Síndromes mielodisplásicos

Síndromes mielodisplásicos

Se analizan los mecanismos que intervienen en los síndromes mielodisplásicos primarios. Clasificación de a enfermedad, su pronóstico y tratamiento

Autor: Dres. Ayalew Tefferi, James W. Vardiman N Engl J Med 2009;361:1872-85.

De acuerdo con la clasificación de la OMS de 2008 de los cánceres hematológicos, los síndromes mielodisplásicos (SM) primarios son una de las 5 categorías de neoplasias mieloides.

Clasificación de las neoplasias mieloides de acuerdo con los criterios de la OMS

- Leucemia mieloide aguda y neoplasias relacionadas *   • Síndromes mielodisplásicos    Citopenia refractaria con displasia de un solo linaje.†       Anemia refractaria (sideroblastos en anillo <15% de precursores eritroides). Neutropenia refractaria.      Trombocitopenia refractaria.    • Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (displasia pura del linaje eritroide y sideroblastos en anillo ≥15%  de los precursores eritroides de la  médula óea). Citopenia refractaria con displasia multilinaje (independientemente del recuento de sideroblastos en anillo)    • Anemia refractaria con exceso de blastos  (AREB)        AREB-1 (2-4% de blastos circulantes o 5-9% de blastos medulares).        AREB-2 (5-19% de blastos circulantes o 10-19% de blastos medulares o presencia de  bastones de Auer). • Síndrome mielodisplásico con aislada del (5q). • Síndrome mielodisplásico (inclasificable)  . Neoplasias mieloproliferativas.‡ . Neoplasias mielodisplásicas-mmieloproliferativas.§. . Neoplasias c mieloides o linfoides caracterizadas molecularmente asociadas a eosinofilia¶.

* Esta categoría incluye la terapia del SM relacionado. † La citopenia refractaria se define como un nivel de hemoglobina <a 10 g/dl, un recuento absoluto de neutrófilos < 1,8 × 109/l, o un recuento de plaquetas <100 × 109/l. Sin embargo, los recuentos de sangre más elevados no excluyen el diagnóstico, en presencia de pruebas histológicas o citogenéticas inequívocas de SM. ‡ Las neoplasias mieloproliferativas incluyen la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera, la trombocitemia esencial, la mielofibrosis primaria, la leucemia neutrofílica crónica, la mastocitosis sistémica, la leucemia eosinofílica crónica (de otro modo no especificada), y las neoplasias mieloproliferativas (inclasificable). § Las neoploasias mielodisplásicos-mieloproliferativos son la leucemia mielomonocítica crónica, la leucemia mielomonocítica juvenil, la leucemia mieloide crónica  atípica (BCR-ABL1-negativo), y neoplasia mielodisplásica-mieloproliferativa (inclasificable).  ¶Esta categoría comprende los reordenamientos genéticos que involucran a los receptores α y β del factor de crecimiento derivado de las plaquetas o a los receptores del factor de crecimiento fibroblástico1.

La característica principal de las neoplasias mieloides es la mielopoyesis clonal derivada de las células madre con alteración de la proliferación y la diferenciación. La diversidad fenotípica de estas neoplasias ha sido atribuida a la existencia de diferentes patrones de desregulación de la transducción de señal provocada por la transformación de las mutaciones que afectan a las células madre hematopoyéticas. Cada vez hay más evidencia de que la haploinsuficiencia,  los cambios epigenéticos y las anomalías de las citocinas, del sistema inmunológico y del estroma de la médula ósea contribuyen con el desarrollo de los síndromes  mielodisplásicos.

Población en Riesgo

La aparición de un sindrome mielodisplásico (SMP) antes de los 50 años es rara, pero diversas formas de la enfermedad se encuentran entre los cánceres hematológicos más frecuentes en las personas mayores de 70 años, entre los que la incidencia anual supera el 20 por 100.000 personas. Las tasas de incidencia son más elevadas en los hombres por un factor de aproximadamente 1,8. Otros factores de riesgo incluyen el tratamiento quimioterápico o radiante y, en menor medida, el consumo de tabaco y la exposición a disolventes o químicos agrícolas.

