, volumen corpuscular medio, hemoglobina corpuscular media (una medida de la cantidad de hemoglobina en una célula en particular) y concentración de hemoglobina corpuscular media (una medida de la concentración promedio de la hemoglobina en las células) sino también nuevas variables que puedan derivar en la solicitud de un frotis. Esas variables incluyen el RDW(red distribution width) o índice de distribución de los glóbulos rojos, que se correlaciona en el frotis con la anisocitosis. También se puede obtener el índice de distribución de la hemoglobina (HDW) y los porcentajes de células hipocrómicas e hipercrómicas. Puede ser posible detectar también el número de células hipercrómicas grandes células normocrómicas (normalmente macrocitos hemoglobinizados) y macrocitos hipocrómicos (reticulocitos o células rojas displásicas)

A pesar de toda esta información hay todavía anormalidades morfológicas que son críticas en el diagnóstico diferencial de la anemia y que solo puede detectarlas un frotis. Particularmente importante es la detección de la forma y de las inclusiones tales como los cuerpos de Howell-Jolly, los cuerpos de Pappenheimer (gránulos que contienen hemosiderina) y punteado basófilo (ribosomas alterados).

Anemia Hemolítica

En las anemias hemolíticas la forma de los glóbulos rojos es de considerable importancia diagnóstica. En algunos tipos de anemia hemolítica el frotis es de tal importancia diagnóstica que este es suficiente para hacer el diagnóstico. Esto es especialmente cierto en la eliptocitosis hereditaria (la cual se asocia infrecuentemente con anemia), la poiquilocitosis hereditaria y la ovalocitosis del Sudeste Asiático, un tipo distintivo de anemia hemolítica heredada común en algunas partes del Sudeste de Asia, aunque ahora se está viendo en Europa y Norteamérica como resultado de la inmigración. La presencia de esferocitos no es específica en si mismo, ya que esta puede ser el resultado de la Esferocitosis hereditaria, anemia hemolítica autoinmune o aloinmune (por ejemplo la anemia hemolítica del recién nacido o una reacción tardía transfusional).En ese sentido, la consideración del cuadro clínico general, junto a los resultados de la reacción de Coombs directa en pacientes con esferocitos nos conducirá al correcto diagnóstico.

Figura 1:
Anemias hemolíticas, caracterizadas por diferentes tipos de poiquilocitos

Panel A eliptocitosis hereditaria con numerosos eliptocitos y menor cantidad de ovalocitos.

Panel B poiquilocitosis hereditaria, hay poiquilocitos, eliptocitos, ovalocitos y fragmentos.

Panel C ovalocitosis del sudeste asiático muestra moderada poiquilocitosis incluyendo varios macroovalocitos (flechas).

Panel D anemia hemolítica microangiopática esultado de terapia con Ciclosporina, con numerosos fragmentos de células rojas
Tinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Los microesferocitos (células que son, tanto hipercrómicos como reducidos de tamaño y por lo tanto en diámetro), pueden estar presentes en bajo número en pacientes con anemia hemolítica esferocítica pero son también características de las quemaduras y anemia hemolítica microangiopática.

La detección de anemia hemolítica microangiopática es de considerable significado clínico, ya que este tipo de anemia puede indicar hipertensión asociada al embarazo, cáncer diseminado, coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica.

Las últimas dos condiciones requieren urgente diagnóstico y tratamiento. En la anemia hemolítica microangiopática, el examen del frotis es importante para validar el conteo de plaquetas, ya que los contadores automatizados pueden detectar fragmentos de glóbulos rojos (fragmentocitos, esquistocitos) como plaquetas, arrojando un valor seudonormal de las mismas.

Los mismos hallazgos de la anemia hemolítica microangiopática se ven en las anemias hemolíticas mecánicas tales como las asociadas a válvula mecánicas protésicas.

