Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Presentación del caso:

Una mujer de 65 años fue vista en una clínica quirúrgica debido a úlcer mandibular que no cicatrizaba.
Tres años antes, la paciente había sido derivada a una clínica de cirugía oral y máxilofacial para tres piezas dentarias, canino mandibular derecho, y el primero y segundo premolar izquierdos. Las extracciones dentarias fueron llevadas a cabo en forma ambulatoria con anestesia local. El canino mandibular derecho fue extraido no quirúrgicamente, el segundo premolar izquierdo requirió extracción quirúrgica con elevación de un flap y remoción de hueso.
Una visita posoperatoria 1 semana más tarde, mostró que la herida estaba cicatrizando bien. Durante los siguientes 2 ½ años, la paciente tuvo controles regulares sin problemas. Seis meses antes de la actual evaluación, su dentista notó que el segundo premolar mandibular derecho esatba fracturado, con un área adyacente de eritema e inflamación de la gíngiva en el sitio de la extracción mandibular del primer premolar derecho. Tres meses más tarde, una nueva visita a su dentista reveló una úlcera que no cicatrizaba en la zona de la extracción, y movilidad anormal del segundo premolar mandibular derecho. La paciente fue derivada a una clínica de cirugía oral y máxilo-facial para evaluación.
Seis años y medio antes se le había hecho diagnóstico de mieloma múltiple, después de 8 años de haber presentado una gamapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) (monoclonal gammopathy of undetermined significance). Las Rx óseas en ese momento mostraron cambios degenerativos en la columna dorsal y lumbar, así como en las rodillas, sin lesiones líticas. El tratamiento con quimioterapia incluyó vincristina, doxorubicina, y dexametasona, por seis ciclos, seguidos por altas dosis de busulfan y ciclofosfamida, y rescate con transplante autólogo de stem-cell, resultó en una remisión completa. Pamidronato intravenoso (90 mg) fueron administrados mensualmente; 2 años más tarde (4 ½ años antes de la internación actual), se reemplazó el pamidronato por ácido zoledrónico. Durante los 4 años antes de la internación actual, el mieloma múltiple recurrió, con una lesión lítica del cuello femoral que fue tratada con radioterapia. Hubo también elevaciones de los niveles séricos de IgG y paraproteínas, y una muestra de médula ósea positiva. Se empezó tratamiento con talidomida y dexametasona que estabilizó el nivel de proteínas séricas con una reducción del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. El tratamiento con talidomida fue discontinuado después de 20 meses debido a neuropatía periférica.
Había antecedentes de hipertensión arterial, glaucoma, hipercolesterolemia, obesidad, osteoartritis, y un episodio de ciática causado por un quiste sinovial a nivel de L4-L5. La paciente que era negra, estaba casada, tenía hijos pequeños, y trabajaba en educación. No fumaba ni tomaba alcohol. Había antecedentes familiares de hipertensión arterial y diabetes mellitus. Un hermano tenía cáncer de próstata, y una abuela, cáncer uterino. La medicación incluia ácido zoledrónico 4 mg, intravenoso por mes, dexametasona 40 mg por semana, furosemida, potasio, y una crema de estrógenos.
En el examen de la boca, esta estaba roja, con ulceración mucosa y hueso expuesto en la zona de partes blandas del premolar mandibular. Faltaban varias piezas. Una Rx panorámica reveló un área de hueso esclerótico en la región de la mandíbula derecha, en la zona de las extracciones, y cóndilos con buenas cortezas.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico. 

Diagnóstico diferencial:
La Rx panorámica obtenida en el momento de la presentación (Figura 1A) muestra múltiples extracciones dentarias. Las zonas de radiolucencias están asociadas con los alvéolos mandibulares de de los caninos y primer premolar (27 y 28 respectivamente de acuerdo al sistema de numeración de la American Dental Association) y son consistentes con desmineralización focal asociada a úlcera de mala cicatrización. El resto de la mandíbula parece anormalmente densa, un hallazgo visto en los pacientes tratados con bifosfonatos. No se observaron cuerpos extraños.

Yo traté a esta paciente así que conozco el diagnóstico. Esta mujer de 65 años, quien fue tratada por mieloma múltiple, tuvo una herida que no cicatrizaba que afectaba la mandíbula derecha casi 3 años después de una extracción dentaria (Figura 2A). La explicación más común para una herida que no cura es un proceso inflamatorio no diagnosticado o inadecuadamente tratado. Las causas de inflamación incluyen cuerpos extraños retenidos (por ejemplo fragmentos de piezas dentarias u otros materiales) No había, sin embargo, evidencias de materiales extraños. La osteomielitis no tratada, o tratada inadecuadamente es posible, en vista de su inmunosupresión crónica debido al mieloma múltiple y al tratamiento del mismo. La injuria mecánica, térmica, química, pueden retrasar la cicatrización, pero no hay antecedentes de tales injurias. (Figura 2A) Las enfermedades metabólicas tales como diabetes están asociadas con retraso en la cicatrización de heridas, pero tampoco tiene ese antecedente.
El cáncer, o los efectos de su tratamiento son una consideración sria en este caso. Los tumores primarios o metastásicos pueden ser confundidos con procesos inflamatorios crónicos de la encía o del hueso. Los pacientes con cáncer pueden estar crónicamente debilitados o inmunosuprimidos, aumentando su riesgo de infección por organismos oportunistas o inusuales. Los agentes quimioterapéuticos pueden retrasar la curación de heridas. Esta paciente tiene un mieloma múltiple, y ha estado expuesta a dexametasona, talidomida, y bifosfonatos endovenosos. Los hallazgos radiográficos de la lesión no sugieren la presencia de plasmocitoma en la mandíbula. Sin embargo, los antecentes y el examen físico, y los hallazgos radiográficos son consistentes con osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.

Osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.
Esta paciente tiene tres elementos definitorios de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. Hueso expuesto por un período de más de 8 semanas , exposición a bifosfonatos, y ausencia de antecedentes de irradiación de la mandíbula. (1) Sus síntomas de dolor y signos de inflamación fueron probablemente debidos a infección secundaria del hueso expuesto por la flora oral. La dexametasona y la talidomida pueden empeorar la curación de heridas, pero en el contexto de exposición a bifosfonatos intravenosos, esos dos agentes no aumentan el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos. (2,3,4)
La osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos fue primeramente descripta en 2003 en un reporte de una serie de 36 pacientes quienes habían sido tratados con bifosfonatos intravenosos y que se presentaron con hueso expuesto en maxilar superior o en la mandíbula, que no respondieron, o respondieron mal al tratamiento convencional, tal como tratamiento con antibióticos y debridamiento. (5) En este, y en subsecuentes reportes (6,7) más de 80% de los pacientes tuvieron diagnóstico de cáncer y exposición a bifosfonatos intravenosos, mientras raros casos de osteonecrosis de la mandíbula ocurrieron en pacientes con diagnóstico de osteoporosis, tratados con bifosfonatos por vía oral (por ej alendronato). Desde 2003, varios miles de casos han sido reportados en todo el mundo.
Aunque muchos observadores están de acuerdo en que hay una asociación entre la exposición a los bifosfonatos y el desarrollo de una lesión necrótica o inflamatoria de la mandíbula, hay controversia acerca de la epidemiología, patofisiología, y manejo de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. El riesgo de esta condición está relacionada al tipo, y duración de la exposición a bifosfonatos, con un mayor riesgo asociado a los bifosfonatos intravenosos (1 a 14%) que con bifosfonatos orales (menos de 0,3%)(2,3,4,8) con ácido zoledrónico comparado con pamidronato, (3,4) y con una mayor duración de la exposición. (2,9)
Esta paciente ha sido tratada por 80 meses con bifosfonatos intravenosos, principalmente ácido zoledrónico. Los factores de riesgo local incluyen una historia de extracción dentaria u otros procedimientos dentoalveolares, la presencia de estructuras anatómicas tales como exostosis óseas, y enfermedad inflamatoria dental concomitante. Esta paciente se sometió a extracción dentaria 3 años antes de la presentación actual, que puede haber sido el evento precipitante. Otros factores de riesgo incluyen, la edad, la raza y el tipo de cáncer. Hay un 10% de aumento de riesgo por década de edad (3); los blancos tienen más riesgoo que los no blancos, (2) y el mieloma múltiple confiere mayor riesgo que el cáncer de mama u otro tipo de cáncer. (9) Notablemente, el uso de corticoides, la presencia de diabetes, consumo de tabaco o alcohol, mala higiene dental, y uso de talidomida no parecen conferir un riesgo aumentado para la osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (9)
Para confirmar el diagnóstico, yo llevé a cabo una biopsia de partes blandas y de hueso en la herida mandibular con control tomográfico para localizar la lesión más exactamente. La biopsia fue sometida a estudios microbiológicos y patológicos. Desarrolló flora bacteriana normal. Posteriormente la herida fue sometida a debridamiento y se enviaron nuevamente mustras para anatomía patológica.

Una TAC sin medio de contraste fue obtenida después de que la biopsia confirmara la densidad ósea aumentada dentro de la cavidad medular en ambos lados de la mandíbula, ya visualizada antes en la Rx panorámica. La corteza aparecía focalmente radiolúcida e interrumpida, reflejando desmineralización y necrosis. Una densidad linear de la cara lingual de la mandíbula, representa la reacción perióstica que refleja inflamación local. (Figura 1B)


Los hallazgos radiográficos de esclerosis del maxilar superior y de la mandíbula son consistentes con el diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula relacionado a bifosfonatos. (10) La reacción perióstica notada en la TAC sugiere que el proceso ha evolucionado o precipitado una respuesta ósea y puede ser manifestación de osteomielitis.

Diagnóstico del Dr Thomas B. Dodson:
Osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos.
Discusión patológica:
Las muestras de la biopsia inicial y de la segunda, tomada durante el debridamiento mostraron hallazgos similares, y consistían en fragmentos de encía y hueso subyacente. La encía estaba ulcerada con porciones intactas cubiertas por mucosa escamosa hiperplásica infiltrada por linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y neutrófilos. (Figura 3A) 

El infiltrado inflamatorio se expandía a la submucosa que también contenía vasos sanguíneos congestivos y tejido fibroso reactivo. Fragmentos de hueso lamelar cortical estaba necrótico (Figura 3B). Las líneas de cemento estaban aumentadas, y las superficies del hueso estaban festoneados por huecos, que son característicos de la osteomielitis y son los marcadores de la actividad osteoclástica previa. El hueso estaba infiltrado y rodeado por bacterias filamentosas gram-positivas, típicas de los actinomices, y células inflamatorias agudas (Figura 3C). Actinomyces es considerado flora oral normal y no debería ser informado separadamente en los cultivos.
El diagnóstico anatomopatológico es ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todos asociados con necrosis ósea en una paciente con mieloma múltiple y terapia con bifosfonatos, una constelación de hallazgos que se conoce como osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (11,12,13,14,15,16,17,18) La terminología y la definición de esta condición están fundamentalmente basados en hallazgos clínicos y no necesariamente reflejan la condición patológica o patofisiológica de base. (15) Desafortunadamente esta definición y terminología pueden contribuir a problemas en la comprensión de porqué y cómo desarrollan estas lesiones y su relación con los bifosfonatos, así como en identificar los mejores modos de terapia.
Los bifosfonatos (análogos sintéticos químicamente estables de pirofosfato inorgánico, un compuesto afectado a la mineralización ósea 19,20) están concentrados en el tejido óseo donde reducen la resorción ósea y el remodelado por inhibición, tanto del crecimiento como la disolución de cristales de hidroxiapatita y la actividad de los osteoclastos. (13,18,19,20) Ellos también tienen efectos antiangiogénicos y antitumorales. (16,18) 