El riesgo de  los SM y la leucemia mieloide aguda (LMA) es mayor en ciertos síndromes genéticos: el síndrome de Diamond-Blackfan (neoplasia pura de glóbulos rojos con hipoplasia craneofacial, esquelética o cardíaca), el síndrome de Shwachman-Diamond (neutropenia, insuficiencia pancreática exocrina y talla baja), disqueratosis congénita (anemia y trombocitopenia con pigmentación cutánea, distrofia ungular y leucoplasia), anemia de Fanconi (anemia aplásica con talla baja y otras anomalías esqueléticas), y la neutropenia congénita severa. En cambio, hay poca información sobre la predisposición hereditaria para  formas  de la enfermedad que no constituyen un síndrome, con excepción de un trastorno familiar de  las plaquetas asociado con una mutación monoalélica de la línea germinal en RUNX1, el gen que codifica  el factor de transcripción del dominio enano relacionado en el cromosoma 21q22. Esta región genómica participa con frecuencia en las traslocaciones cromosómicas y en mutaciones puntuales somáticas en la leucemia aguda esporádica y los SM con características mieloproliferativas y relacionados con el tratamiento de las neoplasias mieloides.

Rasgos patológicos

Los pacientes con SM suelen presentarse con anemia y otras citopenias. Se observa una población de glóbulos rojos dismórficos, que macrocitos ovalados, hiposegmentación (células seudo Pelger–Huët) e hipogranulación de los neutrófilos y plaquetas. La displasia de la médula ósea comprende al menos el 10% de las células de un linaje mieloide específico y es la manifestación más importante de los SM. Los sideroblastos en anillo, que reflejan la acumulación anormal de hierro en las mitocondrias, a veces se acompañan de signos de diseritropoyesis. La displasia eritroide puede ser un cambio secundario en una variedad de trastornos que deben ser excluidos antes de hacer el diagnóstico de SM. Estos trastornos incluyen las deficiencias de vitamina B12, folato y cobre; las infecciones virales, incluyendo  la infección por el VIH; el tratamiento con hidroxiurea u otros agentes monoterapéuticos; el alcoholismo crónico; intoxicación por plomo o arsénico; los trastornos hereditarios, como las anemias diseritropoyéticas congénitas.

Clasificación

Hace un siglo, los SM eran conocidos como anemia seudoaplásica debido a la combinación de citopenia y médula ósea hipercelular. En 1941, la anemia seudoaplásica se agrupa con otras formas de anemia que no responden a la terapia utilizada en ese tiempo; en conjunto, estos trastornos se denominaron "anemia refractaria."  Posteriormente, se utilizaron muchos otros términos antes de llegar a la denominación oficial, es decir, síndromes mielodisplásicos.

En 1982, el French–American–British (FAB) operative Group  publicó una clasificación que distingue 5 subcategorías de SM:
anemia refractaria (AR),
anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA),
anemia refractaria con exceso de blastos (AREB)
AREB "en transformación" (AREB-T) y,
leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

La principal característica distintiva de estos subgrupos es la proporción de mieloblastos en la médula ósea: menos del 5% en la anemia refractaria y  ARSA; 5-20% en AREB; 21- 30% en AREB-T y, 0-20% en la LMMC. Por otra parte, ARSA se destaca por tener más de 15% de sideroblastos en anillo en de la población de precursores eritroides, mientras que la LMMC se caracteriza por monocitosis (> 1,0 × 10⁹ células/l). Los sideroblastos en anillo, una característica definitoria de la ARSA, también pueden observarse en las variantes de la enfermedad y probablemente representan el transporte de hierro entre las mitocondrias defectuosos y el citoplasma.

