Linfoma no Hodgkin primario de mama

Linfoma no Hodgkin Primario de mama

Paciente femenina de 62 años sin antecedentes de importancia
El 24-octub-2007 se realiza de rutina ecografía mamaria: se observan microquistes, No se visualizan nódulos
En Nov-2007 consulta por molestias en mama izquierda.
En 14-Dic-2007 Mamografía: informa mama izquierda. Imagen de aspecto nodular que mejora levemente sus contornos con la compresión, los mismos impresionan tenuemente irregulares. Se visualizan algunas microcalcificaciones en su interior. Se clasifica como BIRADS 4.
El 13-feb-2008 Marcación pre-biopsia: sector retromamelonar de mama izq.
El 21-feb-2008 Punción: fragmento adiposo de 2cm de diámetro, amarillento, untuoso con área irregular de 1,3cm, blanco y elástico. Diagnóstico: fragmento de glándula mamaria con una infiltración redondo celular, si bien de aspecto linfoide, es necesario completar estudio con técnicas de Inmunohistoquímica para tratar de confirmarlo y descartar proliferación epitelial glandular indiferenciada, ganglio linfático intramamario reactivo, o proceso linfoproliferativo.
Ganglio linfático centinela sin evidencia de infiltración neoplásica.
El 03-marzo-2008 tumorectomía + gang. Centinela:
CD20…………(.+)
CD10…………(-)
bcl-2………….(-) a nivel de centro germinales
keratina 19….(+) a nivel de estructuras ductales epiteliales, las que evidencian lesión linfoepitelial
Ciclina D1…...(-)
CD3……………(-)
CD5……………(-)
CD23…………..(-)
ganglio. centinela: .....(-)
Diagnóstico: Linfoma no Hodgkin de cel. B periféricas o maduras subtipo, Linfoma de celulas de la Zona Marginal Extraganglionar de glándula mamaria. Linfoma MALT de glándula mamaria según clasificación de la OMS
20-marzo-2008….TAC: sp
25-marzo-2008….BP de MEDULA OSEA: escaso material
Marzo-2008…..examen ginecológico: miometrio hiperplásico, ovarios s/p.
En la consulta no refiere sintomatología no se palpan adenopatías cicatrices s/p. Edad de menopausia 42 años, 3 embarazos y 3 partos
DEFINICIONPara ser considerado LNH primario de mama, debe ser una lesión nodular sin adenopatías (Estadio I-E) o con adenopatías regionales (II-E), sin diagnostico previo de LNH y con confirmación por biopsia confiable.
Algunos autores han planteado que cuando el nódulo axilar es mas voluminoso que el mamario, se debe pensar que se trata de una enfermedad ganglionar inicial, con extensión secundaria a la mama y NO un primario de mama.
GENERALIDADES
El LNH incluye menos del 0,5% de todos los tumores malignos de la mama y menos del 1% de los LNH ganglionares y extraganglionares.
Pocos casos publicados
Mas frecuente en mama derecha y CSE
Predomina Estadio I
Pico a los 57 años
DIAGNOSTICO: BIOPSIA EXERETICA DE LA LESION
TRATAMIENTO: no hay consenso
Década del 70’ CIRUGIA + RT
RT (tumor pequeño)
En una serie de 132 linfomas no Hodgkin primarios de mama, Fisher y cols., encontraron que
*el 41% de las pacientes habían sido sometidas a mastectomía total + disección axilar,
*un16% a mastectomía simple y
*un 43% se realizo cirugía mas conservadora.
En todos los casos se obtuvo un buen control local de la enfermedad.
Posteriormente, mastectomía parcial + RT
Década del 90´ QT con o sin RT. CIRUGIA solo casos especiales
El tratamiento se orienta de esta manera para mejor control local como también evitar una falla a distancia (el 80% de las recaídas son a distancia).
La quimioterapia se comienza a indicar especialmente en linfomas de alto grado histológico o intermedio (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona)
o de José A. Sparano, MD Profesor de Medicina, Albert Einstein College of Medicine, del Bronx, Nueva York, Director del cáncer de mama y de Oncología Médica, Bronx, Nueva York
Etapa limitada de bajo grado RT
Etapa limitada de grado intermedio QT + RT

Southwest Oncology Group (SWOG), ensayo demostró que 3 ciclos de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (CHOP) más radioterapia (RT) fue más eficaz que 8 ciclos de CHOP en pacientes con no bulky, etapa I ó II enfermedad.
Sin embargo, un seguimiento de análisis de ese estudio con una mediana de 8,2 años de seguimiento indicaron que tanto en recaída y en supervivencia libre de enfermedad, las curvas habían convergido
Otro ensayo, llevado a cabo por la Cooperativa Oriental de Oncología Group (ECOG), en comparación RT-CHOP frente a CHOP. La ECOG demuestra que para CHOP 6-8 ciclos más RT (30 Gy para CRs, 40 Gy para RP) fue más eficaz que el CHOP solo en pacientes con enfermedad voluminosa fase II logrado respuesta completa a la terapia.
Un informe de seguimiento llegó a similares conclusiones que el ensayo SWOG. El estudio incluyó 352 pacientes elegibles sin tratar, con voluminosos o extranodal linfoma difuso agresivo, en etapa o fase I II.
Después de 8 ciclos de CHOP, la tasa CR fue del 61% y la tasa de PR fue de 28%. De los que demostraron PR después de CHOP, el 28% mostró CR después de 40 Gy RT. La supervivencia libre de enfermedad y tiempo de progresión, fueron significativamente mayores en el brazo CHOP-RT, pero OS fue similar entre los grupos.
Para los pacientes con etapas avanzadas de grado intermedio de células B de linfoma, un ensayo fase 3 realizados por el Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA LNH juicio 98-5) indicó mejoras de forma significativa:
una tasa de CR (76% vs 63%), la supervivencia libre de eventos (69% vs 49%) y de sobrevida (83% vs 68%) en 328 pacientes de edad avanzada (60-80 años de edad) tratados con rituximab más CHOP frente con CHOP solo. No está claro si la adición de rituximab confiere una ventaja similar en los pacientes con las primeras fases de la enfermedad.
QUIMIOTERAPIACHOP? O R-CHOP?
Tratamiento del linfoma primario de mama (PBL) sigue siendo insatisfactorio.
Se realizó un estudio clínico para evaluar la eficacia y toxicidad de un régimen de dosis densa (CEOP-14) y rituximab en 32 pacientes no tratados previamente, de sexo femenino, PBL en etapa temprana. No hubo diferencias en la tasa de respuesta completa (87%), de supervivencia libre (75%) y la supervivencia global (63%) en comparación con los pacientes histórico.
Conclusiones definitivas no se puede hacer en esa pequeña serie de pacientes.
Pero dado que la quimioterapia agresiva y rituximab no mejoran el resultado, terapias innovadoras deben incluir:
el refuerzo o la intensificación de la dosis

CONCLUSION
ž El tratamiento, al igual que para el resto de los LNH, estará en dependencia de la extensión, subtipo histológico y el estado general.
La selección terapéutica más efectiva es la combinación de cirugía (tumorectomía), radiaciones ionizantes y quimioterapia tipo CHOP.

ž En caso de lesiones pequeñas se reportan buenos resultados con radioterapia como único tratamiento posquirúrgico, con dosis de 35 Gy.

ž En caso de tumores mayores de 5 cm, clasificados como de intermedio o alto grado de malignidad y con factores pronósticos adversos (enfermedad voluminosa), la cirugía debe ser mínima, generalmente diagnóstica, y asociarse quimioterapia .

ž La combinación de quimioterapia y radioterapia parece ser la mejor opción de tratamiento en estos pacientes, pero, al menos el 26% de las personas con fases iniciales y buenos factores pronósticos del tumor mueren de progresión.