Un frotis de sangre periférica es de particular importancia en el diagnóstico de hemólisis producida por daño oxidativo. La característica es la presencia de keratocytes o células “mordidas”, las células en “ampolla” (“blister” cell), y las células “contraídas”; las últimas deben ser distinguidas de los esferocitos debido a la diametralmente diferente significación diagnóstica. Estas células irregularmente contraídas, comparten con los esferocitos la pérdida de la palidez central pero difieren en el contorno irregular. La hemólisis inducida por oxidantes es mas a menudo observada en la deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6PD) pero puede también ocurrir en otros trastornos en el ciclo de las pentosas o en la síntesis de glutation y cuando la exposición a oxidantes sobrepasa los mecanismos protectores normales. El daño oxidativo puede ser exógeno como en la exposición a oxidantes químicos o drogas (mas a menudo dapsona), o endógenos como en la enfermedad de Wilson. La deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6PD) afecta millones de personas en el mundo. Un frotis es importante para el diagnóstico de esta condición por dos razones. Primero es mucho mas rápido y sencillo de realizar que el estudio específico para déficit G6PD, sobre todo en un paciente con historia clínica compatible y origen étnico acorde. Segundo, un frotis puede sugerir déficit de G6PD aún con una prueba normal de G6PD.Otros hallazgos pueden ser de gran ayuda en el diagnóstico diferencial de una anemia hemolítica. Por ejemplo la presencia de células rojas aglutinadas usualmente indica la presencia de crioaglutininas, y la eritrofagocitosis es a menudo un hallazgo de la hemoglobinuria paroxística por frio.
Figura: 2
Alteraciones en los glóbulos rojos en varios tipos de anemia hemolítica.
Panel A muestra hemólisis aguda en deficiencia de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa (G6PD), con células vacuoladas o fantasmas (flecha)

En el panel B se muestra hemólisis aguda en deficiencia de G6FD con dos células “blister” o en “ampolla” (flecha), así como macrocitos y células contraídas irregularmente (cabeza de flecha).

El panel C muestra esferocitosis hereditaria caracterizada por numerosos esferocitos (células hipercromáticas delineadas regularmente).

El panel D muestra hemoglobinuria paroxística por frio con eritrofagocitosis; la flecha señala una célula roja que ha sido fagocitada por un neutrófilo
Tinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Anemia Macrocítica

El frotis es de gran ayuda en el diagnóstico diferencial de las anemias macrocíticas.

Para pacientes en quienes hay una deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico, el frotis no solo muestra macrocitos, sino también macrocitos ovales e hipersegmentación de neutrófilos.

Cuando la anemia es mas severa, puede haber marcada poiquilocitosis con células en “lagrima” (“tear drop”) y células rojas fragmentadas.

Aunque esos estados de deficiencias son actualmente reconocidos por dosajes de vitamina B12 o ácido fólico, el frotis tiene mucha importancia por dos razones:

Primero, permite un diagnóstico instantáneo y una iniciación rápida del tratamiento mientras se esperan los resultados de los dosajes.

Segundo, ocasionalmente hay pacientes con deficiencia significativa de vitamina B12 que tienen resultados normales en los dosajes!!!

Esta discrepancia ocurre como consecuencia que el dosaje tiene en cuenta también a la B12 unida a la haptocorrina sin capacidad funcional, mientras que la B12 funcional es únicamente la unida a transcobalamina, pudiendo dar la suma total valores normales en severas deficiencias de vitamina B12 funcionales.
En forma similar la deficiencia de ácido fólico a veces desarrolla en pacientes aún antes que el nivel de folato en las células rojas permanezca normal. La observación del frotis, que es típico en la anemia megaloblástica a pesar de los dosajes normales hace que uno pueda profundizar en los estudios diagnósticos o indicar directamente tratamiento.

La enfermedad hepática y el exceso de consumo de etanol son comunes causas de macrocitosis , con un frotis que habitualmente células redondeadas más que macrocitos ovales y ausencia de hipersegmentación de neutrófilos; puede haber también target cells y estomatocitos.

En los viejos, los síndromes mielodisplásicos son una importante causa de macrocitosis. El hallazgo del frotis que puede hacer sospechar a este diagnóstico incluye neutrófilos hipogranulares o hipolobulados o blastos, plaquetas gigantes o hipogranulares, cuerpos de Pappenheimer, y la presencia de poblaciones menores de células microcíticas hipocrómicas, que muestran en conjunto un frotis dismórfico.

La anemia macrocítica que resulta de una anemia diseritropoyética congénita también muestra un frotis característico con marcada poiquilocitosis. Cuando la macrocitosis es el resultado de hemólisis reciente o reciente pérdida de sangre, el frotis muestra policromasia que resulta de un aumento del conteo de reticulocitos.

Figura: 3 

Panel A anemia perniciosa, con anisocitosis, macrocitosis, y neutrófilos hipersegmentados.

Panel B muestra un síndrome mielodisplásico, con un blasto (flecha), y dos neutrófilos que tienen nucleos hipolobulados, uno de los cuales es binucleado, y el otro, hipogranular.

El panel C muestra un síndrome mielodisplásico con anisocitosis, poiquilocitosis, macrocitos, estomatocitos, y eritrocitos con prominentes cuerpos de Pappenheimer (flecha), el frotis es también dimórfico mostrando tanto macrocitos bien hemoglobinizados como microcitos hipocrómicos.

El panel D muestra anemia diseritropoyética congénita, con anisocitosis, poiquilocitosis, y algunos macrocitosTinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Anemia Microcítica.

El frotis en general es menos importante en el diagnóstico diferencial que en las macrocíticas. Los índices celulares y los niveles de ferritina sérica, a veces combinados a otros marcadores de inflamación(para interpretar correctamente los valores de ferritina), interpretados en el contexto clínico permiten un diagnóstico correcto en la mayoría de los casos. Sin embargo es importante destacar la presencia de cuerpos de Pappenheimer y células rojas dismórficas en las anemias sideroblásticas y punteado basófilo enla intoxicación por Plomo y en algunas talasemias.

Hemoglobinopatías y Talasemia

Un frotis es útil en el diagnóstico y diagnóstico diferencial de la drepanocitosis, principalmente si hay urgencia en saber el diagnóstico, y si no hay disponibilidad de electroforesis de hemoglobina o cromatografía líquida de alta presión para el diagnóstico. Los pacientes con drepanocitosis (en que hay homocigocidad para hemoglobina S) tienen anemia, pero aquellos con heterocigocidad para hemoglobina S y hemoglobina C pueden tener un nivel normal de hemoglobina y la condición puede ser confundida con rasgo drepanocítico si el frotis no es observado.


Figura: 4 
Cambios en los glóbulos rojos en la intoxicación plúmbica y en las hemoglobinopatías.


El panel A muestra un eritrocito con punteado basófilo prominente (flecha) como resultado de intoxicación por plomo.

El panel B muestra Drepanocitosis con una célula roja nucleada (flecha negra), una célula drepanocítica (flecha blanca), y una célula en barco (cabeza de flecha).

El panel C muestra Drepanocitosis con Hemoglobina C.

El panel D la hemoglobina de Hammersmith (una hemoglobina inestable) con células irregularmente contraídas (flecha)

Tinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Trombocitopenia y Trombocitosis.

Un frotis de sangre periférica siempre debe ser examinado en pacientes con trombocitopenia, tanto para confirmar la trombocitopenia como para encontrar la causa de la misma.

Falsamente el recuento bajo de plaquetas puede ser resultado de pequeños coágulos o acúmulos de plaquetas y satelitismo plaquetario ( adhesión de las plaquetas a los neutrófilos de etiología desconocida), o plaquetas anormalmente grandes. La presencia de filamentos o hebras de fibrina nos indica que la plaquetopenia es probablemente facticia. Las enfermedades de base que pueden ser reveladas por un frotis en un paciente con tromocitopenia incluyen la anomalía de May-Hegglin, trombopatias microangiopáticas, leucemias y linfomas.

El conteo alto de plaquetas debe ser confirmado por un frotis, ya que plaquetas falsamente altas se ven en conteo de otras partículas (fragmentos de glóbulos rojos, fragmentos de células leucémicas u hongos) que son contados como plaquetas.

Figura: 5 

Hallazgos en el frotis de sangre periférica asociado a trombocitopenia, y errores en el recuento plaquetario.

El panel A muestra grandes acúmulos de plaquetas que producen un conteo de plaquetas falsamente bajo.

El panel B muestra satelitismo plaquetario.

El panel C muestra bandas de fibrina (flecha)

El panel D muestra la anomalía de May-Hegglin con grandes plaquetas y una inclusión característica en un neutrófilo (flecha).

El panel E muestra Cándida Glabrata (flecha)que conduce a un “súbito o inesperado aumento en el recuento plaquetario”.

Todos teñidos con May-Grunwald-Giemsa.
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El examen del frotis en presencia de trombocitosis sirve también para descartar trastornos mieloproliferativos, tales como plaquetas gigantes, o un aumento en el conteo de basófilos; el último no es detectado en forma confiable por contadores automatizados. Un brusco e inesperado aumento de las plaquetas debe ser confirmado por un frotis ya que que el mismo puede ser facticio.


Figura 6:
Condiciones misceláneas en los que el frotis puede ser importante en el diagnóstico.

El panel A muestra un Linfoma de Burkitt con tres células linfomatosas vacuoladas.

En el panel B se observa una Leucemia Promielocítica con las características células bilobuladas.

En el panel C se observa deposición de Crioglobulinas en una muestra de sangre de un paciente con Hepatitis C.

El panel D muestra una "target cell" ("célula en blanco de tiro") señalada con la flecha corta, acantocitos (flecha larga), y cuerpos de Howell-Jolly (cabeza de flecha), todos hallazgos de hipoesplenismo, en un paciente con deficiencia de hierro y atrofia esplénica por enfermedad celíaca.
Todos los frotis están teñidos con May-Grunwald-Giemsa.
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Leucemia, Linfoma o Fallo de médula ósea

El frotis debe ser siempre examinado cuando hay leucocitosis inexplicable, linfocitosis, o monocitosis, o cuando el sistema de alarma de los instrumentos automatizados sugieran la presencia de blastos.

Dependiendo del instrumento o la práctica del laboratorio, la presencia de linfocitos atípicos también puede ser una indicación de examinar un frotis de sangre periférica ya que esto, a veces es indicativo de la presencia de blastos. A veces los conteos bajos por parte de los contadores automatizados pueden ser motivo de el estudio de frotis en sangre periférica ya que a veces estos conteos bajos son expresión de anemia aplásica, leucemia aguda, leucemia de células peludas (tricoleucemia), o infiltración por células no hemopoyéticas de la médula ósea.

El rol del frotis en el diagnóstico de la leucemia o linfoma es sugerir un diagnóstico probable, o un rango de diagnósticos, para indicar qué tests adicionales deben llevarse a cabo, y para proveer un contexto morfológico sin los cuales la inmunofenotipación u otros tests mas sofisticados no pueden ser interpretados.

Para dos condiciones, linfoma de Burkitt y para la leucemia aguda promielocítica un frotis es de particular importancia debido a que facilita un rápido diagnóstico y tratamiento específico.

Probables resultados facticios

Los miembros del staff del laboratorio deben siempre iniciar "de oficio" un frotis cuando el instrumento automatizado determine resultados altamente improbables.

Tales resultados pueden ser causados por congelamiento o calentamiento accidental de la sangre, por hiperlipemia, o por la presencia de crioaglutininas, crioglobulinas, bacterias u hongos.

Los resultados facticios también pueden causar seudoneutropenias en caso de deficiencia de mieloperoxidasas cuando los instrumentos emplean una reacción de peroxidasa en la identificación de neutrófilos, eosinófilos y monocitos. Conteos falsamente bajos pueden ser resultado de la formación de grumos plaquetarios o satelitismo plaquetario.

Hallazgos fortuitos

Ocasionalmente un frotis conduce a un diagnóstico fortuito que puede ser muy importante para el paciente. Por ejemplo un hipoesplenismo inesperado puede sugerir ausencia congénita de bazo, atrofia esplénica, deposición de amiloide esplénico, infiltración por células neoplásicas del bazo (leucemia, linfoma, carcinoma), infarto esplénico previo, o aún esplenectomía que el paciente desconocía.

Inversamente la ausencia de detección de hipoesplenismo en un frotis de un paciente que fue sometido a esplenectomía para tratamiento de púrpura trombocitopénica autoinmune puede indicar que hay un tejido esplénico residual ya sea por esplenosis o por un bazo accesorio que pueden ser responsables de recidiva o mal control de la enfermedad.


Tabla.
Obsevaciones fortuitas que pueden ser de importancia diagnóstica.

El frotis de sangre periférica como parte de la historia clínica.

A veces el frotis de sangre periférica provee la única evidencia primaria de un diagnóstico específico, tal como síndrome mielodisplásico, leucemia, linfoma o anemia hemolítica. Es importante que si es posible ese frotis sea almacenado a largo plazo, con o sin un extendido de punción de médula ósea. Estos elementos pueden ser importantes en la evolución posterior del paciente. La digitalización de imágenes puede ayudar en ese sentido.

El futuro

La importancia del frotis de sangre periférica ha sido favorecido por la introducción reciente de la fotografía del frotiscomo elemento rutinario en los journals de Hematología , por el desarrollo de contadores automatizados que detectan alteraciones cada vez mas específicas y por la telehematología que permite la interpretación remota de un frotis por expertos en determinadas áreas.

Conclusiones.

Aún en la era de los análisis moleculares, el frotis de sangre periférica sigue siendo una herramienta diagnóstica importante. Los clínicos deben requerirlo cada vez que tenga indicación. Los miembros del staff del laboratorio deben examinar un frotis cada vez que los resultados de los contadores automatizados sean inesperados o ameriten la validación por medio de este simple pero costo efectivo método.


Fuente:
"The New England Journal of Medicine"
Diagnosis from the Blood SmearBarbara J. Bain, F.R.A.C.P., F.R.C.Path. Volume 353:498-507 August 4, 2005