En estudios tanto en humanos como en animales los bifosfonatos no han mostrado producir necrosis anatomopatológica de hueso por otro lado normal (necrosis aséptica). Los hallazgos morfológicos en muestras de biopsias de pacientes con diagnóstico clínico de osteonecrosis asociada a bifosfonatos, no son los mismos de aquellos con diagnóstico de osteonecrosis aséptica. En vez de eso, como en este caso, hay evidente ulceración e inflamación gingival, así como osteomielitis frecuentemente causada por actinomyces. (14) Ya que la necrosis ósea sin inflamación nunca se ve en esos pacientes, es imposible concluir que la necrosis precede a la osteomielitis; así, yo creo que la designación de “osteonecrosis” es un nombre erróneo. Por lo tanto, más que investigar cómo los bifosfonatos pueden causar necrosis ósea puede ser interesante preguntarse cómo ellos pueden contribuir a la ulceración gingival y a la osteomielitis en pacientes que han sido sometidos a extracciones dentarias. Por ejemplo, un estudio reciente sugiere que los bifosfonatos liberados por los osteoclastos en el hueso de la mandíbula después de un procedimiento dentario puede ser tóxico para el epitelio regenerador, contribuyendo posiblemente a una inadecuada curación, a lo que se agrega infección secundaria. (21)

Discusión del manejo:
Uso de bifosfonatos en el mieloma múltiple

Más de 80% de los pacientes con mieloma múltiple tienen evidencias de enfermedad ósea osteolítica en su presentación. La enfermedad ósea, si no es tratada, produce dolor, fracturas patológicas, hipercalcemia, compresión de la médula espinal, y la necesidad de radioterapia o intervenciones quirúrgicas. (22) Aunque la paciente bajo discusión no tenía evidencias de enfermedad ósea osteolítica al momento de la presentación inicial, los médicos que la trataron optaron por iniciar terapia con bifosfonatos. El uso de bifosfonatos ha sido crítico en reducir las complicaciones asociadas con la enfermedad ósea relacionada al mieloma múltiple, y otros cánceres, así como enfermedades óseas benignas, y su eficacia ha sido confirmada en ensayos prospectivos, randomizados y controlados contra placebo. (23,24,25) Las guias propuestas por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2002 recomendó el uso de bifosfonatos en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. (26,27) Para pacientes con mieloma múltiple, las guias recomiendan el uso ya sea de pamidronato o ácido zoledrónico para el tratamiento de la enfermedad ósea indefinidamente mientras el performance status del paciente lo permita. (27)
Tanto pamidronato como ácido zoledrónico han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad ósea de pacientes con mieloma múltiple. (23,28,29,30) Ácido zoledrónico contiene dos cadenas nitrogenadas y es 1000 veces más potente que el pamidronato. (27) Ambos son administrados mensualmente por infusión intravenosas; sin embargo, pamidronato debe ser infundido en un período de 2 horas, mientras que ácido zoledrónico puede ser infundido en 15 minutos. Por esta razón, el tratamiento de la paciente fue rotado de pamidronato a ácido zoledrónico después de que el ácido zoledrónico hubiera sido aprobado por la FDA. Después de 6 ½ años de tratamiento con bifosfonatos, desarrolló osteonecrosis de mandíbula en el sitio de una extracción dentaria previa.
Dos estudios prospectivos que afectaron más de 500 pacientes con mieloma múltiple quienes habían sido tratados con pamidronato o ácido zoledrónico, mostraron osteonecrosis de la mandíbulaen 7% y 11% respectivamente después de un promedio de 39 meses de exposición a bifosfonatos con un riesgo acumulativo mayor para el ácido zoledrónico. (31,32) La potencia aumentada del ácido zoledrónico probablemente explica la mayor frecuencia de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que reciben ácido zoledrónico. La mayoría de los estudios del uso de bifosfonatos tienen un tiempo limitado de seguimiento de aproximadamente 2 años. En la era de las nuevas terapias para el tratamiento del mieloma múltiple, el uso de agentes antiangiogénicos, incluyendo la talidomida, lenalidomida, (33) e inhibidores del proteasoma tales como el bortezomib, (34) han resultado en prolongación de la sobrevida de pacientes con mieloma múltiple. Este cambio en la expectativa de vida puede resultar en un tiempo aumentado de exposición a bifosfonatos, con un aumento resultante en el riesgo de complicaciones.
En respuesta a los reportes de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos, un consenso reciente sugiere que el pamidronato sea usado preferentemente al ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple, y que los pacientes sean tratados por solo 2 años hasta que se disponga de mayor información. (35) Para pacientes con enfermedad ósea activa después de 2 años, se sugiere reduccción de la dosis si se requiere continuar tratamiento. ASCO también actualizó sus recomendaciones respecto del uso de bifosfonatos en casos de enfermedad ósea relacionada a mieloma múltiple (36) e incluyen pamidronato o ácido zoledrónico por 2 años, después de lo cuál los clínicos deben considerar la discontinuación del tratamiento si la enfermedad ósea está estable o ha respondido. Los fabricantes de ácido zoledrónico están iniciando estudios para medir el riesgo de osteonecrosis de mandíbula prospectivamente en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. Esos estudios también están dirigidos a medir la efectividad de diferentes dosis, con marcadores de turnover óseos, y así medir la efectividad de la terapia. (37) Ellos también han producido guias para el cuidado dental, en las cuales recomiendan someterse a un control odontológico preventivo antes de comenzar con bifodfonatos, y mientras se toman los bifosfonatos, hacer controles odontológicos periódicos de rutina, mantener una buena higiene dental, y, si es posible, evitar extracciones dentales. Una vez que la osteonecrosis de mandíbula aparece, los bifosfonatos son generalmente discontinuados, como sucedió en esta paciente, aunque no hay datos que sugieran que esta práctica sirva de algo. Desafortunadamente, una vez que la enfermedad ha comenzado, el tratamiento es dificultoso.