En 2001, un comité de la OMS modificó el sistema FAB mediante la reducción del nivel de mieloblastos necesarios para el diagnóstico de anemia mieloide aguda (20%), plegando la categoría AREB-T a la categoría LMA y colocando a la LMMC en una nueva categoría de neoplasias mieloides que tienen tanto características mielodisplásicas como mieloproliferativas (MDS-MPN), y reconociendo a la displasia multilineal y la aislada del(5q) como características distintivas de las formas de la enfermedad con un recuento bajo de blastos. El documento de 2008 de la OMS mantiene estas modificaciones y realiza ajustes adicionales para la clasificación de los SM primarios del adulto.

Diagnóstico

El criterio morfológico mínimo para el diagnóstico del SM es la displasia en al menos el 10% de las células de cualquiera de los linajes mieloides. Sin embargo, estos cambios también se pueden ver en otras neoplasias mieloides, que deben ser excluidos antes de hacer el diagnóstico. Estos incluyen la LMA, que se define por la presencia de al menos 20% de mieloblastos en la médula ósea o en la sangre periférica; los síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos, en los que la diseritropoyesis o la disgranulopoyesis se asocia con leucocitosis o monocitosis (> 1,0 × 10⁹ células/l), como en la LMMC; y el síndrome mieloproliferativo en el que tanto la diseritropoyesis como la disgranulopoyesis están ausentes.  ARSA se caracteriza por una displasia eritroide y al menos 15% de sideroblastos en anillo de la población de precursores eritroides y debe distinguirse de la entidad provisional de la OMS, la ARSA,  que se asocia con trombocitosis marcada y diseritropoyesis (ARSA-T), un recuento de plaquetas de al menos 450 × 109/l, megacariocitos símil mieloproliferativo, y una mayor frecuencia de Janus cinasa 2 (JAK2) variante V617F (20-60%) que en los SM. La mutación JAK2 es una característica típica de la displasia mieloproliferativa, pero no de los SM; la frecuencia de esta mutación supera al 90% en la policitemia vera y al 50% en la trombocitemia esencial o mielofibrosis, pero es inferior al 5% en los SM.

Anomalías de cariotipos

En el 20 a 70% de los pacientes con variantes de los SM se han encontrado anomalías citogenéticas. Las frecuencias más elevadas se encontraron en los pacientes con AREB-1, (caracterizado por 5-9% de blastos en la médula ósea) o con AREB-2 (caracterizada por 10-19% blastos en la médula ósea) y menos en aquellos con ARSA. Aproximadamente el 5% de los casos se clasifican como SM, con aislamiento del (5q). La anomalía citogenética única más frecuente en éste y otros estudios fueron del(5q), monosomía 7 o del(7q), trisomía 8 y, del(20q). la pérdida del cromosoma Y es también frecuente en pacientes con SM, pero es generalmente considerado un en relación con la edad y no siempre es indicativo de un trastorno clónico. Ciertas anomalías citogenéticas en los pacientes con un SM se asocian con una morfología y un fenotipo clínico característico. Una de estas anomalías es el aislado del (5q), que se asocia con la presencia de megacariocitos pequeños hipolobulados, un curso clínico relativamente indolente, y una respuesta favorable al tratamiento con lenalidomida. La otra anomalía es del (17p), que se asocia con la presencia de células seudo Pelger-Huët, que contienen pequeñas vacuolas una deleción de TP53, y un riesgo relativamente elevado de de transformación leucémica.