ž Es, por lo tanto, evidente que otras opciones terapéuticas deben explorarse.
ž Sobrevida a los 5 años es de 35% a 64%

ž El pronostico se relaciona según la edad y el estadio de la enfermedad
BIBLIOGRAFIAž www.seap.es/reuniones/2004/mama.htm

ž www.medscape.com/viewarticle/451318

ž Rev Cubana Oncol 2001; 17(3): 210-6

ž Rev Chil Obstet Ginecol 2003; 68(4):330-332

ž Haematologica, Vol 92, Issue 8, 1147-1148 doi:10.3324/haematol.10892

ž Dep of Surgery, Oklahoma 2007; 245(5): 784-9

ž Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, N º 16S, la Parte I de II (junio de Suplemento 1), 2005: 6575

Presentado por la Dra Mariana Perez Antueno
Médica Oncóloga
Instituto VIDT (Bs As)

Mujer de 40años con anemia e hipergamaglobulinemia

Ateneo Hospital Pintos 11/06/2008. Mujer de 40 años con anemia e hipergamaglobulinemia

Se presenta el caso de una paciente mujer de 40 años que acude a la consulta en noviembre de 2003, para control general, refiriendo como única sintomatología astenia.
Como antecedente presenta anemia microcítica e hipocrómica de larga data (1994) y valores elevados de eritrosedimentación (mayores a 100).
En ese momento (1994) se realizó una punción de médula ósea que informó: serie eritroblástica discretamente aumentada। Secuencia conservada con discretos cambios megaloblásticos. Aislados elementos con puentes intercitoplasmaticos. Serie granulocítica conservada a predominio de series maduras; algunos elementos con tendencia al gigantismo celular. Relación mieloide-eritroide 1.2/1. Megacariocitos conservados. Células reticulares conservadas de aspecto normal. Células plasmáticas discretamente elevadas de aspecto maduro. Hemosiderina en medula ósea (Reacción de Perls) negativa. No se observan células atípicas. CONCLUSION: discreta hiperplasia de la serie eritroide, depósitos férricos ausentes y plasmocitosis de aspecto reaccional. Discretos signos de dispoyesis.
En 1995 fue internada por cuadro de pericarditis aguda. Se realizó laboratorio general, constatándose anemia, eritrosedimentación elevada, con FAN, látex y complemento normales. El ecocardiograma demostró derrame pericárdico leve. Evolucionó favorablemente y fue dada de alta en tratamiento con aspirina y sulfato ferroso.
Al momento de la consulta (2003), el examen físico revela palidez mucocutánea,signos vitales estables,índice de masa corporal normal,resto sin particularidades.
Se realiza nueva evaluación hematológica (noviembre de 2003) que demuestra anemia, hipergammaglobulinemia policlonaly eritosedimentación elevada (ver tabla).
Se investigan también cadenas Kappa y Lambda en orina, no detectándose cadenas livianas, con una relación Kappa/ Lambda en suero conservada.
Un nuevo ecocardiograma de control, (diciembre 2003) informa mínimo derrame pericárdico posterior.
Se realiza entonces, una nueva punción biopsia de médula ósea (junio 2004) que informa: Tejido óseo de sostén con edema y extravasación hemática multifocal (20% vol), sinusoides dilatados. Depósitos de hemosiderina muy disminuidos. Tejido adiposo 35%. Tejido hematopoyético 45% del volumen total. Relación mieloeritroide disminuida por hiperplasia de la serie roja. Serie roja: grandes nidos con células semimaduras y maduras, cambios megaloblasticos extensos. Serie mieloide: células semimaduras, metamielocitos gigantes y predominio de polimorfonucleares. Megacariocitos escasos en numero, y se reconocen células de distinto tamaño, algunas polinucleadas y otras mononucleadas. También se observa aumento del número de plasmocitos, predominantemente perivasculares y maduros. CONCLUSION: hiperplasia moderada de la serie eritroide, megaloblástica y discreta disminución del número de megacariocitos, con alteraciones dismórficas. Plasmocitosis reactiva (mayor a 10 % del tejido hematopoyético) acompañado de infiltrado linfohistioide intersticial.
La radiografía de cráneo (noviembre 2004) fue de características normales.
Para completar el estudio de anemia, se procede al estudio del sistema digestivo mediante una esofagogastroduodenoendoscopia (diciembre 2004), que informa: cuerpo gástrico con múltiples lesiones erosivas, algunas con evidencias de sangrado antiguo. Antritis máculo-papulosa activa, sin lesión deprimida. Bulbo duodenal sin lesiones.
La biopsia del tracto superior diagnostica difusa antritis crónica con actividad de grado moderado, no asociado a cambio metaplásico intestinal y se reconoce la presencia de Helicobacter Pylori .
También se realiza una colonovideoendoscopía sin organicidad ni lesiones tumorales.
Cabe destacar que la paciente presenta ciclos menstruales regulares sin hipermenorrea.
Luego del tratamiento específico para erradicar H. Pylori, se realiza una segunda endoscopía y biopsia (2005) que informa: gastropatía antral reactiva (química) no asociada a H. Pylori con edema focal y congestión capilar. No se reconoce H. Pylori con la coloración realizada.
A pesar de los tratamientos con hierro, en controles posteriores persiste con astenia y los controles de laboratorio sin mejoría: la anemia, eritrosedimentación elevada e hipergammaglobulinemia eran las constantes.
Por último, se solicita ecografía abdominal (2006) que informa el hallazgo de una formación nodular sólida de 65 mm en sentido axial por 51 mm en sentido longitudinal, ubicada por detrás del lóbulo derecho hepático, adyacente a la vesícula biliar y por delante del riñón derecho. Resto normal.
Ecografía ginecológica: Útero en AVF de tamaño normal. Endometrio de 7 mm.
TAC de abdomen y pelvis (2006): Formación expansiva sólida de 6 cm de diámetro con pequeñas calcificaciones en sus paredes y que refuerza con contraste, ubicada por debajo del lóbulo hepático derecho y la vesícula biliar. Tiene contacto con la fascia de Gerota y la cara anterior del riñon derecho por su parte posterior y con la fascia transversalis en su parte anterior. La lesión aparenta ser independiente. Se observa pequeña cantidad de líquido libre en fondo de saco de Douglas. Imagen quística en anexo derecho. Resto sin alteraciones.
RMN de abdomen (2006): Sobre la zona del flanco derecho, en la región subhepática entre el lóbulo derecho del hígado y el riñon derecho se observa una MOE de contornos netos, perfectamente definidos que mide aproximadamente 64 mm de diámetro anteroposterior y 52 mm de diámetro vertical. Isointenso a la masa muscular en T1. Tenuemente hiperintenso y heterogéneo en T2. Presenta un intenso realce post-inyección de gadolinio endovenoso. Provoca compresión extrínseco de las estructuras vecinas sin invadirlas. No se observan adenomegalias retroperitoneales ni ascitis.
Se realiza procedimiento diagnóstico.


Tabla: Laboratorio (2003) Glóbulos rojos 3।700.000 x mm3 Hemoglobina 8.20 grs. % Hematocrito 29%
Valor globular 0।74 V।C.M 78.37 fl Leucocitos 4।200 x mm 3 . Neutrófilos en cayado 0 %। Neutrófilos seg 78 %
Eosinófilos 0 % Basófilos 2 Linfocitos 17 % Monocitos 3 % Plaquetas 220।000
Bilirrubina T 4.20mg/l (D 1.10mg/l - Ind 3.10mg/l) Enzimas hepáticas normales. Función renal: normal.
Orina completa: normal। Reticulocitos 2 % Sideremia 64 ug/ dl TIBC 234 ug % । Porcentaje de saturación 27.30 %
Ferritina 67।5 ng/ml (VN: 9-120 ng/ml) VES: 140 mm /h। PCR 12 mg/l Dosaje de Ig A 418 mg/ dl ( 110- 195) Ig G 2859 mg/dl (850- 1450) Ig M 323 mg/dl (100-200) Complemento C3: 175 mg/d Complemento C4: 26 mg/dl CH 50: 30 u.h. 50% FAN: negativo AntiADN: negativo Latex: 10 UI/ml. HIV negativo
Año 2006 CA 125 4।78 U/ml (VN menor de 35U/ml) CEA 0।98 U/ml (VN hasta 4.6 U/ml)
El procedimiento diagnóstico fue una biopsia incisional por punción y el diagnóstico definitivo de la misma fue :
Enfermedad de Castleman (no consta la variedad histológica)
Después de obtener el resultado , se completó la estadificación del cuadro y se procedió a la escisión quirúrgica completa de la masa tumoral la cual pudo realizarse técnicamente sin inconvenientes.
La evolución de la paciente fue excelente con mejoría de su cuadro de astenia, la desaparición de la anemia, la hipergamaglobulinemia y la eritrosedimentación acelerada.
La remisión clínico humoral se mantiene varios años después del tratamiento
Enfermedad de Castleman
Es una enfermedad de los ganglios linfáticos y tejidos relacionados, descripta primeramente por Benjamín Castleman en Boston en 1956.
Aunque no se la considera una enfermedad cancerosa , la forma multicéntrica de la enfermedad se parece mucho a un linfoma. Además muchos pacientes evolucionan a linfomas. Se caracteriza por crecimiento de células no cancerosas que desarrollan en los ganglios linfáticos en un sitio único o en forma diseminada. Las células comprometidas pertenecen al linaje B y a menudo producen secreción de citoquinas sobre todo IL6 que es la responsable de muchos, o de casi todos los síntomas cuando los hay ( fiebre, sudoración, pérdida de peso), así como las manifestaciones de laboratorio (anemia, VSG acelerada etc). Hay varias formas clínicas e histopatológicas de Enfermedad de Castleman (EC). Desde el punto de vista clínico hay dos formas : la forma localizada y la forma multicéntrica , y desde el punto de vista histológico también hay dos formas: la Hialino vascular y la Plasmocitaria.
En su patogenia se ha implicado en forma relativamente reciente al Herpes virus Humano tipo 8 (HHV8) (sobre todo en la forma multicéntrica de la enfermedad) que es a su vez causante de Sarcoma de Kaposi. En este caso, de que la enfemedad sea multicéntrica y esté asociada a la infección del HHV8, la IL6 sería codificada por un gen viral ( v IL6)
Usualmente, el paciente con tipo vascular hialino es asintomático y tiene una evolución en general benigna, pero el de tipo plasmocelular frecuentemente se asocia con síntomas sistémicos que ameritan resección quirúrgica, seguimiento estrecho e incluso hasta quimioterapia.En una serie importante de casos la mayoría de los pacientes eran niños o adultos jóvenes cuya manifestación clínica principal era la presencia de una masa abdominal o mediastínica con algunas anormalidades de laboratorio, tales como anemia, hipoalbuminemia, eritrosedimentación elevada e hiperglobulinemia policlonal. Sin embargo, se han dado reportes que manifiestan características clínicas poco usuales, como por ejemplo, una variante mixta o transicional de la enfermedad de Castleman asociada con derrames pleurales quilosos bilaterales. En otra serie se reporta que las adenopatías generalmente se encuentran localizadas en el tórax (60%), cuello (14%), abdomen (11%) y axilas (4%). Sin embargo ocasionalmente se han reportado localizaciones atípicas, tales como una lesión única intracraneal descrita por Hashimoto. En algunas oportunidades la EC ha sido reportada en asociación con otras patologías, entre ellas sarcoma de Kaposi , glomerulonefritis y lupus eritematoso sistémico. También se ha asociado con condiciones más atípicas tales como fenómenos trombóticos asociaciado con una trombosis de la vena cava superior, y las asociaciones con síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteinemia monoclonal y cambios cutáneos). Lo anterior demuestra que la EC es una condición clínica que representa un reto para el diagnóstico clínico, ya que además de la presentación de las adenopatías, puede tener asociaciones con múltiples condiciones que pueden hacer difícil establecer el diagnóstico.
Etiología y etiopatogenia
La causa real de la EC es desconocida hasta la fecha y la evidencia actual es escasa y especulativa, pero se han demostrado que pudiera existir alguna relación entre el virus humano herpes 8 (HHV8) al documentar que 3 pacientes con EC tipo multicéntrica mostraron anticuerpos séricos elevados para HHV8. Recientemente se ha encontrado secuencias de DNA del HHV8 en los ganglios linfáticos de pacientes con EC multicéntrica y los datos actuales sugieren que la sobreproducción de IL-6 por lo nódulos linfáticos hiperplásicos juegan un papel determinante en el desarrollo de las formas clínicas de la EC. En el caso de EC asociada a infección por HHV8 y SK el genoma viral codificaría la IL6 en cuyo caso esta se llama (vIL6). Este virus es llamado también herpes virus asociado a sarcoma de Kaposi (KSHV) debido a que ha sido encontrado en muestras de tejido de sarcoma de Kaposi de pacientes con sida. La IL-6 es una proteína multifuncional que está involucrada en procesos de proliferación, diferenciación y maduración. Su principal papel es estimular a los hepatocitos para producir proteínas de fase aguda, pero además es un factor de crecimiento y diferenciación de los linfocitos B para que se transformen en células plasmáticas. El estado de proliferación persistente de linfocitos y/o de células plasmáticas resultante propiciaría el desarrollo de linfomas malignos. Otro efecto de la IL-6 resulta en la continua estimulación de las células endoteliales, por la liberación de factores de crecimiento angiogénicos o vasculares, que podría llevar a la formación de neoplasias de origen vascular, además, la IL-6 tiene efectos moduladores sobre la función inmune y la hematopoyesis, y muchas de las manifestaciones sistémicas observadas en la EC como debilidad, fiebre, presencia de reactantes de fase aguda e hipergammaglobulinemia, podrían explicarse por la elevación de los niveles séricos de IL-6. Asismismo, los niveles elevados de IL-6 parecieran ser los responsables de la patogénesis de las manifestaciones renales que han sido descritas, así como de producir un efecto inhibitorio en la diferenciación eritroide reflejado por una eritropoyesis hipoproliferativa y anemia microcítica. Además de la EC, la IL-6 ha sido implicada en la patología del mieloma múltiple, la artritis reumatoide y la osteoporosis post-menopáusica y la psoriasis.
Otras de las causas patogénicas implicadas incluyen inflamación crónica de baja intensidad, procesos hamartomatosos, estados de inmunodeficiencia y autoinmunidad, además de infecciones con virus de Ebstein-Barr, toxoplasmosis y Mycobacterium tuberculosis.


Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la Enfermedad de Castleman (EC)dependen fundamentalmente de la variedad histológica. Usualmente la variedad vascular hialina se presentó como una adenopatía única sin manifestaciones sistémicas y la variante plasmocelular se asocia con múltiples manifestaciones clínicas y de laboratorio. Muchas manifestaciones clínicas se han asociado con la EC.
Variedad vascular hialina
La gran mayoría de las veces la variedad vascular hialina (VVH) es la de un tumor asintomático y localizado que se descubre en forma accidental. Afecta principalmente a adultos jóvenes del sexo femenino. La localización tumoral más frecuente es mediastinal, seguida del cuello y abdominal; aunque ha sido descrita en muchos sitios, como en la pared torácico, mediastino, retroperitoneo, músculo-esquelético, axilas, parénquima pulmonar, pelvis, región inguinal y supraclavicular, mesenterio y hasta en el cerebro con tamaños tan diversos que oscilan entre 2.5 hasta 12cm. Esta variante casi nunca recurre después de la resección quirúrgica. Ocasionalmente presenta sintomatología asociada. En una serie importante, la VVH de asoció a síntomas tan diversos como lumbalgia, ardor axilar, dolor torácico artralgias, mialgias, parestesias de las manos y pies, tos productiva, disnea, dedos hipocráticos, elevación de las pruebas de función hepática y eritrosedimentación aumentada, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hipoalbuminemia y elevación de los niveles séricos de IL-6.
Variedad plasmocelular
Ocurre principalmente en 2 formas: localizada y multicéntrica. La primera afecta un solo sitio anatómico. Puede afectar a sujetos de cualquier edad, pero más frecuentemente a los adultos jóvenes. Los síntomas sistémicos son frecuentes e incluyen pérdida de peso y fatiga, alteraciones de laboratorio tales como anemia, eritrosedimentación elevada e hipergamaglobulinemia. Después de la escisión quirúrgica los síntomas usualmente desaparecen.
La forma multicéntrica es histológicamente similar a la forma localizada, es una enfermedad sistémica con linfadenopatías generalizadas. Tiene un curso clínico agresivo y fatal asociado con complicaciones infecciosas y con riesgo de desarrollar tumores malignos, tales como linfoma o sarcoma de Kaposi. Usualmente evoluciona en uno de 4 cursos: recaídas y remisiones, estable y persistente, rápidamente fatal y/o transformación a linfoma maligno. Muchos enfermos asocian hepatoesplenomegalia, síntomas neurológicos y enfermedad renal. La mayoría de los pacientes con enfermedad del tipo plasmocelular son adultos jóvenes.
En una serie, la edad promedio fue de 35 años (rango de 26-72), con mayor frecuencia en el sexo femenino. Los pacientes presentaron; fatiga (100%), fiebre (31%), pérdida de peso (62%) y sudoración nocturna (62%). Las adenopatías fueron periféricas (100%), abdominales (62%) y mediastínicas (25%). También presentaban esplenomegalia (50%), hepatomegalia (25%) y se asociaron en un 12% a linfoma no Hodgkin .
La enfermedad multicéntrica puede ameritar quimioterapia o radioterapia para los casos en los que no se puede resecar la lesión. A pesar de tratamientos agresivos, la sobrevida media para la enfermedad multicéntrica es de aproximadamente 26 meses, comparado con casi un 100% de sobrevida a los 5 años para la forma localizada vascular hialina de la enfermedad de Castleman. La variante multicéntrica plasmocelular se asocia más tipicamente con sarcoma de Kaposi y se ha descrito en pacientes con HIV puede asociarse tardíamente con neoplasias vasculares, las que pueden desarrollarse incluso hasta 8 años después del diagnóstico inicial de la enfermedad, por lo que es necesario un seguimiento de los pacientes a largo plazo.
Tratamiento:
En la forma localizada la resección quirúrgica es generalmente curativa y el pronóstico es excelente. La forma multicéntrica tiene peor pronóstico con una expectativa de vida de 2 años, pudiendo evolucionar a Anemia Hemolítica Autoinmune o Linfoma no Hodgkin. En los pacientes HIV positivos y evidencias de infección por Herpes Virus Humano Tipo 8 y Sarcoma de Kaposi el tratamiento con Aciclovir y Rituximab (anti CD 20) puede mejorar el pronóstico. Se han hecho ensayos con Tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti IL6 que mostró revertir las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la Enfermedad de Castleman
Conclusiones: se presentó una paciente con antecedentes de Anemia microcítica hipocrómica y VSG acelerada de varios años de evolución con relativo buen estado general y con la única sintomatología de astenia. La anemia y VSG de > 100 mm acelerada se remontaban a nueve años atrás.
El síndrome anémico fue caracterizado como anemia por déficit de hierro debido a que la paciente presentaba en la coloración de Perls con ferrocianuro de potasio en MO la ausencia de hierro en forma de Hemosiderina, lo cual es un dato que confirma la ferropenia, mas allá de que el frotis de sangre periférica eran muy sugestivas de esa condición, así como los índices hematimétricos(VCM 78,37 fl ). La presencia de una ferremia normal, saturación de Transferrina de 27% y una Ferritina de 67,5 ng/ml, esta última probablemente como reactante de fase aguda, no descartan la ausencia de hierro.
El porcentaje de reticulocitos de 2% para su grado de anemia de 3.700.000 GR/mm3 da un valor absoluto de 74.000 reticulocitos /mm3, lo que la clasifica como anemia hiporegenerativa
Es interesante la presencia de Bilirrubina alta a expensas de la B Indirecta, ya que la misma puede darse en una situación de hemólisis o en un Síndrome de Gilbert. Lamentablemente no constan en la historia clínica otros elementos indicativos de hemólisis como LDH y Haptoglobina sérica. La ausencia de reticulocitosis aboga contra un fenómeno hemolítico aunque si este está asociado a déficit severo de hierro podría darse hipotéticamente la asociación de hemólisis con reticulocitopenia.
En el laboratorio llamó la atención la presencia de una hipergamaglobulinemia policlonal muy significativa de 3,6 grs de gammaglobulina/100 ml a expensas de IgG, IgM, e IgA. Las hipergamaglobulinemias pueden ser a expensas de un tipo de inmunoglobulina (monoclonal) o de varias de ellas (policlonal). Cuando son monoclonales, además de verse un aumento “angosto” en la corrida electroforetica, hay generalmente una disminución del resto de las inmunoglobulinas, motivo por el cual el Mieloma Múltiple o la Macroglobulinemia de Waldenstrom por ejemplo, cursan con inmunodepresión.
En el caso de nuestra paciente, presentaba una hipergamaglobulinemia a expensas de todas las inmunoglobulinas, porque aunque no consta en la historia clínica la imagen del proteinograma electroforético, se puede observar la cuantificación de por lo menos 3 de ellas (IgG, IgA, e IgM), por inmunodifusión radial cuantitativa. El significado de esta hipergamaglobulinemia en nuestra paciente es de carácter inespecífico, y en la Enfermedad de Castleman se debe a la Hipersecreción de IL6, y tiene como sustrato el aumento del porcentaje de células plasmáticas observado en la PAMO (>10%).
La Interleukina 6 es una glucoproteína segregada por los macrófagos , las células T, las células endoteliales y los fibroblastos. Su liberación es inducida por IL1 y se incrementa en respuesta a TNF alfa. La IL6 es una citoquina tanto proinflamatoria como antiinflamatoria, y se segrega en respuesta al trauma, quemaduras, y cualquier tipo de inflamación. También es una miokima, o sea una citoquina secretada por el músculo, y se eleva en la contracción muscular. Está aumentada en respuesta al ejercicio muscular movilizando sustratos extracelulares. Adicionalmente los Osteoblastos secretan IL6 para estimular la formación de Osteoclastos. Las células musculares lisas en la túnica media de muchos vasos sanguíneos también producen IL6 como citoquina proinflamatoria.
La IL6 es uno de los mas importantes mediadores de la fiebre y de la respuesta de fase aguda. En el músculo y el tejido graso la IL6 estimula la movilización de energía. La IL-6 es una proteína multifuncional que está involucrada en procesos de proliferación, diferenciación y maduración. Su principal papel es estimular a los hepatocitos para producir proteínas de fase aguda, pero además es un factor de crecimiento y diferenciación de los linfocitos B para que se transformen en células plasmáticas. El estado de proliferación persistente de linfocitos y/o de células plasmáticas resultante propiciaría el desarrollo de linfomas malignos. Otro efecto de la IL-6 resulta en la continua estimulación de las células endoteliales, por la liberación de factores de crecimiento angiogénicos o vasculares, que podría llevar a la formación de neoplasias de origen vascular, además, la IL-6 tiene efectos moduladores sobre la función inmune y la hematopoyesis, y muchas de las manifestaciones sistémicas observadas en la EC como debilidad, fiebre, presencia de reactantes de fase aguda e hipergammaglobulinemia, podrían explicarse por la elevación de los niveles séricos de IL-6. Asismismo, los niveles elevados de IL-6 parecieran ser los responsables de la patogénesis de las manifestaciones renales que han sido descritas, así como de producir un efecto inhibitorio en la diferenciación eritroide reflejado por una eritropoyesis hipoproliferativa y anemia microcítica
Se podría decir para concluir, que la Enfermedad de Castleman es un modelo de enfermedad producida por una citoquina, ya que ésta, la IL6 está implicada en la patogénesis de la enfermedad desde sus estadios mas tempranos produciendo señales de proliferación, síntesis, maduración y diferenciación que a veces culminan con la transformación neoplásica. Quizá sea un modelo simple para comprender la patogenia de casi todas las enfermedades, simple en el sentido de la presencia de una sola citoquina, a diferencia de la mayoría de otras entidades donde la combinación de varias de ellas en forma sucesiva , secuencial o simultánea le van dando el perfil específico
En el caso de nuestra paciente, lamentablemente no consta en la historia clínica la variedad histológica, aunque si sabemos que era una forma localizada de la enfermedad y que se comportó como tal después del tratamiento quirúrgico con remisión de todos sus síntomas, signos y manifestaciones de laboratorio
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Cual es el diagnostico

Cual es el diagnóstico? PTT (Helmet cells, esquistocitos)

Este es el frotis de sangre periférica de una paciente con Púrpura Trombocitopénica Trombótica. Las células rojas están fragmentadas y aparecen como esquistocitos(glóbulos rojos rotos). Algunos esquistocitos adoptan la forma de cascos(Helmet cells). Algunos glóbulos rojos adoptan la forma de esferocitos ya que lo que les quedó de membrana solo les alcanza para adoptar la forma ´de esferocito y no la forma bicóncava normal. Pueden aparecer algunos precursores rojos nucleados como expresión de liberación de formas inmaduras de la Médula Ósea. Y por supuesto hay trombocitopenia como dijo Marco. Las plaquetas están atrapadas en la microcirculación.

Microangiopatias tromboticas

Microangiopatias Trombóticas

Las microangiopatías trombóticas (MAT) son una serie de cuadros que tienen como denominador común la presencia de anemia hemolítica microangiopática (agresión traumática mecánica de los eritrocitos), agregación plaquetaria y trombocitopenia. La agregación plaquetaria forma tapones fibrinoplaquetarios que cursan con isquemia de diferentes parénquimas, por ejemplo a nivel renal en el Síndrome Hemolítico Urémico (SHU), y a nivel cerebral en la Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT).Los trombos encontrados histológicamente son blandos y su constitución es predominantemente plaquetaria, con poca fibrina y células rojas a diferencia de los que observados en la Coagulación Intravascular Diseminada(CID)
El SHU y la PTT son las entidades paradigmáticas que cursan con MAT, aunque hay otras muchas situaciones en que ésta aparece:
Causas de Microangiopatías Trombóticas:
1) Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT)
2) Síndrome Urémico Hemolítico (SHU)
3) Coagulación Intravascular Diseminada (CID)
4) Vasculitis
5) Preeclampsia
6) Hipertensión Maligna
7) Esclerosis Sistémica Progresiva (ESP)
La PTT fue descripta por Moschcowitz in 1924 y el SUH por Gasser y col en 1955.La causa de estas entidades permaneció oscura hasta la década del 80 en que se descubrieron los inusualmente grandes multímeros de Von Willebrand circulantesliberados por las células endoteliales. En pacientes sanos, los multímeros de Von Willebrand liberados por las células endoteliales son procesados por una proteasa llamada "ADAMTS 13", (acrónimo de a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1–like domains). Esta proteasa (de síntesis predominantemente hepática), cliva a los grandes multímeros de Von Willebrand inactivándolos o disminuyendo su actividad agregante plaquetaria. En 1994 se descubrió que el factor de Von Willebrand (fVW) era clivado entre un residuo tirosina y metionina en posición 1605 y 1606 por una metaloproteasa en condiciones de altos niveles de “shear stress” (fuerza de rozamiento). En 1998 se descubrió que había causas congénitas hereditarias de deficiencia de esta metaloproteasa que explicaba los casos familiares de PTT (Síndrome de Upshaw-Shulman) y una forma adquirida de esta deficiencia, producida por anticuerpos IgG dirigidos a esta metaloproteasa que explicaba los casos no familiares de PTT.
Genómicamente ADAMTS 13 comparte muchas propiedades con 19 miembros de la familia ADAMTS caracterizados todos por un dominio proteasa (la porción que lleva a cabo la hidrólisis), un dominio disintegrina y uno de trombospondina.
En niños la entidad mejor definida es el SHU postinfeccioso, que afecta pacientes menores a 5 años y tiene tendencia a afectar menos órganos que la PTT, típicamente afecta colon y riñón, aunque puede tener manifestaciones neurológicas, pulmonares o de otros sistemas. Es útil diferenciar SHU postinfeccioso relacionados a patógenos que producen toxina Shiga (por ej E coli O157:H7) y aquellas relacionadas a Shigella dysenteriae.
Por otra parte PTT, es generalmente una enfermedad de adultos. Distinguir PTT de SUH es importante debido a que hay terapias disponibles para ciertos tipos de PTT mientras que el tratamiento del SHU tiende a ser mas que nada de sostén
Clasificación: el siguiente es un esquema tentativo
1) PTT hereditaria o recurrente. Idiopática o por deficiencia de ADAMTS 13 (Síndrome de Upshaw-Shulman)
2) PTT postinfecciosa. Mediada por IgG anti ADAMTS 13 adquirida.
3) PTT sin deficiencia de ADAMTS 13
4) SHU postinfeccioso por toxina Shiga
5) SHU postinfeccioso no relacionado con toxina Shiga
6) SHU esporádico
7) SHU Familiar
8) MAT de etiología incierta
9) MAT asociada a neoplasia o quimioterapia
10) MAT post Transplante de Médula Ósea
11) MAT sintomática de otras enfermedades
Anatomía Patológica
En casos letales la trombosis intravascular es mas generalizada en la PTT que en el SHU. Los trombos tienden a comprometer los órganos más vascularizados, en orden descendente de severidad: corazón, páncreas, riñón, adrenal y cerebro.
Los trombos en la PTT se alojan en las pequeñas arteriolas, capilares y vénulas de los distintos órganos, y están compuestos principalmente por plaquetas, multímeros de vonWillebrand. Por el contrario, los microtrombos encontrados en los casos fatales de SHU, son de fibrina y o glóbulos rojos y están confinados a las arteriolas y capilares del riñón.
PatofisiologíaLos pacientes con PTT tienen grandes multímeros de vonWillebrand circulantes. Su presencia , asociada a microtrombos sugiere la importancia patogénica que tienen en el síndrome. La ADAMTS-13, una enzima de síntesis hepática, dependiente del Zinc para su función, es una metaloproteasa encargada de clivar a estos grandes multímeros y disminuir así su capacidad agregante plaquetaria. Estos grandes multímeros de vonWillebrand son secretados por los cuerpos endoteliales de Weber-Palade y persisten en la circulación hasta que son clivados por la ADAMTS-13.
La PTT familiar es causada por la deficiencia constitucional de ADAMTS-13 lo suficientemente severa(<5%>PTT adquirida se produce por la formación adquirida (por ejemplo desencadenada por un cuadro infeccioso) de anticuerpos contra la ADAMTS-13. Cuando en condiciones de normalidad, los grandes multímeros de vonWillebrand son apropiadamente clivados, se producen los pequeños multímeros de von Willebrand. Estos últimos bajo condiciones estrictamente reguladas pueden unirse a receptores glicoproteicos de la superficie de la plaqueta, como los Ia/IIa y IIb/IIIa. La presencia de polimorfismos en los genes de codificación de estos receptores puede jugar un rol en la PTT así como también en la patogenia de Stroke en individuos jóvenes. La unión de estos pequeños multímeros a los receptores plaquetarios hace que la plaqueta cambie su conformación desde su forma globular resistente a la adhesión a una configuración elongada que promueve la adhesión. Para que los pequeños multímeros se unan a los receptores plaquetarios deben darse algunas condiciones estrictamente reguladas relacionadas a factores de coagulación así como de “sheer forces”
Sin el apropiado clivado, los grandes multímeros de vonWillebrand son protrombóticos, y tienen tendencia a alterar la conformación de la plaqueta y adherirlas sin que medien esas condiciones apropiadas, produciéndose así obstrucción en arteriolas y capilares. Porqué estas obstrucciones se producen en determinados parénquimas y no en otros de acuerdo al cuadro clínico es un fenómeno aún no comprendido. ADAMTS-13 no es el único inductor del clivaje de los grandes multímeros. Las Calprinas, elastasas leucocitarias, catepsina G, estreptoquinasa, urokinasa, y el activador tisular del plasminógeno (tPa) también lo hacen. Sin embargo estas sustancias altamente activas por razones no comprendidas son secuestradas o inhibidas bajo condiciones normales no jugando en condiciones fisiológicas un papel en el clivado de los grandes multímeros, y es la deficiencia severa de ADAMTS-13 congénita o adquirida la causante de la PTT. Como contrapartida, la activación excesiva de ADAMTS-13 puede resultar en un cuadro hemorragíparo que recuerda a la Enfermedad de vonWillebrand tipo 2ª El desencadenante de la aparición de Anticuerpos dirigidos contra la ADAMTS-13 en la PTT adquirida parece ser un fenómeno de mimetismo molecular u otras explicaciones de sensibilización autoinmune.. Medicamentos tales como la Ticlopidina provoca aumento de los títulos de Ac contra la ADAMTS-13. El embarazo es otro desencadenante conocido de estos Anticuerpos, y otra condición es el Sida.
La PTT que ocurre durante el embarazo puede ser confundida con Preeclampsia.
Los trastornos que pueden producir MAT por otros mecanismos diferentes de la deficiencia de ADAMTS-13, como por ejemplo los tumores pueden hacerlo a través de embolias de células tumorales.
Los trastornos que producen MAT por deficiencia adquirida de ADAMTS-13 son:
1) Neoplasias, particularmente Linfomas o quimioterapia antineoplásica.
2) Transplante de Médula Ósea
3) Condiciones asociadas al embarazo, usualmente periparto o posparto (excluyendo preeclampsia o eclampsia). Algunos excluyen al Síndrome HELLP de las MAT
4) Factores Agudos relacionados a drogas como Quinina, mas comúnmente que Ticlopidina o Clopidogrel, usualmente mediados por mecanismos idiosincrásicos
5) Factores insidiosos relacionados a drogas como Mitomicina C, Alfa Interferon, Ciclosporina, Tacrolimus, y otros agentes quimioterapéuticos, usualmente relacionados con la dosis, y por lo tanto por algún mecanismo tóxico.
6) Asociados a trastornos autoinmunes como LES, Síndrome Antifosfolipídco, Poliarteritis Nodosa, Esclerodermia, Artritis Reumatoidea, y Síndrome de Sjogren
La MAT debida a déficit adquirido de ADAMTS-13, es raro en la niñez, y generalmente puede aparecer después los 30 años.
En 1985 Karmali descubrió una asociación entre SHU e infecciones con E coli que producía toxina Shiga Clínica.
Las MAT tienen todas ellas trombocitopenia (con aumento de los megacariocitos en médula ósea), eritrocitos fragmentados llamados esquistocitos o helmet cells (celulas en casco), y niveles altos de LDH como expresión de hemólisis aunque también de sufrimiento isquémico y necrosis tisular (esta última parece ser la causa principal) . La severidad de estos hallazgos está en relación directa con la extensión del compromiso microvascular por la agregación plaquetaria. Los esquistocitos(glóbulos rojos rotos), se producen por injuria mecánica al pasar estos por áreas de gran turbulencia por obstrucción plaquetaria parcial, asociada a redes de fibrina que “cercenan” a las células rojas a su paso. Este es el sustrato del síndrome de anemia hemolítica microangiopática, a diferencia de la anemia hemolítica macroangiopática asociado a compromiso de grandes vasos como estenosis aórticas profundamente calcificadas o grandes fístulas arteriovenosas que también rompen a los eritrocitos a su paso(anemia hemolítica macroangiopática).
En pacientes con PTT los tapones plaquetarios mediados por los grandes multímeros de Von Willebrand resultan frecuentemente en conteos plaquetarios de <>, es decir que la plaquetopenia obedece a que estos elementos formes de la sangre están agregados formando trombos en la microcirculación, algo parecido a lo que pasa en la trombocitopenia mediada por heparina. La isquemia cerebral o del tracto gastrointestinal son comunes y la disfunción renal puede ocurrir. La PTT tiene una péntada clásica: 1) trombocitopenia, 2) anemia hemolítica microangiopática, 3) anormalidades neurológicas , 4) compromiso renal, 5) fiebre . En la práctica actual, sin embargo, la tríada de trombocitopenia, esquistocitos y LDH elevada son suficientes para sospechar el diagnóstico. La diferenciación entre PTT y SHU no es siempre fácil de hacer y ambas entidades tienen un grado de superposición variable. Clásicamente la PTT tiene menos afectación renal y mas afectación neurológica y viceversa el SHU, sin embargo las manifestaciones renales de pacientes que han recibido el diagnóstico de PTT o las manifestaciones extrarenales de pacientes con SHU hacen que los límites entre las dos entidades no sea abrupto. Hay una forma excepcionalmente rara de PTT familiar(Síndrome de Upshaw-Shulman), que aparece en la infancia o niñez y después hace recurrencias periódicas cada tres semanas llamada PTT recidivante . Sin embargo la PTT adquirida idiopática es la mas frecuente y aparece en la edad adulta o niños mayores, y se caracteriza por un único episodio aunque recidiva en 11 a 36% de los pacientes a intervalos regulares . La PTT puede también presentarse a las pocas semanas del tratamiento con Ticlopidina, un inhibidor del receptor de ADP plaquetario, y en una incidencia considerablemente menor en pacientes que reciben Clopidogrel, un agente estructuralmente similar a Ticlopidina. También se puede ver PTT en el tercer trimestre del embarazo o en el puerperio. El SHU usualmente ocurre como un único episodio a menudo precedido por gastroenteritis causado por la citotoxina de una bacteria Gram(-) mas comúnmente E coli O157:H7 . Una forma recurrente de SUH puede ser causado por la producción defectiva de factor H una proteína soluble controladora de la activación del complemento Un tipo de MAT que puede tener manifestaciones exclusivamente renales o sistémicas ocurre en pacientes quienes reciben Mitomicina , Ciclosporina Tacrolimus, Quinina, Transplante de Médula Ósea, irradiación corporal total o combinación de agentes quimioterapéuticos
La mujer tiene mayor riesgo de PTT durante el embarazo, y durante el uso de contraceptivos orales. El HIV es otro factor de riesgo para PTT. Los pacientes con PTT comienzan su enfermedad en forma aguda o subaguda con síntomas neurológicos, anemia y trombocitopenia. Las manifestaciones neurológicas incluyen alteración del estado mental, convulsiones, hemiplejía, parestesias, disturbios visuales y afasia. La fatiga puede acompañar a la anemia. Es raro que haya sangrado debido a la trombocitopenia, aunque las petequias son frecuentes. La fiebre se ve en 50% de los pacientes . Puede haber orina oscura por hemoglobinuria En cuanto al examen físico, tanto los pacientes con PTT como SHU no tienen hallazgos característicos. Puede haber palidez, ictericia y petequias. Los signos neurológicos pueden ser evanescentes y confundir con ataques isquémicos transitorios.
Los hallazgos clínicos sugestivos de SHU post infeccioso son:
1) edad <5>Los hallazgos clínicos sugestivos de SUH atípico son:
1) Edad <>Los hallazgos clínicos sugestivos de SHU típico del adulto son:
1) El SHU típico del adulto es poco frecuente.
2) En países desarrollados, esta forma usualmente desarrolla en asociación a disentería debido a E coli, mientras que en países subdesarrollados este puede estar asociado a infección con S disenteriae.
3) La insuficiencia renal aguda es menos constante en adultos que en niños.
Los hallazgos clínicos sugestivos de SUH atípico del adulto son:
1) Es poco frecuente en adultos
2) Es mas difícil de diagnosticar en adultos que en niños
Los hallazgos clínicos sugestivos de MAT “no PTT” no “SHU” a veces producen hallazgos sugestivos de PTT, SHU o ambos, pero sin serlos son:
1) Sepsis debido a Rickettsia rickettsii, o Meningococos, Cytomegalovirus, o especies de Aspergillus.
2) Neoplasia diseminada particularmente Linfomas
3) Endocarditis.
4) Hipertensión Maligna
5) Deficiencia de factor H
6) Drogas o venenos (por ejemplo:Ticlopidina, Ciclosporina, Yoduros por vía oral, anticonceptivos orales, y algunos venenos)
Aunque los signos y síntomas iniciales de la PTT aguda pueden ser sutiles e inespecíficos al inicio de la enfermedad, evolucionan a un cuadro serio en el transcurso de 7 a 10 días. Alteraciones fluctuantes, especialmente en la esfera neurológica son particularmente característicos de la PTT temprana. La dysfunction neurological se ve en alrededor de 2/3 de los pacientes. Los síntomas ocasionalmente persisten en forma subaguda. En raros casos adoptan la forma crónica.
El deficit heredado de ADAMTS-13 que se manifiesta en la niñez temprana (Síndrome de Schulman-Upshaw)casi siempre produce un curso de deterioro agudo y enfermedad severa.
Los adultos con PTT asociada a medicación, toxinas, o enfermedad de base los síntomas iniciales de PTT pueden ser dificultosos de distinguir de los debidos a las circunstancias provocadoras.
La mayoría de los pacientes tienen malestar , irritabilidad o confusión. Muchos reportan debilidad o fatiga.. La mayoría tienen trastornos visuales persistentes o trastornos del lenguaje. Puede haber convulsiones y cefalea. La diarrea y los vómitos pueden verse comúnmente. En niños menores de 5 años, la disentería debe sugerir la alternativa diagnóstica de SHU, mientras que en un adulto o en un niño mayor, la disentería sugiere PTT. Puede haber cambios en el color de la orina y de la materia fecal sugestivos de hemorragia. Hemorragias nasales o gingivales se pueden ver. El dolor abdominal es muy común a veces secundario a pancreatitis. Puede haber artralgias. Los coágulos formados en la circulación pueden interrumpir el flujo de sangre a órganos como el cerebro, y entonces puede aparecer cefalea, confusión, dificultades en el habla, parálisis transitoria, parestesias o aún convulsiones. Estas últimas pueden ser por isquemia o por Hipertensión Arterial.
Examen físico: usualmente se encuentra púrpura en >90% de los pacientes, generalmente asociada a fiebre, la seriedad de estos hallazgos hace pasar desapercibidos los síntomas prodrómicos de la enfermedad, y son los motivos de consulta. La palidez de la piel debida a anemia es común aunque a veces se debe a vasoconstricción por dolor. La fiebre es de aparición temprana en el curso de la enfermedad. La Hipertensión Arterial es un hallazgo muy frecuente. También es común la esplenomegalia. Las hemorragias(retinianas, coroideas, nasales, gingivales, gastrointestinales, y genitourinarias) son muy frecuentes. En la auscultación cardiaca se puede apreciar alteraciones del ritmo. El dolor abdominal a menudo presente puede ser debido a pancreatitis. Las artralgias inespecíficas son frecuentes. Lo mas importante y prevalente del cuadro son los signos neurológicos, pudiendo existir una amplia variedad de manifestaciones neurológicas. Ellas tienden a ser multifocales y fluctuantes o a veces permanentes y se ven en los 2/3 de los pacientes. Así puede haber letargia, confusión, estupor o coma. Trastornos del lenguaje, afasia o disfasia. Puede haber convulsiones.Alteraciones de pares craneales. Hemiparesias o debilidad generalizada transitorias o permanentes. Cambios de la sensibilidad como hemianestesias. Ataxia u otros signos cerebelosos pueden ser transitorios o permanentes
Mortalidad:En el momento de su descripción original, la mortalidad era de casi 100%. A comienzo de los 70 la mortalidad caía a 30% como resultado de mejora en los cuidados, y en los 90 con plasmaféresis, la mortalidad de la PTT es de 7 a 10%
MorbilidadEn algunas ocasiones el riesgo de morbilidad está relacionado a la complicación de las terapias tales como la plasmaféresis. El riesgo de recurrencia en pacientes con PTT que responden bien a las terapias como plasmaféresis intensiva es de aproximadamente 11 a 28% y usualmente se ven en el primer año.
Causas:La PTT puede ser secundaria o sintomática de varias afecciones. A las PTT no relacionadas con alteraciones de la ADAMTS-13 algunos prefieren llamarlas MAT PTT like.
Las siguientes, son causa de PTT o MAT PTT like:
1) Vasculitis inflamatorias: (LES, Síndrome Antifosfolipídico, Artritis Reumatoide, Poliarteritis Nodosa, Síndrome De Sjogren. El LES es la causa mas importante dentro de este grupo, pudiendo aparecer después de varios años después del diagnóstico, pero a veces puede preceder al mismo.
2) Enfermedades infecciosas: particularmente la Endocarditis, infección por HIV, infección por patógenos entéricos (enterohemorrágicos), que elaboran la Toxina Shiga (ej: E coli O157:H7 o S dysenteriae)
3) HIV: ha emergido como una importante causa de MAT PTT like en adultos.
4) Neoplasias: particularmente Linfomas, aunque puede haber distintos tipos de neoplasias relacionadas a cuadros de MAT PTT like. En tales casos los tratamientos empleados en los diversos cuadros clínicos (terapia anticancer, irradiación corporal total, transplante de médula ósea o de ítem cell con inmunosupresión) pueden contribuir a la génesis del cuadro.
5) Condiciones ginecológicas: el Puerperio es la condición natural que mas puede predisponer a la mujer a desarrollo de MAT PTT like. En el embarazo el mayor riesgo está en el 2º trimestre aunque puede darse en cualquier momento del mismo y en el posparto inmediato. En estos casos la Hipertensión Arterial inducida por PTT puede ser confundida con Eclampsia. El Síndrome HELLP ha estado relacionado en algún momento con PTT aunque hoy día se los considera dos entidades no relacionadas.
6) La deficiencia del Factor H: puede contribuir al síndrome
7) Medicamentos: pueden producir PTT aunque el riesgo es demasiado pequeño. Los implicados en esta entidad son: Sulfas, Ciclosporina A, Quinina, Yoduros, drogas antiplaquetas (Ticlopidina Clopidogrel), o anovulatorios
8) Venenos: pueden también ser causa