Manejo de la osteonecrosis relacionada a bifosfonatos
La osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos, típicamente no se resuelve completamente una vez que ha comenzado. Los actuales objetivos del manejo incluyen educación, control del dolor, control de la infección, y limitación de la progresión de la enfermedad. (1) En el estadio I de la enfermedad, el objetivo es controlar y limitar el proceso con lavados bucales con antibacterianos (clorhexidina al 0,12%) y debridamiento localizado para eliminar los bordes filosos y agudos o la pérdida de hueso. En estadio II, el dolor es considerado secundario a infección de la encía y el hueso. La terapia oral con antibióticos de amplio espectro, tales como penicilina, clindamicina, o eritromicina, y antibacterianos tópicos, así como debridamiento del hueso expuesto son utilizados. En el estadio III, además de los antibióticos y lavados con antibacterianos tópicos, se impone la intervención quirúrgica para remover hueso necrótico infectado.
Esta paciente, clasificada como estadio II de la enfermedad fue inicialmente tratada con discontinuación de el ácido zoledrónico, lavado con antibacterianos orales, terapia antibiótica con penicilina y debridamiento localizado, con toma de muestras para estudios anatomopatológicos y microbiológicos. 

Seis semanas después de su presentación inicial, había un persistente defecto alveolar, y dolor de reciente aparición en la mandíbula. La paciente fue sometida a anestesia local, el 2º premolar mandibular derecho fue extraido, y el defecto mandibular fue explorado y debridado. El hueso necrótico fue removido en la base de la herida, y al final del procedimiento pudimos ver un lecho sangrante y sano en la base de la herida. La penicilina fue administrada por 14 días, y los lavados orales con clorhexidina se continuaron. El nuevo sitio de extracción cicatrizó bien, pero durante los siguientes 3 meses, el defecto mandibular con hueso expuesto persistió, a pesar de la higiene oral agresiva con clorhexidina y antibióticos.

Una TAC después del debridamiento (Figura 1C) muestra incremento de la reacción perióstica a lo largo de la cara lingual de la mandíbula, consistente con osteomielitis. Había desmineralización progresiva, algo de lo cual puede ser resultado de la cirugía. Había también más esclerosis de la mandíbula bilateralmente.

Debido a la progresión de las anormalidades en la TAC y a la aprición de un nuevo dolor en el canino mandibular derecho, la paciente fue llevada a la sala de operaciones, y el canino fue extraído, la herida fue nuevamente debridada, con muestras que se enviaron a cultivo y a anatomía patológica. Osteomielitis por actinomyces fue nuevamente observada, y la paciente tratada con ampicilina y sulbactam intravenoso por 6 semanas, seguidos por penicilina oral por 6 meses después de consultar con un especialista en enfermedades infecciosas. En su última visita, 7 meses después del procedimiento y 15 meses después de su evaluación inicial, había todavía un pequeño defecto en la gingiva, pero el área de hueso expuesto era de 2 mm por 4 mm; ella dijo no tener dolor, no había evidencias de infección, y la enfermedad fue reclasificada de estadio II a estadio I (hueso expuesto sin síntomas).


Si los bifosfonatos son depositados permanentemente en hueso, cuál es el razonamiento para usarlos indefinidamente? Porqué no determinar cuál es la dosis terapéutica y después parar de darlos? Es la osteonecrosis un evento por sobredosis de bifosfonatos?

Yo creo que son necesarios estudios para determinar si una dosis segura y efectiva puede ser determinada.

Una nota histórica: la osteomielitis de la mandíbula ocurrió en trabajadores de un fábrica de fósforos al comienzo del siglo XX , una entidad conocida como “phossy jaw.” Se sugirió que la osteonecrosis asociada a bifosfonatos representa un fenómeno similar. (38,39)

Diagnóstico anatómico: 


Ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todo asociado a osteonecrosis ósea (osteonecrosis ósea asociada a bifosfonatos)

Traducido de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 9-2008 — A 65-Year-Old Woman with a Nonhealing Ulcer of the Jaw
Thomas B. Dodson, D.M.D., M.P.H., Noopur S. Raje, M.D., Paul A. Caruso, M.D., and Andrew E. Rosenberg, M.D.

Source Information
From the Departments of Oral and Maxillofacial Surgery (T.B.D.), Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Massachusetts General Hospital; the Department of Radiology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary (P.A.C.); the Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Harvard School of Dental Medicine (T.B.D.); and the Departments of Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Harvard Medical School.
References

La importancia del frotis de sangre periférica en Medicina Interna.