En general, las anormalidades citogenéticas que se asocian con un SM también ocurren en otras neoplasias mieloides y viceversa. Los pacientes con SM nunca tienen ciertas anomalías cariotípicas asociadas a la LMA y rara vez tienen el displasia mieoloproliferativa asociada a la  trisomía 9 y del (13q).  En comparación con los SM primarios, la forma de la enfermedad relacionada con el tratamiento se asocia con un aumento de la frecuencia de cariotipos anormales, anormalidades citogenéticas complejas y supresiones que están implicados tanto con el cromosoma 5 como con el cromosoma 7, o con ambos.
Patogénesis

Los SM se originan probablemente de una célula madre hematopoyética primitiva. La iniciación de la mutación o la vía molecular se desconocen. Dada la heterogeneidad histológica y citogenética, la enfermedad en sus diversas formas, probablemente, constituye un grupo de entidades molecularmente diferentes con grados variables de hematopoyesis ineficaz y susceptibilidad as la transformación leucémica. Por otra parte, las mutaciones secundarias, la haploinsuficiencia, los cambios epigenéticos y las respuestas modificado de las citocinas, el sistema inmunológico, y estroma de la médula ósea contribuyen al fenotipo de la enfermedad.

Clonalidad y célula madre

Los estudios basados en el fenómeno de inactivación del cromosoma X en pacientes y en cariotipos anormales en pacientes con un SM han descubierto en la enfermedad poblaciones clonales de células del linaje mieloide. Se ha comprobado la presencia de células de la estirpe linfoide en poblaciones clonales, pero sólo de manera inconstante. También hay pruebas de clones de las poblaciones de células madre mesenquimatosas, de células endoteliales circulantes y de células madre hematopoyéticas primitivas. Estas células madre dan lugar a un SM fenotipo similar al trasplantado en ratones con inmunodeficiencia grave, cumpliendo así con un criterio principal para una célula madre cancerosa.

Las células madre asociadas con los SM son importantes para el tratamiento. Las células madre latentes y su ubicación en un nicho protector en la médula podría explicar en parte de la respuesta inadecuada y transitoria de estos SM al tratamiento quimioterapéutico convencional.  La interferencia farmacológica con la auto-renovación o la interrupción de las vías que mantienen los clones de células madre o que perturban la interacción entre las células madre y la protección de nichos de la médula podrían ser superiores a la resistencia al tratamiento.

Quimiosensibilidad de las células madre en los SM puede aumentar con fármacos como el plerixafor (también llamado AMD3100) que interfiere con la unión del factor 1derivado de la s células del Estroma con su receptor, CXCR4. El plerixafor induce una salida rápida de las células hematopoyéticas de la médula a la sangre. También es posible que la inhibición farmacológica de la proteína de la leucemia promielocítica supresora tumoral con trióxido de arsénico puede despertar a las células madre clonales de su estado de reposo Desde que las células madres clonales y policlonales probablemente coexisten en los SM, se podrían explotar las diferencias biológicas y inmunofenotípicas entre estos dos tipos de células, para el desarrollo de terapias dirigidas específicamente contra las células madres clonales. 

Mutaciones

Se han descrito mutaciones inespecíficas en pacientes con SM. Las adiciones más recientes incluyen mutaciones en TET2 (codificación de la familia de oncogenes TET, miembro 2 en el cromosoma 4q24) y ASXL1 (en el cromosoma 20q11). TET2 es probablemente un gen supresor de tumores, y es posible que las proteínas de ASXL1 regulen la remodelación de la cromatina. La mayoría de las mutaciones ocurre con poca frecuencia en pacientes inespecíficos con SM y también se encuentran en otras neoplasias mieloides. El papel de estas mutaciones en la patogenia o la progresión de la enfermedad no está clara.

Modelos en ratón

Los modelos en ratones pueden mostrar características típicas de los SM, incluyendo citopenias, displasia de la médula ósea, apoptosis intramedular y transformación a leucemia aguda. Algunos de estos modelos sustentan el concepto de una progresión clonal en varios pasos en pacientes con SM. Un ejemplo es NUP98-HOXD13, una traslocación que inhibe la diferenciación de las células madre hematopoyéticas. La transformación leucémica en ratones transgénicos NUP98-HOXD13 se asocia con la aparición de mutaciones de los genes NRAS y KRAS, ambos implicados en la regulación de las células de crecimiento. Las células progenitoras de los SM humanos primarios pueden repoblar a los ratones diabéticos y no obesos con inmunodeficiencia combinada severa y deficiencia de β2-microglobulina, proporcionando así un xenotrasplante modelo para un SM de alto riesgo.