Laboratorio:La PTT es un diagnóstico clínico sin tests específicos de laboratorio. En el pasado la péntada signo sintomatológica de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, anormalidades neurológicas fallo renal y fiebre, eran requeridos. Los criterios de la clínica práctica actual: trombocitopenia, esquistocitosis, y significativas elevaciones de LDH sugieren el diagnóstico de PTT. La medición de la actividad proteásica como único test para distinguir entre PTT y SHU no se realiza de rutina. La ausencia de tests in vitro, capaces de detectar anormalidades en el clivaje de los grandes multímeros de vonWillebrand por la ADAMTS-13 es una limitación.
Los tests de laboratorio que contribuyen al diagnóstico incluyen: Hemograma completo donde la anemia y la trombocitopenia son notados. La trombocitopenia puede preceder a la aparición de glóbulos rojos fragmentados y a la elevación de LDH por varios días.
En el extendido de sangre periférica, los glóbulos rojos fragmentados (esquistocitos), son consistentes con hemólisis. Los esquistocitos en el frotis de sangre periférica son los marcadores morfológicos de la enfermedad, aunque no hay guías que tengan en cuenta el número de esquistocitos necesarios para diferenciar la PTT de otras microangiopatías trombóticas.
Los niveles de LDH están altos, pero niveles extremadamente altos son principalmente consecuencia de isquemia o células titulares necróticas mas que de hemólisis. La bilirrubina indirecta está elevada. El conteo de reticulocitos está elevado. El tiempo de Protrombina y el aPTT son normales. El panel de estudio de CID (Fibrinógeno, Dímero D etc), son usualmente normales. La creatinina sérica está levemente elevada en 46% de los casos. En la orina suele verse proteinuria y hematuria macroscópica.
Imágenes:La TAC de cráneo sirve para ver infartos y hemorragias intracerebrales.
Tratamiento:El reconocimiento y tratamiento temprano es esencial para la sobreviva del paciente.
La plasmaféresis es el tratamiento Standard para todos los pacientes con PTT. Como consecuencia de este procedimiento se remueven todos los anticuerpos. La dilación del procedimiento está correlacionado con fallo en el tratamiento. Si la plasmaféresis no está disponible en forma inmediata hay que comenzar por transfundir plasma ya que este aporta la proteasa en déficit hasta que el intercambio de plasma esté disponible. Se usa un catéter de dos vía en posición femoral por el que se remueve el plasma a través de un separador de células rojas y se reemplaza el plasma del paciente con plasma fresco congelado. Se comienza con un volumen de plasma y se pasa 40 ml/kg de peso de Plasma fresco congelado. El intercambio de plasma puede ser necesario 2 veces por día para la resolución de la trombocitopenia y las complicaciones neurológicas si la respuesta inicial con un intercambio es pobre.
Si no hay disponibilidad de plasmaféresis mientras tanto se le pueden transfundir al paciente 30ml/kg de plasma fresco congelado.
Los corticosteroides y agentes antiplaquetas son utilizados a menudo antes de la plasmaféresis. Si bien los esteroides no han mostrado agregar beneficios a la plasmaféresis sola, algunos pacientes responden a altas dosis de Prednisona (200 mg/día) sin recambio de plasma. Los agentes antiplaquetas son usados pero presentan el riesgo de la hemorragia y su beneficio no está probado. La Aspirina y el Dipiridamol son recomendados por algunas autoridades pero su uso es controversial. La Ticlopidina y Prostaciclinas tienen resultados diversos según las publicaciones.
La esplenectomía es llevada a cabo ocasionalmente para tratar pacientes que no responden a la plasmaféresis o que hacen formas recidivantes crónicas. Algunos de estos pacientes responden a la esplenectomía, y el éxito en estos casos puede ser debido a que en el bazo puede haber secuestro de glóbulos rojos y plaquetas.
La formas refractarias de PTT o las recidivantes son tratadas con drogas de segunda línea como Vincristina 1 mg/mt2 con un máximo de 2 mg/mt2 semanalmente. Su mecanismo de acción es desconocido.
Las medidas de sostén para los órganos afectados pueden ser requeridos. La hemodiálisis para pacientes con fallo renal. IECA, Nitroprusiato y Esmolol pueden ser requeridos para el manejo de la HTA severa. Los anticonvulsivantes del tipo de la Fenitoína, pueden ser requeridos para control de las convulsiones.
Si hay severa anemia hemolítica puede ser necesario transfundir glóbulos libres de plaquetas.
La Desmopresina está contraindicada debido a que libera grandes multímeros de von Willebrand a la sangre.
El tratamiento del SHU por toxina Shiga es solo de sostén, y los ATB deben ser evitados a menos que el paciente esté séptico.Agentes orales anti toxina Shiga del tipo SYNSORB, que está compuesto por partículas de siliconas junto a globotriaosylceramida no han demostrado utilidad.
Los pacientes que evolucionan a Insuficiencia renal terminal deben ser transplantados. La tasa de recurrencia es de 10%.
Otras terapias incluyen plasma y uso de inmunoglobulinas intravenosas, agentes fibrinolíticos, agentes antiplaquetas, corticoides y antioxidantes .
El tratamiento del SHU independiente de la toxina Shiga comprende:Manipulación de plasma (intercambio vs infusión). La tasa de mortalidad bajó de 50% a 25% con la introducción de la manipulación de plasma pero su eficacia en la etapa aguda es controversial. El intercambio parece ser mas efectivo que la transfusión ya que remueve sustancias potencialmente tóxicas de la circulación. Además el intercambio está indicado en vez de la transfusión en casos de Insuficiencia renal e Insuficiencia cardiaca. El tratamiento con plasma debe comenzar dentro de las 24 hs de comenzado el cuadro y debe continuar una o dos veces por día por al menos dos días después de la remisión completa. El intercambio de plasma está contraindicado en el SHU inducido por S pneumoniae , porque puede exacerbar la enfermedad debido a que en plasma del adulto contiene anticuerpos contra el antígeno de Thomsen-Freidenreich.
El transplante renal no es una opción en el SHU independiente de toxina Shiga debido a que recurren el 50%
Medidas de sostén:
Mantenimiento del balance hidroelectrolítico, control adecuado de la Tensión Arterial y bloqueo adecuado de renina angiotensina es importante para pacientes que evolucionan a insuficiencia renal. Se aconseja profilaxis de convulsiones con Difenilhidantoina en pacientes con síntomas neurológicos. Ya que 20 a 40% tienen convulsiones. Control de la uremia y optimizar la nutrición.
Pronóstico de la PTT : el viejo adagio de que la recurrencia en la PTT no puede ser predecida en base a ningún análisis de laboratorio permanece cierto excepto que las recurrencias tienden a ocurrir en pacientes que tienen PTT debido a deficiencia heredada de ADAMTS-13. La severa deficiencia de ADAMTS-13 manifestada en la infancia como Síndrome de Schulman-Upshaw tiene especial predilección por la recurrencia.
Dos grandes estudios de más de 130 episodios de PTT en adultos que recibieron cambio de plasma mostró una mortalidad de 8 a 25 % durante la fase aguda del la enfermedad. El riesgo de recidiva fue de 21% y el riesgo de Insuficiencia renal crónica que requirió diálisis fue de 16%.