La importancia del frotis de sangre periférica en Medicina Interna.

Un examen de extendido en sangre periférica puede ser solicitado por el médico clínico al laboratorio. Con el desarrollo de analizadores sofisticados de células sanguíneas, la proporción de pacientes que lo requieren ha descendido a 10 a 15% o menos. Sin embargo el frotis de sangre periférica sigue siendo un elemento de crucial ayuda diagnóstica. Para obtener máxima información del mismo, este debe ser realizado por un profesional experimentado hematólogo. En Europa solo los hematólogos entrenados “leen” el frotis , mientras que en Estados Unidos los Internistas tienen experiencia y frecuentemente lo realizan. Recientemente ha habido un mas estricto control regulatorio sobre este tema y los clínicos que no están certificados ya no pueden realizar la práctica. Pero sin embargo es importante que los clínicos soliciten a los hematólogos precisamente qué están buscando en un frotis y para que solicitan el estudio.

El examen de un extendido de sangre periférica comparado con uno realizado por contador lleva mucho más tiempo y debe ser solicitado si es estrictamente necesario.

El internista cuando pide un frotis de sangre periférica es usualmente como consecuencia de alguna anormalidad detectada en algún análisis por un analizador automático. Generalmente, alguna anormalidad en el conteo celular o las llamadas “alarmas” detectadas por el analizador son los disparadores de la solicitud del frotis. Otras veces el clínico solicita directamente el estudio debido a que detecta en el paciente, esplenomegalia o adenopatías. Muchos laboratorios realizan un frotis directamente cuando la solicitud de un análisis automatizado se realiza con el diagnóstico de esplenomegalia o adenopatías.

Cuando los clínicos deben solicitar un estudio de sangre periférica?

Hay muchas razones válidas para solicitar este examen:

1) Hallazgos clínicos sugestivos de anemia, ictericia inexplicada o ambas.

2) Hallazgos sugestivos de Drepanocitosis( dactilitis, esplenomegalia aguda, dolor abdominal, torácico o en miembros).

3) Hallazgos sugestivos de trombocitopenia (petequias, equímosis), o neutropenia (infecciones severas inesperadas).

4) Hallazgos sugestivos de linfomas o trastornos linfoproliferativos (linfadenopatias, esplenomegalia, agrandamiento del timo u otros órganos linfoides, lesiones de piel sugestivas de infiltración, dolor óseo, síntomas sistémicos tales como fiebre, sudoración, prurito y pérdida de peso.

5) Hallazgos sugestivos de trastorno mieloproliferativo (esplenomegalia, plétora, prurito o pérdida de peso).

6) Sospecha de Coagulación intravascular diseminada.

7) Insuficiencia renal aguda o agrandamiento renal sobre todo en niños.

8) Hemorragias, exudados o signos de hiperviscosidad o atrofia óptica en el fondo de ojo.

9) Sospecha de enfermadad bacteriana o parasitaria puede ser sugerida por un frotis.

10) Hallazgos sugestivos de cáncer no hematopoyético (pérdida de peso, malestar, dolor óseo).

11) Cualquier otra causa que denote enfermedad como malestar general, fiebre inexplicable sugestiva de mononucleosis infecciosa u otra enfermedad viral o enfermedad inflamatoria o maligna.

A veces el frotis de sangre periférica logra un diagnóstico definitivo, aunque más a menudo este es una herramienta importante en proveer pistas diagnósticas que orientan hacia la solicitud de nuevos estudios. Su mayor rol es en el estudio de las anemias y trombocitopenias así como en la caracterización de los linfomas y leucemias.

Anemia

Muchos laboratorios llevan a cabo el procedimiento "de oficio", cada vez que detectan niveles bajos de hemoglobina y el paciente no tiene diagnóstico previo de anemia. Esto acelera los tiempos y evita nuevas extracciones de sangre.Los modernos instrumentos automatizados proveen información invalorable sobre la naturaleza de la anemia. Ellos no solo proveen un conteo de las células rojas, volumen corpuscular medio, hemoglobina corpuscular media (una medida de la cantidad de hemoglobina en una célula en particular) y concentración de hemoglobina corpuscular media (una medida de la concentración promedio de la hemoglobina en las células) sino también nuevas variables que puedan derivar en la solicitud de un frotis. Esas variables incluyen el RDW(red distribution width) o índice de distribución de los glóbulos rojos, que se correlaciona en el frotis con la anisocitosis. También se puede obtener el índice de distribución de la hemoglobina (HDW) y los porcentajes de células hipocrómicas e hipercrómicas. Puede ser posible detectar también el número de células hipercrómicas grandes células normocrómicas (normalmente macrocitos hemoglobinizados) y macrocitos hipocrómicos (reticulocitos o células rojas displásicas)

A pesar de toda esta información hay todavía anormalidades morfológicas que son críticas en el diagnóstico diferencial de la anemia y que solo puede detectarlas un frotis. Particularmente importante es la detección de la forma y de las inclusiones tales como los cuerpos de Howell-Jolly, los cuerpos de Pappenheimer (gránulos que contienen hemosiderina) y punteado basófilo (ribosomas alterados).