El síndrome 5q Minus, del(5q) y la haploinsuficiencia

El síndrome 5Q minus, que se asocia  con la supresión del brazo largo del cromosoma 5, se caracteriza por anemia macrocítica, hipoplasia eritroide, plaquetas normales o en número elevado, megacariocitos hipolobulados y aislado del(5q), en un principio fue considerado como una subcategoría de los SM. Sin embargo, la mayoría de los pacientes mielodisplásicos con el síndrome aislado del(5q) no se ajustan perfectamente a esta categoría morfológica. En los pacientes 5q con un síndrome minus típico, la región que comúnmente sufre la deleción, 5q33.1, contiene SPARC, el gen que codifica la osteonectina (proteína secretada, ácida, rica en cisteína), y RPS14, el gen que codifica la proteína ribosómica S14. La región eliminada más centromérica de la LMA con SM asociada a del(5q) (que es morfológicamente diferente al síndrome 5q minus clásico) contiene los genes para la alfa catenina 1 (CTNNA1), proteína de respuesta de crecimiento precoz 1 (EGR1), homólogo C 25 del ciclo de división celular (CDC25C), y otros.

En los estudios de expresión genética global del síndrome 5q minus se ha comprobado una disminución de la expresión de éstos y otros genes suprimidos mientras que la secuenciación de alto rendimiento no reveló mutaciones somáticas de los alelos intactos. Estas observaciones sugieren que en la patogénesis del los pacientes con SM y del5q tiene lugar más la haploinsuficiencia (pérdida de un alelo funcional), que la inactivación homocigoto.

La disminución de la expresión de RPS14 en los cultivos de células progenitoras mieloides normales de da lugar a un fenotipo que imita el síndrome 5Q minus, mientras que la expresión forzada de este gen in vitro revierte el defecto de la eritropoyesis en las células del(5q). RPS14 es parte de la subunidad 40S de los ribosomas. La haploinsuficiencia de RPS14 en el síndrome 5q minus (5q33.1) se asocia con la desregulación de los genes relacionados con el ribosoma y la traducción. Por otra parte, la pérdida de la función de las mutaciones involucra a otros componentes del ribosoma (RPS19 por ej., y RPS24); se producen en determinados síndromes congénitos (por ej., la anemia de Diamond-Blackfan) que comparten características clínicas e histológicas de los SM. Se cree que los genes ribosómicos provocan una  inadecuada formación de subunidades del ribosoma, lo que a su vez altera la traducción de los genes y la activación de las proteínas implicadas en la diferenciación y la apoptosis (por ej., p53).

SPARC es un gen supresor tumoral que se ve afectado por la haploinsuficiencia en 5q33.1. In vitro, este gen está específicamente regulado hacia arriba por la lenalidomida en los eritroblastos del síndrome 5q minus. Este medicamento es clínicamente activo en pacientes con el síndrome 5q minus, lo que sugiere que la proteína SPARC contribuye a la patogénesis de la enfermedad.

EGR1 es un supresor tumoral candidato ubicado en el segmento comúnmente suprimido de 5q31.2. La haploinsuficiencia de los ratones secretores de EGR1 tratados con un agente alquilante del ADN los hace más susceptibles a los cánceres mieloides que sus pares de tipo salvaje. Otro gen 5q31.2, el CTNNA1, es regulado hacia abajo en las células madre con deleción de 5q, iniciadoras de la leucemia. Por otra parte, en las células HL-60, que tienen suprimido 5q, la expresión de CTNNA1 en el alelo retenido es epigenéticamente suprimida, y su reexpresión reduce la tasa de proliferación de las células y aumenta la apoptosis. El mecanismo de acción de la lenalidomida también ha sido relacionado con un gen 5q31.2, el CDC25C, cuyo producto, la fosfatasa reguladora del ciclo celular es inhibida por el fármaco.