Cual es su diagnostico

Cual es el diagnóstico?. Cuerpos de Howell Jolly

Estos son cuerpos de Howell Jolly en los eritrocitos. Son remanentes nucleares basófilos en eritrocitos circulantes. Durante su maduración en la médula ósea los eritrocitos expelen el núcleo, pero en algunos casos una pequeña cantidad de DNA queda en su interior. Este DNA aparece como basófilo(púrpura) en una célula por otro lado eosinófila como el eritrocito.en un frotis standard con H&E. Estas células son normalmente secuestradas por el bazo pero persisten en individuos con asplenia o hiposplenia anatómica o funcional(drepanocitosis) , o la radiación usada por ejemplo en Linfomas de Hodgkin. Estos cuerpos se ven también en anemias hemolíticas severas, anemias megaloblásicas y mielodisplasias

Cual es su diagnostico

Cual es el diagnóstico? Beta Talasemia Mayor

Beta Talasemia Mayor

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Arriba a la izquierda en la Rx de mano seve pérdida de la densidad óseacon corteza afinada, y las trabéculas ensanchadas tienen radiolucencias como quistes oseos. El ensanchamiento de la medular resulta en un encuadramiento de los metacarpos.
Arriba a la derecha la espina lumbar se ve la osteopenia con apariencia estriada de los cuerpos vertebrales y engrosamiento de las trabéculas verticales. Se pueden ver los clips de una colecistectomía previa



Arriba a la izquierda: en la Rx de torax se ve ensanchamiento de la medular costal por hemopoyesis extramedular, en forma de opacidades con densidad de partes blandas.
Arriba a la derecha Rx de antebrazo se ve fractura en el extremo distal del radio con evidencias de expansión medular y afinamiento de la cortical

Arriba derecha e izquierda Rx de craneo donde se observa ensanchamiento de los huesos del craneo. En la Rx de la derecha se puede ver en la tabla externa a nivel frontal una neoformación ósea de carácter "ribete en cepillo"

Bibliografía

Caffey J. Cooley's anemia: a review of the roentgenographic findings in the skeleton. AJR Am J Roentgenol. 1957;78:381
Lawson JP, Ablow RC, Pearson HA. Calvarial and phalangeal vascular impressions in thalassemia. AJR Am J Roentgenol. Sep 1984;143(3):641-5
“The New England Journal of Medicine”