Anemia Hemolítica

En las anemias hemolíticas la forma de los glóbulos rojos es de considerable importancia diagnóstica. En algunos tipos de anemia hemolítica el frotis es de tal importancia diagnóstica que este es suficiente para hacer el diagnóstico. Esto es especialmente cierto en la eliptocitosis hereditaria (la cual se asocia infrecuentemente con anemia), la poiquilocitosis hereditaria y la ovalocitosis del Sudeste Asiático, un tipo distintivo de anemia hemolítica heredada común en algunas partes del Sudeste de Asia, aunque ahora se está viendo en Europa y Norteamérica como resultado de la inmigración. La presencia de esferocitos no es específica en si mismo, ya que esta puede ser el resultado de la Esferocitosis hereditaria, anemia hemolítica autoinmune o aloinmune (por ejemplo la anemia hemolítica del recién nacido o una reacción tardía transfusional).En ese sentido, la consideración del cuadro clínico general, junto a los resultados de la reacción de Coombs directa en pacientes con esferocitos nos conducirá al correcto diagnóstico.

Figura 1:
Anemias hemolíticas, caracterizadas por diferentes tipos de poiquilocitos

Panel A eliptocitosis hereditaria con numerosos eliptocitos y menor cantidad de ovalocitos.

Panel B poiquilocitosis hereditaria, hay poiquilocitos, eliptocitos, ovalocitos y fragmentos.

Panel C ovalocitosis del sudeste asiático muestra moderada poiquilocitosis incluyendo varios macroovalocitos (flechas).

Panel D anemia hemolítica microangiopática esultado de terapia con Ciclosporina, con numerosos fragmentos de células rojas
Tinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Los microesferocitos (células que son, tanto hipercrómicos como reducidos de tamaño y por lo tanto en diámetro), pueden estar presentes en bajo número en pacientes con anemia hemolítica esferocítica pero son también características de las quemaduras y anemia hemolítica microangiopática.

La detección de anemia hemolítica microangiopática es de considerable significado clínico, ya que este tipo de anemia puede indicar hipertensión asociada al embarazo, cáncer diseminado, coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica.

Las últimas dos condiciones requieren urgente diagnóstico y tratamiento. En la anemia hemolítica microangiopática, el examen del frotis es importante para validar el conteo de plaquetas, ya que los contadores automatizados pueden detectar fragmentos de glóbulos rojos (fragmentocitos, esquistocitos) como plaquetas, arrojando un valor seudonormal de las mismas.

Los mismos hallazgos de la anemia hemolítica microangiopática se ven en las anemias hemolíticas mecánicas tales como las asociadas a válvula mecánicas protésicas.

Un frotis de sangre periférica es de particular importancia en el diagnóstico de hemólisis producida por daño oxidativo. La característica es la presencia de keratocytes o células “mordidas”, las células en “ampolla” (“blister” cell), y las células “contraídas”; las últimas deben ser distinguidas de los esferocitos debido a la diametralmente diferente significación diagnóstica. Estas células irregularmente contraídas, comparten con los esferocitos la pérdida de la palidez central pero difieren en el contorno irregular. La hemólisis inducida por oxidantes es mas a menudo observada en la deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6PD) pero puede también ocurrir en otros trastornos en el ciclo de las pentosas o en la síntesis de glutation y cuando la exposición a oxidantes sobrepasa los mecanismos protectores normales. El daño oxidativo puede ser exógeno como en la exposición a oxidantes químicos o drogas (mas a menudo dapsona), o endógenos como en la enfermedad de Wilson. La deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6PD) afecta millones de personas en el mundo. Un frotis es importante para el diagnóstico de esta condición por dos razones. Primero es mucho mas rápido y sencillo de realizar que el estudio específico para déficit G6PD, sobre todo en un paciente con historia clínica compatible y origen étnico acorde. Segundo, un frotis puede sugerir déficit de G6PD aún con una prueba normal de G6PD.Otros hallazgos pueden ser de gran ayuda en el diagnóstico diferencial de una anemia hemolítica. Por ejemplo la presencia de células rojas aglutinadas usualmente indica la presencia de crioaglutininas, y la eritrofagocitosis es a menudo un hallazgo de la hemoglobinuria paroxística por frio.
Figura: 2
Alteraciones en los glóbulos rojos en varios tipos de anemia hemolítica.
Panel A muestra hemólisis aguda en deficiencia de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa (G6PD), con células vacuoladas o fantasmas (flecha)

En el panel B se muestra hemólisis aguda en deficiencia de G6FD con dos células “blister” o en “ampolla” (flecha), así como macrocitos y células contraídas irregularmente (cabeza de flecha).

El panel C muestra esferocitosis hereditaria caracterizada por numerosos esferocitos (células hipercromáticas delineadas regularmente).

El panel D muestra hemoglobinuria paroxística por frio con eritrofagocitosis; la flecha señala una célula roja que ha sido fagocitada por un neutrófilo
Tinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Anemia Macrocítica

El frotis es de gran ayuda en el diagnóstico diferencial de las anemias macrocíticas.

Para pacientes en quienes hay una deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico, el frotis no solo muestra macrocitos, sino también macrocitos ovales e hipersegmentación de neutrófilos.

Cuando la anemia es mas severa, puede haber marcada poiquilocitosis con células en “lagrima” (“tear drop”) y células rojas fragmentadas.

Aunque esos estados de deficiencias son actualmente reconocidos por dosajes de vitamina B12 o ácido fólico, el frotis tiene mucha importancia por dos razones:

Primero, permite un diagnóstico instantáneo y una iniciación rápida del tratamiento mientras se esperan los resultados de los dosajes.

Segundo, ocasionalmente hay pacientes con deficiencia significativa de vitamina B12 que tienen resultados normales en los dosajes!!!