Estudios de expresión genética global

Los estudios de expresión genética de células progenitoras (identificados por los marcadores de superficie AC133 o CD34) o de neutrófilos de pacientes con SM  han destacado la heterogeneidad de la enfermedad en el nivel molecular, las diferencias en la expresión génica entre las enfermedades de riesgo bajo y elevado y, las diferencias entre las subcategorías citogenéticas específicas de los SM. Se requieren  estudios adicionales para determinar el valor de la expresión génica para clasificar la enfermedad o predecir su transformación leucémia.

Los estudios de expresión de genes en los SM también han revelado la existencia de genes regulados hacia arriba o hacia abajo, aunque todavía se desconoce cuál es su participación individual. Ejemplos de estos genes regulados son los genes inducidos por el interferón, el  DLK1 en el cromosoma 14q32 (codificado como un homólogo delta 1, una proteína de función hematopoyética incierta), y la BMI1 (BMI1 codificación, una proteína en el sistema Polycomb de la familia dedo anular que es importante en la auto-renovación de las células).

Polimorfismos de los nucleótidos

La exploración del genoma mediante ensayos basados en el polimorfismo de nucleótidos puede detectar una pérdida o ganancia de copias de genes y de copias neutrales  de regiones cromosómicas heterocigotas y citogenéticas normales, Un estudio mostró que las supresiones homocigotas o las amplificaciones fueron poco frecuentes en los SM, mientras que se detectaron supresiones heterocigotas y regiones de disomía uniparental (ambos alelos de un gen derivado de la misma matriz) en varios cromosomas, incluyendo una región común en el cromosoma 3 donde se sintetiza la enzima 5-aminolevulinato hemosintasa. Otro estudio sugiere que la presencia de aberraciones genómicas en cualquier paciente con SM no necesariamente es compartido por todos los linajes mieloides, lo que subraya la necesidad de considerar los efectos de las anormalidades moleculares sobre la biología específica de cada tipo celular.

Hematopoyesis ineficaz, apoptosis acelerada y estroma de médula ósea

La hematopoyesis ineficaz en los pacientes con SM ha sido atribuida a una sensibilidad anormal a la apoptosis de las células progenitoras y a una respuesta limitada de esas células a los factores de crecimiento. Se cree que en los pacientes con un SM, las señales proapoptósicas frenan la señalización anormal, un exceso de citocinas proinflamatorias, y respuestas inmunológicas alteradas de las células T. Pueden estar implicados los receptores de la superficie celular como mediadores de la apoptosis, pero aun falta hacer una evaluación global. Todavía no se sabe si los cambios en el estroma de la médula ósea, en particular una mayor densidad microvascular, son un epifenómeno o un elemento patogénicamente importante de la enfermedad.

Cambios epigenéticos

Los mecanismos epigenéticos alterados de la metilación del ADN y la acetilación de las histonas pueden alterar a los genes de transcripción. La metilación anormal de los sitios promotores de la transcripción es universal en los pacientes con un SM, y el número de loci implicados es mayor en la enfermedad de alto riesgo y durante la progresión de la enfermedad. Tales cambios  epigenéticos podrían empeorar la ya deprimida producción de proteínas supresoras de tumor, si afectan a los genes haploinsuficientes, como FZD9 en el cromosoma 7q11 (que codifica el receptor de la proteína Wnt y el RBM22 en el cromosoma 5q33.1 que codifica una proteína que se une al ARN).

Alteración de la respuesta inmune

Hay evidencia de la alteración de la regulación de la respuesta inmune en pacientes con un SM, que puede causar mielosupresión autoinmune y contribuir a la ineficacia de la hematopoyesis. Varios estudios han demostrado la expansión policlonal de las células T helper (CD4+) y la expansión oligoclonal o clonal de las células T citotóxicas (CD8+) en la sangre y la médula ósea de pacientes con SM. Estos cambios son más pronunciados  en la enfermedad de bajo riesgo, caracterizada por una disminución del número de células T reguladoras (CD4+, CD25^high, y FOXP3+). También existen pruebas de citotoxicidad contra las células autólogas. En coincidencia con estas observaciones, la terapia inmunosupresora a veces es eficaz en los pacientes con SM de bajo riesgo, mediante la atenuación de la  expansión clonal de células T. la etapa tardía de la enfermedad se caracteriza por un aumento del número de células T reguladoras. Al suprimir la respuesta autoinmune contra las células precursoras, las células reguladoras podrían favorecer la proliferación clonal no reglamentada y la progresión de la enfermedad.

La transformación leucémica

La incidencia de LMA en determinadas variantes histológicas o citogenéticas de los SM es lo suficientemente elevada como para que estos trastornos puedan ser considerados un estado preleucémico. Tales  variantes incluyen AREB-2 y SM con anormalidades citogenéticas asociadas con un mal resultado (por ej., monosomía 7, supresión del brazo largo del cromosoma 7, trisomía 8, la supresión del brazo corto del cromosoma 17). El riesgo estimado de transformación leucémica de los pacientes es superior a 50% En los pacientes con SM no AREB-2, la presencia de un exceso de blastos en la médula ósea, displasia multilinaje, anormalidades citogenéticas desfavorables, o marcadores de la infidelidad del linaje aumentan significativamente el riesgo de transformación leucémica. En contraste, la incidencia de la LMA en ARSA estrictamente definida por la OMS es <5%.

Un estudio reciente de células mononucleares de la médula ósea de pacientes con SM mostró que el perfil de expresión génica fue símil LMA en aproximadamente el 23% de los pacientes, y símil SM en el 50%; y no leucémicos en el 24%, hallazgo que avalan el concepto de variantes intrínsecamente preleucémicas. En el 68% de los pacientes con AREB-2 se halló la señal genética símil LMA, lo que conlleva un riesgo elevado de transformación leucémica mientras que el 86% de los pacientes con ARSA fueron clasificados bajo el diagnóstico de símil SM. Como era de esperar, los pacientes con SM que tenían una señal de gen símil LMA tenían una supervivencia corta libre de leucemia mientras que no se desarrolló LMA otros paciente con una señal no leucémica,  durante un período de 5 años.

Puntaje pronóstico

La herramienta pronóstica más comúnmente utilizada en la evaluación de los pacientes con SM es el International Prognostic Scoring System (IPSS),1, el cual clasifica a los SM en síndromes de bajo riesgo, de resigo intermedio 1, de riesgo intermedio-2, de riesgo elevado sobre la base del porcentaje de  mieloblastos en la médula ósea, los hallazgos citogenéticos, y el número de líneas hematopoyéticas afectados por la citopenia. El IPSS se basó en la clasificación FAB de los SM y es aplicable al sistema de clasificación de la OMS. La mediana de la supervivencia en estas 4 categorías de riesgo es de 97 meses para los de riesgo bajo; 63 meses para los de de riesgo intermedio-1, 26 meses para los de riesgo intermedio 2, y 11 meses para los de alto riesgo.

La clasificación de la OMS basada en los pronósticos modifica el sistema de puntaje del IPSS, considerando a la displasia multilineal y a la dependencia de transfusiones de glóbulos rojos como variables de un pronóstico adverso adicional. Otras variables propuestas incluyen la edad, el grado de desarrollo, el riesgo según las categorías citogenéticas nuevas, trombocitopenia, fibrosis de la médula ósea, los niveles plasmáticos de lactato deshidrogenasa y de β2-microglobulina de inmunofenotipos de las células progenitoras mieloides. Las revisiones del IPSS originales están en marcha.