Esta discrepancia ocurre como consecuencia que el dosaje tiene en cuenta también a la B12 unida a la haptocorrina sin capacidad funcional, mientras que la B12 funcional es únicamente la unida a transcobalamina, pudiendo dar la suma total valores normales en severas deficiencias de vitamina B12 funcionales.
En forma similar la deficiencia de ácido fólico a veces desarrolla en pacientes aún antes que el nivel de folato en las células rojas permanezca normal. La observación del frotis, que es típico en la anemia megaloblástica a pesar de los dosajes normales hace que uno pueda profundizar en los estudios diagnósticos o indicar directamente tratamiento.

La enfermedad hepática y el exceso de consumo de etanol son comunes causas de macrocitosis , con un frotis que habitualmente células redondeadas más que macrocitos ovales y ausencia de hipersegmentación de neutrófilos; puede haber también target cells y estomatocitos.

En los viejos, los síndromes mielodisplásicos son una importante causa de macrocitosis. El hallazgo del frotis que puede hacer sospechar a este diagnóstico incluye neutrófilos hipogranulares o hipolobulados o blastos, plaquetas gigantes o hipogranulares, cuerpos de Pappenheimer, y la presencia de poblaciones menores de células microcíticas hipocrómicas, que muestran en conjunto un frotis dismórfico.

La anemia macrocítica que resulta de una anemia diseritropoyética congénita también muestra un frotis característico con marcada poiquilocitosis. Cuando la macrocitosis es el resultado de hemólisis reciente o reciente pérdida de sangre, el frotis muestra policromasia que resulta de un aumento del conteo de reticulocitos.

Figura: 3 

Panel A anemia perniciosa, con anisocitosis, macrocitosis, y neutrófilos hipersegmentados.

Panel B muestra un síndrome mielodisplásico, con un blasto (flecha), y dos neutrófilos que tienen nucleos hipolobulados, uno de los cuales es binucleado, y el otro, hipogranular.

El panel C muestra un síndrome mielodisplásico con anisocitosis, poiquilocitosis, macrocitos, estomatocitos, y eritrocitos con prominentes cuerpos de Pappenheimer (flecha), el frotis es también dimórfico mostrando tanto macrocitos bien hemoglobinizados como microcitos hipocrómicos.

El panel D muestra anemia diseritropoyética congénita, con anisocitosis, poiquilocitosis, y algunos macrocitosTinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Anemia Microcítica.

El frotis en general es menos importante en el diagnóstico diferencial que en las macrocíticas. Los índices celulares y los niveles de ferritina sérica, a veces combinados a otros marcadores de inflamación(para interpretar correctamente los valores de ferritina), interpretados en el contexto clínico permiten un diagnóstico correcto en la mayoría de los casos. Sin embargo es importante destacar la presencia de cuerpos de Pappenheimer y células rojas dismórficas en las anemias sideroblásticas y punteado basófilo enla intoxicación por Plomo y en algunas talasemias.

Hemoglobinopatías y Talasemia

Un frotis es útil en el diagnóstico y diagnóstico diferencial de la drepanocitosis, principalmente si hay urgencia en saber el diagnóstico, y si no hay disponibilidad de electroforesis de hemoglobina o cromatografía líquida de alta presión para el diagnóstico. Los pacientes con drepanocitosis (en que hay homocigocidad para hemoglobina S) tienen anemia, pero aquellos con heterocigocidad para hemoglobina S y hemoglobina C pueden tener un nivel normal de hemoglobina y la condición puede ser confundida con rasgo drepanocítico si el frotis no es observado.


Figura: 4 
Cambios en los glóbulos rojos en la intoxicación plúmbica y en las hemoglobinopatías.


El panel A muestra un eritrocito con punteado basófilo prominente (flecha) como resultado de intoxicación por plomo.

El panel B muestra Drepanocitosis con una célula roja nucleada (flecha negra), una célula drepanocítica (flecha blanca), y una célula en barco (cabeza de flecha).

El panel C muestra Drepanocitosis con Hemoglobina C.

El panel D la hemoglobina de Hammersmith (una hemoglobina inestable) con células irregularmente contraídas (flecha)

Tinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Trombocitopenia y Trombocitosis.

Un frotis de sangre periférica siempre debe ser examinado en pacientes con trombocitopenia, tanto para confirmar la trombocitopenia como para encontrar la causa de la misma.

Falsamente el recuento bajo de plaquetas puede ser resultado de pequeños coágulos o acúmulos de plaquetas y satelitismo plaquetario ( adhesión de las plaquetas a los neutrófilos de etiología desconocida), o plaquetas anormalmente grandes. La presencia de filamentos o hebras de fibrina nos indica que la plaquetopenia es probablemente facticia. Las enfermedades de base que pueden ser reveladas por un frotis en un paciente con tromocitopenia incluyen la anomalía de May-Hegglin, trombopatias microangiopáticas, leucemias y linfomas.

El conteo alto de plaquetas debe ser confirmado por un frotis, ya que plaquetas falsamente altas se ven en conteo de otras partículas (fragmentos de glóbulos rojos, fragmentos de células leucémicas u hongos) que son contados como plaquetas.

Figura: 5 

Hallazgos en el frotis de sangre periférica asociado a trombocitopenia, y errores en el recuento plaquetario.

El panel A muestra grandes acúmulos de plaquetas que producen un conteo de plaquetas falsamente bajo.

El panel B muestra satelitismo plaquetario.

El panel C muestra bandas de fibrina (flecha)

El panel D muestra la anomalía de May-Hegglin con grandes plaquetas y una inclusión característica en un neutrófilo (flecha).

El panel E muestra Cándida Glabrata (flecha)que conduce a un “súbito o inesperado aumento en el recuento plaquetario”.

Todos teñidos con May-Grunwald-Giemsa.
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El examen del frotis en presencia de trombocitosis sirve también para descartar trastornos mieloproliferativos, tales como plaquetas gigantes, o un aumento en el conteo de basófilos; el último no es detectado en forma confiable por contadores automatizados. Un brusco e inesperado aumento de las plaquetas debe ser confirmado por un frotis ya que que el mismo puede ser facticio.


Figura 6:
Condiciones misceláneas en los que el frotis puede ser importante en el diagnóstico.

El panel A muestra un Linfoma de Burkitt con tres células linfomatosas vacuoladas.

En el panel B se observa una Leucemia Promielocítica con las características células bilobuladas.

En el panel C se observa deposición de Crioglobulinas en una muestra de sangre de un paciente con Hepatitis C.

El panel D muestra una "target cell" ("célula en blanco de tiro") señalada con la flecha corta, acantocitos (flecha larga), y cuerpos de Howell-Jolly (cabeza de flecha), todos hallazgos de hipoesplenismo, en un paciente con deficiencia de hierro y atrofia esplénica por enfermedad celíaca.
Todos los frotis están teñidos con May-Grunwald-Giemsa.
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Leucemia, Linfoma o Fallo de médula ósea

El frotis debe ser siempre examinado cuando hay leucocitosis inexplicable, linfocitosis, o monocitosis, o cuando el sistema de alarma de los instrumentos automatizados sugieran la presencia de blastos.

Dependiendo del instrumento o la práctica del laboratorio, la presencia de linfocitos atípicos también puede ser una indicación de examinar un frotis de sangre periférica ya que esto, a veces es indicativo de la presencia de blastos. A veces los conteos bajos por parte de los contadores automatizados pueden ser motivo de el estudio de frotis en sangre periférica ya que a veces estos conteos bajos son expresión de anemia aplásica, leucemia aguda, leucemia de células peludas (tricoleucemia), o infiltración por células no hemopoyéticas de la médula ósea.

El rol del frotis en el diagnóstico de la leucemia o linfoma es sugerir un diagnóstico probable, o un rango de diagnósticos, para indicar qué tests adicionales deben llevarse a cabo, y para proveer un contexto morfológico sin los cuales la inmunofenotipación u otros tests mas sofisticados no pueden ser interpretados.

Para dos condiciones, linfoma de Burkitt y para la leucemia aguda promielocítica un frotis es de particular importancia debido a que facilita un rápido diagnóstico y tratamiento específico.

Probables resultados facticios

Los miembros del staff del laboratorio deben siempre iniciar "de oficio" un frotis cuando el instrumento automatizado determine resultados altamente improbables.

Tales resultados pueden ser causados por congelamiento o calentamiento accidental de la sangre, por hiperlipemia, o por la presencia de crioaglutininas, crioglobulinas, bacterias u hongos.

Los resultados facticios también pueden causar seudoneutropenias en caso de deficiencia de mieloperoxidasas cuando los instrumentos emplean una reacción de peroxidasa en la identificación de neutrófilos, eosinófilos y monocitos. Conteos falsamente bajos pueden ser resultado de la formación de grumos plaquetarios o satelitismo plaquetario.

Hallazgos fortuitos

Ocasionalmente un frotis conduce a un diagnóstico fortuito que puede ser muy importante para el paciente. Por ejemplo un hipoesplenismo inesperado puede sugerir ausencia congénita de bazo, atrofia esplénica, deposición de amiloide esplénico, infiltración por células neoplásicas del bazo (leucemia, linfoma, carcinoma), infarto esplénico previo, o aún esplenectomía que el paciente desconocía.

Inversamente la ausencia de detección de hipoesplenismo en un frotis de un paciente que fue sometido a esplenectomía para tratamiento de púrpura trombocitopénica autoinmune puede indicar que hay un tejido esplénico residual ya sea por esplenosis o por un bazo accesorio que pueden ser responsables de recidiva o mal control de la enfermedad.


Tabla.
Obsevaciones fortuitas que pueden ser de importancia diagnóstica.

El frotis de sangre periférica como parte de la historia clínica.

A veces el frotis de sangre periférica provee la única evidencia primaria de un diagnóstico específico, tal como síndrome mielodisplásico, leucemia, linfoma o anemia hemolítica. Es importante que si es posible ese frotis sea almacenado a largo plazo, con o sin un extendido de punción de médula ósea. Estos elementos pueden ser importantes en la evolución posterior del paciente. La digitalización de imágenes puede ayudar en ese sentido.

El futuro

La importancia del frotis de sangre periférica ha sido favorecido por la introducción reciente de la fotografía del frotiscomo elemento rutinario en los journals de Hematología , por el desarrollo de contadores automatizados que detectan alteraciones cada vez mas específicas y por la telehematología que permite la interpretación remota de un frotis por expertos en determinadas áreas.

Conclusiones.

Aún en la era de los análisis moleculares, el frotis de sangre periférica sigue siendo una herramienta diagnóstica importante. Los clínicos deben requerirlo cada vez que tenga indicación. Los miembros del staff del laboratorio deben examinar un frotis cada vez que los resultados de los contadores automatizados sean inesperados o ameriten la validación por medio de este simple pero costo efectivo método.


Fuente:
"The New England Journal of Medicine"
Diagnosis from the Blood SmearBarbara J. Bain, F.R.A.C.P., F.R.C.Path. Volume 353:498-507 August 4, 2005