Tratamiento

En la actualidad, el único tratamiento que puede inducir a la remisión a largo plazo en los pacientes con SM es el trasplante de las células madre hematopoyéticas alogénicas. Esta terapia, sin embargo, no es aplicable a la mayoría de los pacientes, ya que la edad media de diagnóstico supera los 70 años. El trasplante de células madre se asocia con una tasa elevada de muerte asociada al tratamiento (aproximadamente 39% en 1 año), supervivencia libre de enfermedad subóptima de (aproximadamente Del 29% a los 5 años), y la enfermedad del injerto crónica –versus- enfermedad del huésped (aproximadamente 15% al 1 año). Un hermano donante HLA idéntico es el preferido para el trasplante, pero también puede ser efectivo el trasplante de un HLA donante compatible no emparentado. Los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida disminuyen los efectos tóxicos de los trasplantes de células madre, pero a costa de una tasa de aumento de recaídas. De acuerdo a lo expuesto,, solo se recomienda el trasplante alogénico para los pacientes que se hallan en el estadio avanzado de la enfermedad.

El tratamiento con un agente de desmetilación (por ej., azacitidina y decitabina) o las dosis bajas de citarabina brinda tasas de remisión superior, comparado con el tratamiento de sostén y, en algunos, retrasa la transformación blástica. En un estudio aleatorio reciente que compara el tratamiento con azacitidina con la atención convencional en pacientes con la enfermedad de alto riesgo, la supervivencia media fue de 24,5 meses en el grupo de azacitidina, y de 15,0 meses en el grupo de cuidado convencional. Las tasas de remisión completa de 9 a 17% con el uso de los nuevos agentes desmetilantes son similares a las obtenidas con dosis bajas de citarabina (11-18%), pero inferior a las tasas que se alcanzan con la quimioterapia de inducción utilizada en pacientes con LMA (>50%).

La lenalidomida puede reducir la necesidad de transfusión en casi dos tercios de los pacientes y puede inducir respuestas citogenéticas completas en casi la mitad de los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o intermedio-1 asociado con del(5q), pero su efecto sobre la supervivencia se desconoce. La actividad del fármaco en las otras variantes de la enfermedad es menos notable, pero una señal genética característica de la expresión, indicativa de la diferenciación eritroide deteriorada, podría predecir la respuesta al tratamiento con lenalidomida. El tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis ayuda a los pacientes con anemia que tienen un riesgo bajo de enfermedad y un nivel de eritropoyetina en suero < 200 mUI/ml.

Los factores de crecimiento estimulantes de los granulocitos sol son rentables en presencia de neutropenia con fiebre o infección manifiesta. Otros medicamentos, tales como la globulina antitimocito, han tenido un éxito limitado en los pacientes con SM. Muchos pacientes pueden ser tratados efectivamente con transfusiones de glóbulos rojos solos. El riesgo de sobrecarga de hierro clínicamente perjudicial y la necesidad de promover la quelación del hierro se han exagerado y no fueron probados en un estudio controlado. La necesidad de transfusión es marcador de una enfermedad biológicamente agresiva y no necesariamente es un predictor de muerte o morbilidad por hemosiderosis inducida por transfusión.

Conclusiones

Los autores afirman que se está mucho mnás cerca de conocer los mecanismos molecular y mecanismos biológicos de los SM pero todavía no se ha logrado organizar los hechos en un marco unificador. Una de as razones para este fracaso es que los SM constituyen, probablemente, varias entidades moleculares diferentes que comparten las mismas alteraciones de la sangre y la médula ósea. Desde el punto de vista del tratamiento, la comprensión de los mecanismos de la hematopoyesis ineficaz y la transformación leucémica podrían ser tan importantes como el poder descifrar los eventos oncogénicos primarios. Es necesario incrementar la información sobre la identidad y la naturaleza de las células madre hematopoyéticas transformadas; los avances en biotecnología están ayudando a crear la "tormenta perfecta" para romper el actual  estancamiento en la comprensión de esta enfermedad, dicen.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna