Varón de 38 años con dolor abdominal, ictericia y disnea. ¡Lo invitamos a opinar!

La resolución del caso!

Varón de 38 años con dolor abdominal, ictericia y disnea. ¡Lo invitamos a opinar!

Presentación del caso clínico

Datos personales: varón de 38 años

Motivo de consulta: dolor abdominal, ictericia y disnea

Enfermedad actual:  Comienza 5 días previos a la consulta con coloración amarillenta de la piel, generalizada, dolor abdominal continuo de intensidad moderada, localizado predominantemente en hipocondrio derecho asociado a distensión abdominal.

Del mismo tiempo de evolución refiere debilidad generalizada, astenia, disfonía, odinofagia y tos seca persistente. 

El día previo agrega disnea ante moderados esfuerzos la cual progresa hasta hacerse de reposo.

Antecedentes Personales:

• Hace 2 años comienza estudio de forma ambulatoria por el servicio de Dermatología por dermatosis en ambos miembros inferiores de un año de evolución descriptas en la historia clínica como lesiones costrosas con gran eccema y algunas vesículas en la periferia que evoluciona con exacerbaciones y remisiones espontáneas.
• Se realiza una biopsia de piel de dichas lesiones que informa: Infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos y eosinófilos en menor proporción perivascular de vasos superficiales y profundos con compromiso de anexos cutáneos. El proceso se extiende en algunas áreas al intersticio donde además se hallan mastocitos. Las características morfológicas corresponden a un patrón de reacción tipo granuloma de Churg Strauss.
• Comienza tratamiento con Prednisona 40 mg/día con leve mejoría de las lesiones pero sin remisión completa.
• Herpes Zóster torácico hace 2 años para el cual realizó tratamiento con aciclovir.
• Alcohol:  40 g/día, durante 18 años
• Tabaco: 5 paquetes/año

Examen físico:

Vigil, globalmente orientado.

Signos vitales:

• Presión arterial: 120/70 mmHg
• Frecuencia cardíaca: 120 latidos/minuto
• Frecuencia respiratoria: 36 ciclos/minuto
• Temperatura: 37° C

Cabeza y cuello: conjuntivas congestivas, escleras ictéricas; piezas dentarias incompletas y otras en mal estado. Orofaringe  muy congestiva, con puntillado petequial en paladar. Se palpan adenopatías duro elásticas dolorosas móviles (1 x 1 cm) submaxilares, submandibulares y axilares bilaterales.

Tórax: lesiones maculares eritematosas de bordes netos en dorso de 6 x 5 cm.

Aparato respiratorio: Respiración costoabdominal superficial. Matidez en base izquierda. Murmullo vesicular disminuido en base pulmonar izquierda, sin ruidos agregados.

Aparato cardiovascular: Ruidos hiperfonéticos; sin R3 ni R4, ni soplo.

Abdomen: distendido, sin cicatrices ni circulación colateral. Ruidos hidroaéreos presentes. Tenso, doloroso a la palpación profunda en hemiabdomen derecho. Matidez desplazable. Hepatomegalia a 7 cm del reborde costal derecho, esplenomegalia leve. Ruidos hidroaéreos presentes.

Miembros: trofismo disminuido, temperatura aumentada. Lesiones maculares eritematosas con edema duro en ambos miembros inferiores. Ampollas en dorso de pie izquierdo. Se palpa adenopatía inguinal izquierda 2 x 3 cm y  derecha 1 x 2 cm

Exámenes complementarios:

Laboratorio general

.	Ingreso	Día 2º	Día 3º	Día 4º	Día 5º
Hematocrito (%)	40	33	36	32	22
Hemoglobina (g/dl)	13,5	11	12	11	7
Leucocitos/mm3	1.100	1.170	1.400	1.700	2.800
Plaquetas/mm3	21.000	7.000	18.000	14.000	97.000
Glicemia (mg/dl)	89	120	53	54	56
Tiempo de protrombina (segundos) Tasa de Protrombina (%)	28,3 25	.	34 20	23 34
KPPT (segundos)	59	.	54	43
Urea (mg/dl)	95	97	110	160	230
Creatininemia (mg/dl)	1,5	1,5	1,7	3,2	4,3
Proteínas totales (g/dl)	4,8	4,1
Albúmina (g/dl)	2,3	2,2
TGO (UI/l)	351	358	360	430	530
TGP (UI/l)	203	494	440	341	342
Fosfatasa alcalina (UI/l)	.	1615	1797	1410	1404
GGT (UI/l)	.	292	300	305
Colinesterasa sérica	3605	.	2783
Bilirrubina total (mg/dl)	19	20	22	20
Bilirrubina directa (mg/dl)	15	16	17	18
Bilirrubina indirecta (mg/dl)	4	4	5	2
Natremia (mEq/l)	129	125	126	128	125
Potasemia (mEq/l)	4,1	5,1	4,9	5,1	6
Láctico deshidrogenasa (UI/l)	.	3078	.
Velocidad de eritrosedimentación (mm/1º hora)	2	.	.
EAB (FIO2 %)	21	.	.	28	50
PH	7,35	.	.	7,27	6,8
PaO2 (mmHg)	24	.	.	27	24
PaCO2 (mmHg)	63	.	.	67	93
EB (mmol/L)	-10	.	.	-12	-29
Bicarbonato estándar (mmol/L)	16	.	.	14	5
Bicarbonato real (mmol/L)	13	.	.	12	4
% Saturación	89	.	.	89	86

Orina completa (Ingreso):

Aspecto: turbio, color: naranja, pH: 5, densidad: 1030, proteínas: 1,58 g/I, glucosa: no contiene, cuerpos cetónicos: no contiene, pigmentos biliares: +++, urobilinas: normal, hemoglobina: ++

Sedimento urinario:

- Hematíes: abundantes, eumórficos
- Leucocitos: escasos
- Células epiteliales: escasas
- Piocitos: no contiene
- Cilindros: 1/ 1-2  campos, hialinos

Radiografía tórax frente (Ingreso): derrame pleural izquierdo leve. Tenue infiltrado intersticial bilateral

Electrocardiograma: taquicardia sinusal; resto sin alteraciones

Análisis cito-físico-químico de líquido pleural (ingreso) Glucosa: 1,12g/I, proteínas: 20 g/I, albúmina: 7 g/I, colesterol total: 15 mg/dl, triglicéridos: 27 mg/dl, colinesterasa: 15 UI/I, amilasa: 34UI/I, LDH: 1354 UI/I, pH: 7,41, reacción de Rivalta: negativo, recuento de elementos: 800 /mm3,  predominio de PMN.

Análisis cito-físico-químico de líquido ascítico (ingreso) Glucosa: 0,93 g/I, proteínas: 19 g/I, albúmina: 0 g/I, colesterol total: 25 mg/dL, triglicéridos: 72 mg/dl, colinesterasa: 1115 UI/I, amilasa: 16 UI/I, LDH: 1151 UI/I, bilirrubina total: 6,68 mg/dl, bilirrubina directa: 5,56 mg/dl, bilirrubina indirecta: 1,06 mg/dl, reacción de Rivalta: ++++, recuento de elementos: 98 /mm3, gradiente seroascítico de albúmina (GASA): 2,2

Extendido de sangre periférica (Día 2)
-  Microhematocrito (%): 39
   Morfología de serie roja: normocromía, normocitosis
- Leucocitos/mm3: 1.200 (Neutrófilos en cayado 10%; Neutrófilos segmentados 44%; Linfocitos 22%;  Monocitos 24%)
- Plaquetas/mm3: 140.000 (macroplaquetas)

Punción Biopsia de Médula Ósea (Día 2)
Hiperplasia de la serie eritroide, con 11% de células atípicas (por medulograma)
Megacariocitos presentes formadores de plaquetas

Laboratorio inmunológico:- FAN negativo
- Fracciones del complemento: normal
- p-ANCA: negativo
- Factor reumatoideo: reactivo 1/40
- VDRL: no reactivo

Estudios serológicos: → Test  de mononucleosis infecciosa (Monotest): no reactivo
→ Ac totales anti  T. gondii: reactiva 1/8
→ VIH, HVC, HVB: negativo

Estudios microbiológicos:
→ Urocultivo: negativo
→ Hemocultivos (dos de dos): Pseudomona aeruginosa sensible a ceftazidima, ampicilina-sulbactam, ciprofloxacina, amikacina, piperacilina, imipenem
→ Cultivo de líquido pleural y ascítico: negativo

Ecografía abdominal (Ingreso):

Hígado: aumentado de tamaño. Parénquima difusamente heterogéneo, desatacándose en segmento VI, imagen nodular hipoecogénica de 18 mm aproximadamente y en segmento III imagen de similares características de 14 mm.
Vesícula: colapsada.
Vía biliar y páncreas: sin particularidades.
Bazo: aumentado de tamaño.
Se observa líquido libre en cavidad peritoneal de moderada magnitud.

Tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis sin contraste EV (Día 3):

1.       Infiltración parenquimatosa pulmonar bilateral a predominio central y lóbulos superiores, con áreas de opacificación en vidrio esmerilado y engrosamiento de los septos inter e intralobulillares a predominio central asociado a derrame pleural bilateral. Se evidencia alteración de la grasa mediastinal.


2.       Hepatoesplenomegalia.


3.       Líquido intraabdominal escaso.


4.       Impresiona adenomegalias intercavoaórticas (no se puede confirmar por falta de contraste EV).


5.       Aumento del tamaño de ambos riñones.

TC de tórax sin contraste EV: derrame pleural bilateral a predomino izquierdo y alteración de la grasa mediastinal

TC de abdomen sin contraste EV: hepatoesplenomegalia marcada. Líquido intraabdominal escaso

TC de abdomen sin contraste: líquido intraabdominal escaso. Aumento del tamaño de ambos riñones.

TC de abdomen sin contraste EV: adenomegalias intercavoaórticas, que no se pueden confirmar por la falta de contraste endovenoso. Escaso líquido intraabdominal.

Evolución:

Al ingreso se toman muestras de sangre, orina, líquido pleural y ascítico para cultivos microbiológicos e inicia tratamiento empírico con Piperacilina-Tazobactam y Vancomicina.

Durante la internación persiste con distensión y dolor abdominal en hipocondrio derecho, sin defensa ni descompresión con ruidos hidroaéreos presentes. Se realizan transfusiones de concentrados de plaquetas en días sucesivos.

El día 2º de internación presenta un episodio de enterorragia, gingivorragia y epistaxis por lo que se transfunde nuevamente plaquetas  y 6 unidades de plasma fresco.

El día 3º presenta oliguria, empeoramiento de los parámetros de función renal asociado a signos de insuficiencia respiratoria por lo que se decide su traslado a Unidad de Terapia Intensiva. Realiza tratamiento diurético sin respuesta.

Debido a la progresión de la insuficiencia respiratoria el 4º día  se realiza intubación orotraqueal y  conexión a asistencia mecánica respiratoria. Además inicia hemodiálisis de urgencia.

El día 5º presenta bradicardia extrema y paro cardiorrespiratorio sin respuesta a maniobras de reanimación avanzada.

Discusión del caso clínicoDra. María Lourdes Garibotti (Clínica Médica)

Se discute el caso de un paciente de sexo masculino de 38 años de edad con antecedentes de vasculitis en miembros inferiores  diagnosticada hace un año y en tratamiento con prednisona 35 mg/día que consultó por ictericia, dolor abdominal, y disnea progresiva. En el examen físico se constata poliadenopatías, hepatoesplenomegalia y lesiones eritematosas en piel a nivel la pared posterior del tórax. En el laboratorio presenta bicitopenia (leucopenia y plaquetopenia), prolongación del tiempo de protrombina, aumento de transaminasas y de bilirrubina, insuficiencia renal e hipoxemia.

Las preguntas que me planteo ante este caso son las siguientes:

1º)  ¿Cuál fue la enfermedad de base de nuestro paciente?

2º) ¿Fueron las lesiones de miembros inferiores  un epifenómeno de la enfermedad actual?

3º)  ¿Cuál fue la causa de muerte?

Si analizaron las posibles causas que podrían haber provocado la enfermedad de base del paciente, las mismas podrían ser infecciosas, neoplásicas, inmunológicas y otras.

Dentro de las primeras se destacan  aquellas producidas por bacterias, hongos y virus. Entre las causas bacterianas que pueden producir este cuadro encontramos al Micobacterium  tuberculosis, a las micobacterias atípicas y a la infección por Treponema pallidum. Con respecto a este último, se obtuvo una VDRL negativo por lo cual se descarta el diagnóstico.

La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa producida por el Micobacterium tuberculosis, que presenta una alta incidencia en nuestro país. Se caracteriza por presentar clínicamente un compromiso pulmonar y extrapulmonar. Este  último se puede presentar como tuberculosis ganglionar, pleural, genitourinaria, gastrointestinal y miliar o diseminada. La forma clínica miliar afecta más frecuentemente pulmones, hígado y bazo. Puede afectar además médula ósea, riñón, sistema nervioso, glándulas adrenales y peritoneo.

Los datos a favor para pensar en este diagnóstico son el área endémica, que el paciente recibió durante un año tratamiento inmunosupresor y el cuadro clínico compatible.

En contra del mismo el paciente no presentaba un foco epidemiológico y en el medulograma se observaron células atípicas en un 10 %.

Entre las causas micóticas se destaca la histoplasmosis, coccidiomicosis y paracoccidiomicosis. La primera es una micosis producida por el Histoplasma capsulatum y el contagio es por vía inhalatoria. Puede presentarse de forma aguda constituyendo la forma primaria aguda con síntomas inespecíficos que va desde una enfermedad gripal leve hasta un cuadro compatible con una neumonía clásica o bien de forma progresiva, forma diseminada progresiva, que se caracteriza por presentar compromiso pulmonar, linfadenopatía con hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneo mucosas polimorfas, úlceras oro-faríngeas profundas e indoloras. Puede afectar la médula ósea y presentar pancitopenia. Con respecto a estas micosis destaco que los estados de inmunodepresión son un factor predisponente para el contagio de las mismas.

Las causas virales: (VIH, Virus Epstein-Barr, Citomegalovirus) quedan descartadas debido a que las serologías fueron negativas.

Las neoplasias son otros de los diagnósticos que podrían producir  la enfermedad de base de este paciente. Las voy a dividir en hematológicas (linfomas, histiocitosis maligna, leucemias agudas) y tumores sólidos.

En cuanto a los linfomas, la enfermedad de Hodgkin es un trastorno linfoproliferativo que presenta un pico epidemiológico bimodal, a los 20 a 30 años y en la quinta década, predomina en varones y presenta cuatro variantes anatomopatológicas: predominio linfocitario, esclerosis nodular, celularidad mixta y  depleción linfocitaria. Clínicamente puede manifestarse por adenopatías superficiales o profundas. El bazo sería el lugar de inicio de la enfermedad abdominal y la afectación hepática, de médula ósea y hueso implican diseminación sanguínea. Las  infecciones virales, micóticas y oportunistas se asocian a esta patología debido a que hay una alteración de la inmunidad humoral.

El Linfoma no Hodgkin se origina en un 85 a 90% en células B y 10% en células T. Se manifiesta por grandes adenopatías generalizadas e indoloras.  Los síntomas B aparecen en el 40% de los casos; pueden diseminarse a otras cadenas ganglionares, bazo y médula ósea. Las formas extraganglionares son frecuentes (hepática de un 25 a 50%). Los podemos clasificar en indolentes y agresivos. Dentro de éstos últimos  vamos a referirnos  específicamente al Linfoma T periférico.

El linfoma T periférico afecta a adultos, aunque también a niños. Es una enfermedad diseminada, que ocasionalmente cursa con eosinofilia, prurito o síndrome hemofagocítico. Puede afectar ganglios linfáticos, piel, hígado, bazo y otras  vísceras. El curso es agresivo pero potencialmente curable. Esta podría ser una variante posible para el diagnóstico de nuestro paciente. En contra del mismo es que no presenta eosinofilia ni prurito.

La variante linfoma anaplásico de células grandes tipo T es un linfoma sistémico de células T que se caracteriza por afectar a  adultos jóvenes y niños (3% de linfomas no Hodgkin del adulto y 25-30% en niños) y habitualmente a varones. Clínicamente son muy agresivos, los síntomas B son frecuentes y tiene frecuente afectación extraganglionar, alrededor del 60 % (piel y médula ósea 5-30%). Las  características clínicas coinciden con las del paciente por lo cual considero a esta la variante más probable. El linfoma difuso de células grandes tipo B representa el 30 % de los LNH. Es más frecuente en varones y mayores de 60 años. Se presentan como una masa única de crecimiento rápido. La mitad tiene afectación extranodal siendo más frecuente el compromiso del SNC, hueso y aparato gastrointestinal. Es rara la afectación de médula ósea. En este caso el paciente era joven, presentaba poliadenopatías y no una masa única de crecimiento rápido; además el compromiso medular es claro por lo que este diagnóstico parece muy poco probable.

Las Mastocitosis engloban un conjunto de enfermedades caracterizadas por un acúmulo de mastocitos en la piel, con o sin afectación de otros órganos o sistemas. Las diferentes formas clínicas se clasifican como:

1. Cutánea:-Urticaria pigmentosa

-Mastocitoma solitario

-Telangiectasia macularis eruptiva perstans

- Mastocitosis cutánea difusa

2. Mastocitosis sistémica

3. Maligna (leucemia mastocítica)

Las formas cutáneas son generalmente propias de la infancia y se pueden acompañar de manifestaciones clínicas generalizadas con o sin infiltración sistémica. Haré referencia especialmente a la mastocitosis sistémica la cual se caracteriza por presentar un incremento patológico de mastocitos pero en otros tejidos distintos al cutáneo.

La mastocitosis sistémica es más frecuente en adolescentes y adultos. Los síntomas sistémicos pueden ser inespecíficos (astenia, anorexia, pérdida de peso) o específicos debidos a la liberación de los mediadores inflamatorios (crisis de flushing, cefalea, diarrea). La afectación más frecuente es la ósea (70%)  y la hepatoesplenomegalia (50 %) secundaria a infiltración mastocitaria. Se puede afectar el aparato gastrointestinal, con casos de úlcera péptica, malaabsorción por atrofia parcial de las vellosidades intestinales que da lugar a diarrea, dolor abdominal y vómitos. Puede haber  infiltración de la médula ósea asociada a una eosinofília periférica, anemia y leucocitosis (en un 33% de los pacientes); como así también de los ganglios linfáticos, con adenopatías generalizadas.

La mastocitosis maligna es la transformación maligna de los mastocitos, denominada también leucemia mastocítica. Esta  parece ser un proceso raro, aunque no excepcional.  La sintomatología es muy similar a la mastocitosis sistémica pero con un curso más agresivo y fulminante.

Con respecto a nuestro paciente no presentaba compromiso óseo que es muy frecuente en esta enfermedad, no tenia eosinofilia periférica, afectación gastrointestinal ni los síntomas derivados de la liberación de los mediadores inflamatorios de los mastocitos.

La enfermedad maligna de los histiocitos son proliferaciones malignas de las células terminales de la diferenciación monocítica, es decir, histiocitos y células dendríticas. Son muy raros y se observan en adolescentes. La médula ósea es el órgano que se infiltra con más frecuencia; también el  bazo, el hígado y los ganglios linfáticos. Su curso es rápidamente progresivo, a veces fulminante. Clínicamente se puede manifestar con fiebre y mal estado general, pérdida de peso, debilidad y sudoración. Cursan con hepatoesplenomegalia, adenopatías y lesiones cutáneas. Es raro observar  infiltrados pulmonares, lesiones óseas y afección del SNC. En sangre periférica suele observarse pancitopenia secundaria a la infiltración histiocítica de la médula ósea, y se pueden detectar células histiocíticas atípicas circulantes. La evolución de la enfermedad es rápidamente progresiva y, sin tratamiento, el enfermo fallece en un plazo de 2-6 meses. Es importante realizar diagnóstico diferencial con las histiocitosis reactivas, sobre todo aquellas secundarias a virus y enfermedad de Hodgkin.

Las leucemias agudas son proliferaciones neoplásicas de progenitores inmaduros de la médula ósea.  Mencionaré especialmente la leucemia linfoblástica aguda la cual representa el 20 % de las neoplasias en los adultos. Puede manifestarse con leucopenia o leucocitosis pudiendo infiltrar hígado, bazo, testículos, pero principalmente el SNC y pueden detectarse adenopatías periféricas. No parece ser el caso de nuestro paciente debido a que el mismo no presenta compromiso ni del SNC ni infiltración testicular.

Concluyendo en relación a la enfermedad de base, considero que probablemente este paciente haya tenido una enfermedad linfoproliferativa, particularmente el linfoma T periférico variante anaplásico de células grandes ya que suele afectar a varones adultos jóvenes y tiene frecuente afectación extraganglionar, sobre todo medula ósea lo que explicaría la pancitopenia. La ausencia de síntomas B quizás este en relación a que estaba en tratamiento con corticoides por las lesiones cutáneas de las cuales voy a hablar a continuación.

¿Las lesiones en miembros inferiores que presentaba el paciente pudieron estar relacionadas con su enfermedad de base?

Existen varias dermatosis paraneoplásicas que son poco frecuentes y de difícil reconocimiento. Se presentan predominantemente en adultos jóvenes entre la tercera y cuarta décadas de la vida y están asociadas con mayor frecuencia a enfermedades linfoproliferativas. Pueden aparecer antes o simultáneamente con la neoplasia, siendo raro que aparezca posteriormente.

Se reconocen las siguientes entidades: acantosis nigricans, acroqueratosis paraneoplásica (síndrome de Bazex), dermatomiositis, síndrome de Sweet, eritema necrolítico migratorio, hipertricosis lanuginosa, pénfigo paraneoplásico, eritema gyratum repens, queratosis seborreica eruptiva (signo de Lesser – Trélat) y pioderma gangrenoso. Voy a comentar este último por frecuencia y debido a que las lesiones tenían estas características.

El pioderma gangrenoso se caracteriza clínicamente por la presencia de úlceras irregulares, de bordes socavados, base necrótica y purulenta, perforaciones que drenan pus y escara necrótica. Estas lesiones se localizan más frecuentemente en miembros inferiores y también pueden afectar glúteos, abdomen y cara. Se asocian a trastornos mielo y linfoproliferativos.

Por otra parte las vasculitis paraneoplásicas pueden encontrarse como manifestación de una enfermedad linfoproliferativa. Este término se refiere a la inflamación y necrosis de las paredes vasculares cuya expresión clínica es variable y que se caracteriza por la afectación frecuente de piel y tejido celular subcutáneo. Pueden ser marcadores de la presencia de un cáncer visceral y es importante su reconocimiento debido a que facilita el diagnóstico precoz de un cáncer oculto. En los pacientes con vasculitis la asociación con una neoplasia maligna tiene una prevalencia media del 5 %. La vasculitis leucocitoclástica es la forma más frecuente y en segundo lugar la panarteritis nodosa.

La aparición de la vasculitis puede ser previa, simultánea o posterior a la neoplasia. La incidencia es claramente mayor en relación con neoplasias hematológicas que con tumores sólidos. Se ha destacado la asociación con neoplasias linfoideas, en especial síndromes linfoproliferativos (como la tricoleucemia hasta un 20 %) y síndromes mielodisplásicos (3 a 5 %). Se debe sospechar la presencia de una vasculitis paraneoplásica en todos los casos en los que el paciente no presente condicionantes definidos para el desarrollo de vasculitis o la falta de respuesta al tratamiento.

El granuloma de Churg Strauss, hallazgo histológico de este paciente en la biopsia cutánea se caracteriza por presentar necrosis basofílica central en la dermis media y degeneración fibrilar del colágeno,  proliferación de histiocitos en empalizada rodeando el área necrótica; infiltrados de eosinófilos y neutrófilos (en 30 a 40% de los casos). Recibe varias denominaciones: dermatitis granulomatosa intersticial, granuloma necrosante extravascular cutáneo, pápulas reumatoides y dermatitis granulomatosa neutrofílica en empalizada. El hallazgo del granuloma extravascular cutáneo necrosante debe ser considerado un indicador de la presencia de una enfermedad inmunorreactiva concomitante. Las manifestaciones cutáneas pueden ser maculopápulas eritematosas similares al eritema multiforme, lesiones hemorrágicas, nódulos cutáneos y en tejido celular subcutáneo, úlceras, livedo reticularis y edema facial. El granuloma de Churg Strauss y sus manifestaciones clínicas pueden comportarse como lesiones paraneoplásicas.

Aparecen en asociación con linfomas en dos situaciones:

·         Con  compromiso de la piel por una variante granulomatosa de un linfoma de células T.

·         Puede detectarse en la piel de pacientes con linfomas sistémicos sin evidencia de afectación cutánea por el linfoma.

Si bien esta asociación es rara y hay pocos casos reportados, podría haber sido la de nuestro paciente.

¿Cuál fue la causa de muerte de este paciente?

Si asociamos la falla multiorgánica, la taquicardia, la taquipnea, la leucopenia y el hallazgo del desarrollo de Pseudomona aeruginosa en sangre podemos afirmar que este paciente presentó un cuadro de sepsis. Posteriormente estando en terapia intensiva agrega hipotensión y acidosis metabólica evolucionando a shock séptico, el cual creo que es el que produce la muerte. La presencia de una P. aeruginosa en sangre define la sepsis como causa de la falla multiorgánica.

Sabemos que se llama sepsis a la presencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (fiebre mayor de 38º C o hipotermia menor de 36º C, frecuencia cardiaca superior a 90 lpm, taquipnea con más de 20 cpm o paCO2 menor de 32 mmHg, alteración del recuento de leucocitos con más de 12.000 o menos de 4.000 leucocitos/mm3, o más del 10% de formas en cayado) secundario a infección documentada. Se denomina sepsis grave cuando se asocia a hipotensión y shock séptico hipotensión que persiste a pesar de la administración de fluidos, acompañada de alteraciones de la perfusión (acidosis metabólica, hiperlactacidemia) o disfunción de órganos o necesidad de fármacos vasoactivos para mantener la presión arterial.

La Pseudomona Aeruginosa, es un gérmen que se encuentra ampliamente difundido en la naturaleza, constituyendo su hábitat el agua, las plantas, la tierra húmeda, las colecciones artificiales de agua, como piscinas, depósitos, incluso se la llega a aislar en líquidos "desinfectantes”. Los factores de riesgo para infección por P. Aeruginosa son enfermedad pulmonar estructural (bronquiectasias), terapéutica prolongada con corticosteroides (más de 10 mg diarios de prednisona), terapia con antibióticos de amplio espectro el mes anterior durante más de 7 días, desnutrición, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y neutropenia. Clínicamente puede provocar: bacteriemia, neumonía, endocarditis, osteomielitis y artritis, meningitis, infecciones urinarias, infección de partes blandas, infecciones oftálmicas y otorrinolaringológicas e infecciones del tubo digestivo. El compromiso pulmonar en las formas bacteriémicas suele aparecer en pacientes neutropénicos y tiene una extraordinaria gravedad. La anatomía patológica muestra necrosis de las paredes alveolares, hemorragia y formación de microabscesos. Representa un 10%-20% del total de sepsis por gérmenes Gram negativos y tiene una alta mortalidad (40%-70%). Las puertas de entrada son muy diversas: quemaduras (piel), tubo digestivo, pulmón, vías urinarias y catéteres intravenosos.

Los factores de mal pronóstico ante una bacteriemia por P. aeruginosa son: neutropenia persistente o inferior a 100 células/mm3, insuficiencia renal, focos metastásicos, shock séptico, presencia de enfermedad fatal, terapia antibiótica inadecuada  y origen pulmonar, cutáneo o desconocido.

Teniendo en cuenta todos estos datos es lógico pensar que este paciente con múltiples factores de riesgo para el desarrollo de una infección por P aeruginosa (probable neoplasia hematológica de base, tratamiento con corticoides previo, etc.) haya presentado una sepsis grave que produjo el deceso.

Conclusión:

·   Enfermedad de base: Linfoma de alto grado probablemente tipo T, variante anaplásica.

·   Lesiones dermatológicas con granuloma de Churg Strauss pueden  ser paraneoplásicas secundarias a un linfoma de afectación sistémica.

·   Causa de muerte: sepsis por P. aeruginosa.

Diagnóstico anatomopatológico:

Anatomía Patológica: Dr. Mario Gorosito (Cátedra Anatomía Patológica UNR)

Se presentó el caso de un paciente de sexo masculino de 38 años que presentaba un cuadro de un año de evolución caracterizado por placas eritematosas, edematosas, infiltradas, dolorosas sobre las que se agregan ampollas que desecan y forman costras necróticas, algunas de las cuales curan dejando cicatriz. Se realizó  una biopsia de piel de miembro inferior cuyas características morfológicas corresponderían a un patrón de reacción tipogranuloma de Churg Strauss.

En su momento se comentó la necesidad de correlacionar estos hallazgos con la clínica, la evolución y el laboratorio del paciente.

En 1983 se describe por primera vez esta entidad  con el término granuloma de Churg Strauss o granuloma cutáneo extravascular necrosante (Winkelmann granuloma). Otros autores describieron lesiones o patrones similares utilizando términos como: necrobiosis reumatoide superficial ulcerativa (pápulas reumatoideas); dermatitis granulomatosa intersticial con nódulos cutáneos y artritis; dermatitis intersticial granulomatosa con placas entre otros.

En realidad, se trata de un patrón histopatológico asociado a enfermedades sistémicas autoinmunes siendo su etiología desconocida, pero se sospecha sea de  índole inmunorreactiva, ya que se presenta en pacientes con diversos desórdenes inmunológicos, asociado a autoanticuerpos y formación de inmunocomplejos.
La manifestación cutánea puede preceder a la manifestación clínica sistémica de la enfermedad o desarrollarse durante ésta o incluso después.

Las patologías más frecuentemente asociadas a éste patrón histopatológicos son:

 Enfermedades linfoproliferativas, tiroiditis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, vasculitis sistémicas, granulomatosis de Wegener, tiroiditis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis reumatoidea.


El diagnóstico de la punción biopsia de médula ósea fue infiltración medular por una proliferación celular de mediano y gran tamaño, sugestiva de corresponder a un proceso linfoproliferativo  (Linfoma No Hodgkin de alto grado). Se considera necesario realizar estudios inmunohistoquímicos.

Otras punciones biopsia postmortem:

Punción de Hígado:
· Pequeños fragmentos de tejido hepático, sin espacios portales.

· Hay colestasis intrahepática de grado leve y de distribución difusa.

· Se observa esteatosis leve no sistematizada.

· No se observa lesión neoplásica ni inflamatoria.

Punción de ganglio:

· Pequeños fragmentos de músculo estriado.

Estudio inmunohistoquímico de médula ósea

- Antígeno común leucocitario (ACL): positivo

-CD 20 (L26 ): negativo

-CD 3:positivo

-CD 30 (BER H2: positivo

-CD 15 (LEU M1): negativo

-ALK1: negativo 

Comentarios: el inmunofenotipo, en correlación con la morfología, corresponde al compromiso medular por un linfoma anaplásico T, CD 30 positivo (Informe Dra. Sandra Sarancone).

Como comentario final, el Linfoma T anaplásico de células grandes es una variante de linfoma No Hodgkin de alto grado muy agresivos, CD 30+ y CD20+ en el estudio inmunohistoquímico, que se presenta en niños y adultos jóvenes habitualmente en estadios avanzados. Comprometen sitios nodales (masas mediastinales) y extranodales como piel, hueso, partes blandas, pulmón, hígado y menos frecuente, el sistema nervioso central. La infiltración a médula ósea es excepcional.

Cuando se presenta en piel como forma autolimitada similar a la Papulosis Linfomatoide, son de buen pronóstico. Este paciente presentó una manifestación paraneoplásica en piel tipo granuloma de Churg-Strauss y posteriormente se presentó con compromiso de médula ósea. Debido a que no contamos con la necropsia, no podemos saber la extensión real del proceso ni la causa de muerte.

Referencias:
1) Vega, F. “Linfoma Anaplásico de Célula Grande”. Department of hematopathology.  Anderson Cancer Center. Houston, Texas.
2) Rolando, N; Wade, J; Davalos, M; et al. “The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure”. Hepatology 2000; 32:734-739.
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4) Dıez-Porres, L; Ríos-Blanco, J; Robles-Marhuenda, a; et al.  “ANCA-associated vasculitis as paraneoplastic syndrome with colon cancer: a case report”.  Lupus 2005; 14:632–634.
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Trombocitosis Esencial (TE)

El objetivo de este trabajo fue describir las manifestaciones clínicas de la TE esencial, sus indicadores pronósticos y la evolución de los embarazos en mujeres menores de 50 años con TE.Autor: Rafael Fonseca; Denise L. Pereira y H. Clark Hoagland 

Introducción

Debido a que la TE es una enfermedad con una expectativa de vida cercana a lo normal, dicen los autores, su prevalencia es muchas veces superior a la incidencia anual. A pesar de que la edad media de presentación es 60 años, cerca del 20% de los pacientes pueden ser menores de 40 años, siendo más común entre las mujeres. Ultimamente se ha propuesto que esta enfermedad posee hematopoyesis policlonal y heterogeneidad patogenética.
Se caracteriza por presentar trombocitosis no reactiva que no corresponde a  ninguna alteración mieloide. Por lo tanto, aclaran los autores, antes de llegar al diagnóstico de TE se deben descartar la leucemia mieloide crónica, la metaplasia mieloide agnogénica y la mielodisplasia. Las mujeres jóvenes con TE constituyen un grupo especial porque tienen una supervivencia prolongada y posibilidad de embarazarse, existiendo en la actualidad un interés especial sobre cuáles son las indicaciones terapéuticas, las mejores drogas para disminuir las plaquetas, el tratamiento durante el embarazo o el desarrollo de leucemia aguda. Por otra parte, se han obtenido buenos resultados con el uso de anagrelida e interferón alfa.
Material y métodos
Se hizo una revisión retrospectiva de las historias de todas las pacientes con TE evaluadas en la Mayo Clinic, entre 1969 y 1991 habiéndose identificado 74 mujeres jóvenes, de 18 a 48 años (edad media, 35 años) con TE. El diagnóstico se basó en criterios preestablecidos. La duración del seguimiento osciló entre 0,2 y 26,2 años (media: 9,2 años)
Resultados
Los autores comprobaron que la supervivencia general fue similar a la del grupo control, comparados según el sexo y la edad. Ocurrieron eventos trombóticos (excepto tromboflebitis superficial) como ACV; ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar, en el momento del diagnóstico (11 pacientes, 15%) y después (13 pacientes, 18%). El antecedente de trombosis en el momento del diagnóstico fue significativamente asociado con trombosis recurrente. También se comprobó una asociación significativa entre  un recuento de plaquetas superior a 1500 x 106/L y la hemorragia gastrointestinal y el posterior desarrollo de trombosis venosa (pero no arterial).

Diecinueve pacientes presentaban hemorragias y otras 19 tuvieron episodios posteriores. Solo 3 pacientes tuvieron hemorragias importantes (4%) luego del diagnóstico. Solo 1 paciente desarrolló leucemia aguda. Hubo 34 embarazos en 18 pacientes, de las cuales 17 (50%) nacieron vivos. De las 17 pacientes con embarazos frustrados, 14 tuvieron abortos espontáneos y tanto el recuento de plaquetas antes de la concepción como los antecedentes trombóticos o la terapéutica específica no fueron de utilidad como predictores de la evolución del embarazo. El 23% de las pacientes fueron completamente asintomáticas en su presentación. El tratamiento no siguió un curso uniforme y dependió de las preferencias del médico tratante. El 43% de las pacientes fue tratada solo con hidroxiurea.

Evolución clonal

Los autores comprobaron la transformación de la enfermedad a metaplasia mieloide postrombocitosis esencial en 3 pacientes (2-9 años después), a policitemia vera en 2 pacientes (6 y 7 años) y a leucemia mieloide aguda en 1 paciente (12 años después). Esta última paciente fue tratada durante 12 años con hidroxiurea, la que tuvo que suspenderse por anemia refractaria con exceso de blastos. Se identificó leucemia del tipo Fab subtipo M2, con alteraciones citogénicas numéricas y estructurales. La paciente falleció a los 3 meses a pesar del tratamiento. Las 3 pacientes con metaplasia mieloide desarrollaron anemia, con células inmaduras y esplenomegalia, pero sin progresión durante el seguimiento.
Diagnóstico
A la hora de aconsejar a las mujeres que desean embarazarse, hay que tener en cuenta que:
1) Debe haber un diagnóstico cierto de TE basado en la clínica y la revisión citogénica.

2) La TE se asocia con muy bajo porcentaje de transformación leucémica o cualquier otra complicación.

3) No se ha comprobado que el tratamiento cambie la expectativa de vida.

4) Se aconseja usar drogas reductoras del número de plaquetas en mujeres jóvenes con alto riesgo de trombosis. Según la experiencia de los autores y de otros investigadores, las pacientes jóvenes con TE y recuento de plaquetas <1500 x 106/L no requieren ningún tratamiento específico, aun durante el embarazo o ante una intervención quirúrgica.

5) Las mujeres jóvenes con TE y recuento plaquetario >1500 x 106/L o factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, obesidad) se consideran en riesgo intermedio. Los autores afirman que no existen datos definitivos sobre este grupo, pero en el presente estudio han comprobado que tenía mayor probabilidad de presentar hemorragia gastrointestinal o trombosis venosa. Este es un hallazgo inesperado, dicen los autores, porque no se ha demostrado que el grado de trombocitosis se correlacione con el índice de trombosis venosa. La presencia de diátesis hemorrágica junto con trombocitosis debe hacer sospechar enfermedad de von Willebrand adquirida de tipo II.

6) Está en debate si se indican o no reductor del número de plaquetas, teniendo en cuenta que están contraindicados en el embarazo. Los autores no recomiendan su uso en mujeres en edad fértil con riesgo intermedio, independientemente de la cantidad de plaquetas.

7) A pesar del resultado de otros trabajos, en este estudio los autores no encontraron correlación entre la ingestión de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides y hemorragia. Una vez descartada la enfermedad de von Willebrand adquirida, dicen, se pueden usar dosis bajas de aspirina (81 mg).

8) El 5% de las pacientes tiene anomalías citogénicas clonales, las cuales no son específicas ni recurrentes.

9) La TE tiene una tendencia hereditaria a evolucionar hacia una leucemia mieloide aguda, aun en ausencia de terapia específica (teniendo en cuenta que estudios no aleatorizados han comprobado que la hidroxiurea es una droga leucemogénica. Este hallazgo no ha sido confirmado en otros trabajos). Hay informes de una incidencia de 5% de leucemia aguda en pacientes tratados con hidroxiurea.

10) En contraste con lo que ocurre con la conversión leucémica, la conversión a policitemia vera y metaplasia mieloide no se relaciona particularmente con un deterioro clínico.

Manifestaciones clínicas en el diagnóstico de 74 mujeres con trombocitosis esencial

Conclusión

Los autores recomiendan:

• No hacer  tratamiento en las pacientes de riesgo bajo

• Usar aspirina en dosis bajas para pacientes con riesgo intermedio sin trombocitosis extrema

• Usar agentes depresores de las plaquetas en pacientes de riesgo elevado

• Hacer tratamiento citorreductor en pacientes sintomáticas que no desean un embarazo

• La hidroxiurea, la anagrelida y el interferón alfa pueden controlar la trombocitosis con eficacia. Se ha demostrado que solo la hidroxiurea evita la trombocitosis esencial recurrente pero hay trabajos que informan sobre el desarrollo de conversión leucémica asociada a su uso.

• Reservar el interferón alfa para paciente que están embarazadas o desean embarazarse.

• En el resto de las pacientes, tanto la hidroxiurea como la anagrelida son de elección.
Finalmente, los autores afirman que las pacientes con trombocitosis esencial pueden tener una supervivencia prolongada sin complicaciones trombohemorrágicas severas y que estas pacientes tienen mayor incidencia de abortos en el primer trimestre, la cual no está influenciada por el tratamiento específico.

Mieloma múltiple

Mieloma múltiple

Aspectos biológicos, clínica diagnóstico, tratamiento con nuevos agentes y estidificación del mieloma múltiple.Autor: Dres. Antonio Palumbo, Kenneth Anderson. N Engl J Med 2011;364:1046-60.

El mieloma múltiple es un trastorno neoplásico de las células plasmáticas caracterizado por la proliferación clonal de células plasmáticas malignas en el microambiente de la médula ósea, la presencia de proteína monoclonal en la sangre o la orina y la disfunción orgánica. Representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 13% de los cánceres hematológicos. En los países occidentales, la estimación de la incidencia anual ajustada por la edad es de 5,6 casos/100.000 personas. La mediana de la edad al momento del diagnóstico es aproximadamente 70 años; 37% de los pacientes son menores de 65 años, 26% tienen entre 65 y 74 años y el 37% tiene ≥ 75 años. 3 En los últimos años, la introducción del trasplante autólogo de células madre y la disponibilidad de agentes como la talidomida, la lenalidomida y el bortezomib han cambiado el tratamiento del mieloma y ampliado la supervivencia general. En los pacientes menores de 60 años, la supervivencia a los 10 años es aproximadamente el 30%.

Biología del mieloma múltiple

El mieloma surge de una proliferación premaligna asintomática de células plasmáticas derivadas de las células B del centro posgerminal. Diversas alteraciones en los pasos genéticos y microambientales conducen a la transformación de estas células en una neoplasia maligna. En general, se considera que el mieloma evoluciona desde una gammapatía monoclonal de significado clínico incierto que progresa a mieloma indolente y, por último al mieloma sintomático. En la patogénesis del mieloma juegan un papel muy importante varias anomalías genéticas que ocurren en las células plasmáticas tumorales.

La traslocación cromosómica primaria ocurre precozmente en el pasaje de la inmunoglobulina de la región del cromosoma 14 (q32.33), que más comúnmente se yuxtapone a MAF(t [14, 16] [q32.33; 23]) y MMSET en el cromosoma 4p16.3. Este proceso provoca la desregulación de los dos genes adyacentes, MMSET en todos los casos y FGFR3 en el 30% de los casos. Las traslocaciones secundarias de comienzo tardío y las mutaciones de los genes implicados en la progresión de la enfermedad incluyen anomalías cariotípicas complejas en MYC, la activación de ANR y KRAS, mutaciones en FGFR3 y TP53 y la inactivación de los e inhibidores CDKN2A y CDKN2C dependientes de la ciclinacinasa. Otras alteraciones genéticas implican la desregulación epigenética, como la alteración en la expresión de microARN y las modificaciones de la metilación de los genes. Los perfiles de expresión génica permiten clasificar al mieloma múltiple en diferentes subgrupos, sobre la base de las anormalidades genéticas.

Las anomalías genéticas alteran la expresión de las moléculas de adhesión de las células del mieloma, como así las respuestas a los estímulos del en el microambiente. Las interacciones entre las células del mieloma y las células de la médula ósea o de las proteínas de la matriz extracelular que son mediadas por los receptores de la superficie celular (por ej., integrinas, cadherinas, selectinas y moléculas de adhesión celular) aumentan el crecimiento del tumor, la supervivencia, la migración y la resistencia a los medicamentos. La adhesión de las células del mieloma a las células hematopoyéticas del estroma induce la secreción de citocinas y factores de crecimiento, como la interleucina-6, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento 1 símil insulina, los miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, el factor transformador del crecimiento β1 y la interleucina-10. Estas citocinas y factores de crecimiento son producidos y secretados por las células en el microambiente de la médula ósea, incluyendo las células del mieloma, y son regulados por los circuitos autocrino y paracrino.

La adhesión de las células del mieloma a las proteínas de la matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina y vitronectina) provoca la sobre regulación de las proteínas reguladoras del ciclo celular y las proteínas antiapoptóticas. Las lesiones óseas son causadas por un desequilibrio en la función de los osteoblastos y los osteoclastos. La inhibición de la vía Wnt suprime los osteoblastos, mientras que la amplificación de la vía del RANK y la acción de la proteína de los macrófagos inflamatorios 1 α (MIP1α) activan los osteoclastos. La inducción de moléculas proangiogénicos (por ej., VEGF) mejora la densidad microvascular de la médula ósea y da cuenta de la estructura anormal de los vasos del tumor mieloma.

La actividad antimieloma de los inhibidores del proteosoma y los fármacos inmunomoduladores surge de la alteración de las múltiples vías de señalización que favorecen el crecimiento, la  proliferación y la supervivencia de las células del mieloma. La inhibición del proteosoma estimula las múltiples vías de la apoptosis, incluyendo la inducción de la respuesta del retículo endoplásmico al estrés y a través de la  inhibición de los factores angiogénicos que regulan hacia abajo la señalización del factor nuclear қB (NF-қB), la señalización de citocinas y la adhesión celular en el microambiente.

Los fármacos inmunomoduladores estimulan la apoptosis e inhiben la angiogénesis, la adhesión, y los circuitos de citocinas; también estimulan una mayor respuesta inmunitaria a las células del mieloma por parte de las células T y las células asesinas naturales del huésped.

Presentación clínica, diagnóstico y estadificación

El diagnóstico de mieloma se basa en la presencia de al menos 10% de células plasmáticas clonales en la médula ósea y de proteína monoclonal en suero u orina. En los pacientes con mieloma no secretorio verdadero, el diagnóstico se basa en la presencia de 30% de células monoclonales en la médula ósea o de un plasmocitoma diagnosticado por biopsia. El mieloma se clasifica como asintomático o sintomático, en función de la ausencia o presencia de la disfunción de órganos o tejidos relacionados con el mieloma, incluyendo la hipercalcemia, la insuficiencia renal, la anemia y la enfermedad de los huesos

Criterios diagnósticos, evaluación diagnóstica, Sistema de Estadificación del Mieloma Multiple

Criterios diagnósticos     Diagnóstico de mieloma          Al menos 10%  de clones de células plasmáticas en la médula ósea           Proteína monoclonal en el suero o la orina           Disfunción de órganos relacionados con el mieloma (criterios CRAB)           Hipercalcemia (calcio sérico >11,5 mg/dl           Insuficiencia renal (creatininemia >2 mg/dl            Anemia (hemoglobina <10 g/dl o más de 2 g/dl por debajo del límite              inferior normal)            Enfermedad ósea (lesiones líticas, osteopenia grave o fractura            patológica)

Evaluación diagnóstica Diagnóstico       Historia clínica y examen físico       Pruebas de rutina: hemograma completo, análisis químico con calcemia y creatininemia, proteinograma electroforético, inmunofijación en orina, cuantificación de proteínas monoclonales en suero y orina, medición de cadenas livianas libres         Estudio de la médula ósea: biopsia con trépano y aspirado de médula ósea, características morfológicas de las células, el análisis citogenético e hibridación con fluorescencia in situ para detectar anomalías cromosómicas Imágenes: examen del esqueleto, resonancia  magnética (si el examen del esqueleto es negativo Pronóstico          Pruebas de rutina: albúmina sérica, β2-microglobulina, lactato             deshidrogenada

Estadificación Sistema Internacional de Estadificación    Etapa I: β2-microglobulina sérica <3,5 mg/ l, albúmina sérica ≥ 3,5 g/dl     Etapa II: β2-microglobulina sérica, z3.5mg/l  más albúmina sérica <3,5      /dl, o β2-microglobulina sérica entre 3,5 y <5,5 mg/l, sin concentración de      albúmina sérica      Etapa III: β2-microglobulina sérica ≥ 5,5 mg/l Anomalías cromosómicas      Riesgo elevado: presencia de t(4;14) o deleción de  17p13 detectado por         hibridación con fluoresceína       Riesgo estándar: t 11;14) detectada por hibridación fluorescentein situ

La anemia, que está presente en alrededor del 73% de los pacientes al momento del diagnóstico, está generalmente relacionada con la infiltración mielomatosa de la médula ósea o la disfunción renal. Las lesiones óseas se desarrollan en casi el 80% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada; en un estudio, el 58% de los pacientes reportaron dolor. El deterioro óseo renal ocurre en el 20 al 40% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada, principalmente debido al daño tubular directo por el exceso de la carga proteica, la deshidratación, la hipercalcemia y el uso de medicamentos nefrotóxicos. El riesgo de infección aumenta en presencia de la enfermedad activa pero disminuye con la respuesta al tratamiento. La hipercalcemia es poco frecuente.

Las pruebas recomendadas para el diagnóstico de mieloma incluyen una historia clínica detallada y el examen físico, con pruebas de laboratorio de rutina  (hemograma completo, análisis bioquímicos en suero y electroforesis proteica en orina, con inmunofijación y cuantificación de la proteína monoclonal), y el examen de la médula ósea (biopsia con trépano y aspiración para el análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ [FISH]). La radiografía convencional de la columna vertebral, el cráneo, tórax, la pelvis, los húmeros y fémures sigue siendo el estándar para identificar las lesiones óseas mielomatosas. La resonancia magnética (RM) se recomienda para evaluar los síntomas en pacientes con resultados normales en la radiografía convencional y en todos los pacientes con radiografías que sugieran la presencia de un plasmocitoma solitario de hueso. La tomografía computarizada (TC) y la RM son los procedimientos de elección para evaluar la sospecha de compresión medular y se debe realizar en forma urgente. Los estudios adicionales son la estadificación de la enfermedad, de acuerdo al Sistema Internacional de Estadificación, que define tres grupos de riesgo sobre la base de la β2-microglobulina en el suero y los niveles de albúmina. Cualquier anomalía cromosómica que se detecte en el análisis citogenético estándar se asocia con un pronóstico peor que si el cariotipo fuera normal. Las traslocaciones específicas en la región de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas detectadas por FISH tales como t(4;14), la deleción de 17p13 y las anomalías del cromosoma 1 se asocian con mal pronóstico. Recientemente, el perfil de expresión genética y las alteraciones del número de copias genéticas han mostrado un papel pronóstico prometedor que tiene que ser validado por grandes estudios. La enfermedad de alto riesgo y mal pronóstico se define por la presencia de uno de las siguientes características en cada categoría: hipodiploidia; t(14;4) o deleción de 17p13; los niveles elevados de β2-microglobulina o lactato deshidrogenada en el suero y el estadio III del Sistema Internacional de Estadificación. La enfermedad de riesgo estándar se define por la presencia de hiperdiploidia o t(11;14) y niveles normales de β2-microglobulina o lactato deshidrogenada en el suero y el estadio I en el Sistema Internacional de Estadificación.

Varios de los regímenes de medicamentos que figuran en la actualidad se están evaluando en ensayos de investigación. Estos incluyen la terapia de combinación de inducción con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona o lenalidomida, la terapia de mantenimiento con talidomida o lenalidomida en los pacientes más jóvenes, y la lenalidomida melfalán-prednisona-seguida de la terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes de edad avanzada. Si el trasplante autólogo de células madre se retrasa hasta el momento de la recaída, los regímenes basados en el bortezomib se deben continuar 8 ciclos. Considerar que los regímenes con lenalidomida, se deben continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos secundarios intolerables.

Tratamiento

Estrategias

La enfermedad sintomática (activa) debe ser tratada inmediatamente, mientras que el mieloma asintomático (latente) solo requiere la observación clínica, ya que el tratamiento precoz con la quimioterapia convencional no ha mostrado beneficios. Los trabajos de investigación están evaluando la capacidad de los medicamentos inmunomoduladores para retrasar la progresión de la enfermedad asintomática antes de que llegue al mieloma sintomático. La estrategia terapéutica se relaciona principalmente con la edad. Los datos actuales apoyarían comenzar el tratamiento de inducción con talidomida, lenalidomida o bortezomib más el trasplante de células madre hematopoyéticas para los pacientes menores de 65 años sin disfunción cardíaca, pulmonar, renal o hepática importante. El trasplante autólogo de células madre con un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida debe ser considerado para los pacientes de edad avanzada o que tienen otras enfermedades coexistentes. A los pacientes mayores de 65 años se les debe administrar el tratamiento combinado convencional con talidomida, lenalidomida o bortezomib se. En los pacientes mayores de 75 años o más jóvenes con enfermedades coexistentes se deben considerar los enfoques menos intensivos que limitan los efectos tóxicos o previenen la Interrupción del tratamiento, de modo que no se reduzca el efecto del tratamiento previsto. La edad biológica, que puede diferir de la edad cronológica, y la presencia de condiciones coexistentes deben determinar la elección del tratamiento y las dosis de los fármacos.

Las estrategias de tratamiento deben incluir el uso de regímenes de inducción que se asocien con una tasa elevada de respuesta completa, seguidas del tratamiento de mantenimiento. Este enfoque combina la reducción máxima del tumor con el tratamiento continuo, que es esencial en para retardar el crecimiento tumoral. El nivel de respuesta, y en particular la respuesta completa, se asocian con mejores resultados a largo plazo. Una respuesta completa se define como la eliminación de la enfermedad detectable por las pruebas de rutina. Para definir la enfermedad mínima residual, que es uno de los factores pronósticos independientes de supervivencia más importante, se han explorado criterios más estrictos, como la cuantificación de las cadenas livianas de inmunoglobulina libres en el suero, la cuantificación de las células mielomatosas en la médula ósea mediante la citometría de flujo multiparamétrica y la identificación de las células tumorales residuales mediante la reacción en cadena de la polimerasa. Los pacientes más jóvenes que tienen una respuesta completa después del trasplante autólogo tienen una supervivencia global libre de progresión prolongada. En un análisis retrospectivo de 1.175 pacientes que recibieron tratamiento combinado con melfalán y prednisona y bortezomib o talidomida, los pacientes con una respuesta completa tuvieron una reducción del 75% del riesgo de muerte después de un seguimiento medio de 29 meses, comparados con los que no lo hicieron. La consolidación con 2 a 4 ciclos de tratamiento combinado y el tratamiento de mantenimiento con monoterapia seguido hasta el momento de la progresión de la enfermedad tienen el potencial de mejorar los resultados. El tratamiento de consolidación después del trasplante autólogo o de regímenes con bortezomib o lenalidomida mejoran significativamente la tasa de respuesta completa. El tratamiento de mantenimiento con talidomida, aunque limitado por la aparición de la neuropatía periférica, o con el fármaco disponible más reciente, la lenalidomida, mejora la supervivencia libre de progresión tanto en los pacientes más jóvenes como en los ancianos.

Las tendencias terapéuticas actuales están a favor de personalizar el tratamiento teniendo en cuenta los factores de riesgo. A pesar de que las estrategias adaptadas al riesgo no han sido validadas en estudios prospectivos, algunos investigadores recomiendan los regímenes con bortezomib para los pacientes con enfermedad de alto riesgo y con lenalidomida o talidomida para los de riesgo estándar. Estas recomendaciones están basadas en la evidencia que los pacientes con t(4;14) que recibieron tratamiento combinado con lenalidomida y dexametasona tuvieron menor supervivencia global que los que no tenían t(4;14). En contraste, la inducción con bortezomib mejora la supervivencia de los pacientes con t(4;14) pero no de las personas con deleción de 17p13.

Tratamientos de inducción para pacientes candidatos al trasplante

La introducción de la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib en los regímenes de inducción ha incrementado las tasas de respuesta completa. Se recomiendan 3 a 6 ciclos de tratamiento de inducción. El tratamiento combinado de dexametasona más talidomida, bortezomib o lenalidomida ha sido ampliamente utilizado como un régimen de inducción antes del trasplante autólogo de células madre y ha llevado las tasas de respuesta casi completa a 8%, 15% y 16%, respectivamente. Más recientemente, se ha introducido la combinación de 3 fármacos, bortezomib y dexametasona más doxorrubicina, ciclofosfamida, talidomida o lenalidomida, con tasas de respuesta casi completa de 7%, 39%, 32% y 57%, respectivamente. En un estudio aleatorizado, el tratamiento combinado con bortezomib, talidomida y dexametasona fue superior al tratamiento con talidomida y dexametasona, tanto en relación con la tasa de respuesta como con la supervivencia libre de progresión. La dosis de dexametasona en los regímenes pueden variar, y aunque el alcance y la rapidez de la respuesta aumentaron con un programa de dosis más elevadas, la supervivencia no es mejor debido al riesgo significativamente mayor de efectos tóxicos. Las dosis elevadas de dexametasona (480 mg/mes) deben reservarse para los pacientes con hipercalcemia con riesgo de vida, compresión de la médula espinal, insuficiencia renal incipiente o dolor extenso, de lo contrario se debe considerar una dosis más baja (160 mg/mes).

Los programas denominados de terapia total, que en la inducción utilizan todos los agentes disponibles seguidos de 2 ciclos de tratamiento con dosis elevadas (melfalán: 200 mg/m2 de superficie corporal) y reinfusión de células madre sangre periférica antólogas (trasplante en tandem) ha logrado tasas de supervivencia libre de eventos a los 4 años de hasta 78%, pero faltan estudios aleatorizados para apoyar estos resultados. La ventaja del tandem sobre el trasplante único sigue siendo poco clara. El trasplante único parece ser una opción más adecuada para la mayoría de los pacientes, ya que con regímenes de inducción que incluyen talidomida, lenalidomida o bortezomib se pueden lograr tasas elevadas de respuesta y se puede reforzar aún más el tratamiento de consolidación postrasplante y el tratamiento de mantenimiento. Las dosis intermedias de melfalán (100 a 140 mg/m2 de superficie corporal) seguidas del trasplante autólogo están indicadas en pacientes de 65 a 70 años o en pacientes más jóvenes con comorbilidades.

La supervivencia general es similar tanto si el trasplante se realiza en el momento del diagnóstico como en el momento de la recaída, aunque el trasplante precoz prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión, como así el lapso sin síntomas y sin tratamiento y, los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. Un ensayo clínico prospectivo evaluó el efecto del retraso en el trasplante después de la inducción con tratamiento combinado con talidomida, lenalidomida o bortezomib.

El trasplante alogénico debe realizarse con poca frecuencia fuera de los ensayos clínicos, teniendo en cuenta el alto riesgo de muerte y de complicaciones. Sin embargo, en pacientes seleccionados, se puede lograr el control prolongado de la enfermedad. Los ensayos que compararon el aloinjerto con el autoinjerto han tenido resultados contradictorios. En los pacientes de alto riesgo no se observaron diferencias significativas en los resultados. En 162 pacientes con diagnóstico reciente de la enfermedad se comprobó un aumento de la supervivencia libre de eventos y de la supervivencia global en los pacientes sometidos a trasplante antólogo-alogénico (trasplante en tandem en el que el trasplante autólogo fue seguido de un segundo trasplante con el injerto proveniente de un hermano con HLA idéntico), comparado con el doble trasplante autólogo, en ausencia de un hermano con esas características.

Tratamientos de inducción en pacientes no candidatos al trasplante

Un metaanálisis de estudios con 1.685 pacientes que participaron en 6 ensayos aleatorizados en los que se comparó el melfalán más prednisona con o sin talidomida mostró que el agregado de talidomida aumentó la mediana de la supervivencia libre progresión en 5,4 meses y la supervivencia global en 6,6 meses. En un estudio aleatorizado grande, la terapia combinada con melfalán, prednisona y bortezomib aumentó significativamente la tasa de respuesta completa, el lapso hasta la progresión y la supervivencia global, en comparación con melfalán y prednisona solo. En la actualidad, se considera que el tratamiento combinado de melfalán y prednisona más talidomida o bortezomib es el estándar para el tratamiento de los pacientes que no son candidatos al trasplante. En estudios de terapias combinadas que incluyen glucocorticoides además de la talidomida o el bortezomib y en los que la ciclofosfamida fue sustituida por el melfalán para reducir los efectos tóxicos hematológicos, las tasas de respuesta se mantuvieron sin cambios, pero no se informaron los datos de los resultados. En un estudio aleatorizado, el tratamiento combinado con melfalán, prednisona y lenalidomida, seguido por el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida fue superior al tratamiento con melfalán y prednisona solo. La tasa de respuesta completa fue mayor con la combinación de tres medicamentos, y la supervivencia libre de progresión mejoró con el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida, pero no se observaron diferencias en la supervivencia. En los pacientes de 65 a 75 años, el tratamiento combinado con melfalán, prednisona y lenalidomida sin tratamiento de mantenimiento con lenalidomida mejora la supervivencia libre de progresión, comparado con el tratamiento con melfalán y prednisona solo; no se observaron diferencias en los pacientes mayores de 75 años.

Otra terapia de combinación, lenalidomida más dexametasona, aumentó la tasa de respuesta completa y la supervivencia libre de progresión, comparada con dosis elevadas de dexametasona sola. Un estudio aleatorizado que comparó la lenalidomida con dosis bajas o elevadas de dexametasona comprobó que las dosis bajas mejoraron la supervivencia y redujeron la frecuencia de eventos adversos graves. Así, la lenalidomida más dexametasona en dosis bajas es una alternativa a los regímenes anteriores. Estudios aleatorizados en curso que comparan este tratamiento con la terapia combinada de melfalán, prednisona y talidomida deberían proporcionar datos sobre la eficacia relativa y el perfil de seguridad de estas terapias. Un enfoque más intensivo con 4 fármacos, bortezomib, melfalán, prednisona y talidomida, seguido del tratamiento de mantenimiento con bortezomib y talidomida ha tenido un éxito sin precedentes en pacientes de edad avanzada, con una tasa de supervivencia libre de progresión a los 3 años del 56%. Para optimizar aún más el tratamiento, se redujo la infusión de bortezomib de 2 veces/semana a 1 vez/semana. El programa de 1 vez/semana de bortezomib no afectó significativamente la supervivencia libre de progresión pero redujo considerablemente el riesgo de neuropatía periférica.

Tratamiento de consolidación y mantenimiento

El tratamiento de consolidación (2 a 4 ciclos de terapia combinada después del tratamiento de inducción) y el tratamiento de mantenimiento (terapia continua con agentes únicos hasta el momento de la progresión de la enfermedad) es ampliamente aceptado, aunque no existen normas específicas. La consolidación con 4 cursos de tratamiento combinado con bortezomib, talidomida y dexametasona después del trasplante autólogo ha mostrado que aumenta la tasa total de respuesta del 15% al 49%.Varios estudios aleatorizados han explorado el papel del tratamiento de mantenimiento con talidomida o después del trasplante autólogo o del tratamiento convencional. Hubo una mejoría en la tasa de supervivencia libre de progresión, a pesar de que el beneficio en la supervivencia no siempre es evidente. Sin embargo, el riesgo de neuropatía periférica a largo plazo después de la talidomida limita su uso rutinario. La lenalidomida puede ofrecer los mismos beneficios con menos efectos tóxicos habiéndose reportado algunos casos de cánceres secundarios. En 2 estudios aleatorizados independientes, con pacientes que habían sido sometidos al trasplante autólogo, el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida disminuyó el riesgo de progresión en un 54% y 58%, comparado con la ausencia de tratamiento de mantenimiento. En los pacientes de edad avanzada que recibieron tratamiento combinado con melfalán, prednisona y lenalidomida, el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida redujo el riesgo de progresión en un 75% en comparación con el riesgo en los sujetos control. Este beneficio fue evidente en todas las categorías de pacientes y fue independiente de la calidad de la respuesta alcanzada después de la inducción. Aunque el papel del bortezomib más un inmunomodulador en el tratamiento de mantenimiento todavía no ha siendo dilucidado, los resultados de 2 ensayos sobre tratamiento de mantenimiento apoyan este tipo de enfoque en pacientes ancianos. En la actualidad, la lenalidomida parece ser la opción más adecuada para el mantenimiento, mientras que el bortezomib se encuentra todavía en etapa de evaluación. Hasta la fecha no se dispone de datos para evaluar el riesgo posible de recaída refractaria después del tratamiento de mantenimiento.

Tratamiento de las recaídas

Los factores pronósticos más importantes en el tratamiento de los pacientes con recaída o mieloma refractario son la calidad y la duración de la respuesta a la terapia anterior. Una respuesta completa al tratamiento previo puede justificar la repetición del tratamiento en las recaídas posteriores. Los pacientes con enfermedad nueva diagnosticada que tienen una recaída después de 2 años de retratamiento o en pacientes con recaída o mieloma refractario después de 1 año de remisión pueden ser tratados de nuevo con la misma terapia. En contraste, los pacientes con enfermedad recurrente después de un lapso más corto deben recibir otro tratamiento. La combinación de dexametasona y bortezomib o lenalidomida es el tratamiento de elección para los pacientes con recaída del mieloma o mieloma refractario. Análisis retrospectivos indican que estos agentes dan mejores resultados en la primera recaída que en las posteriores. El trasplante autólogo es una opción para los pacientes que fueron trasplantados en el momento del diagnóstico, como así para aquellos que se sometieron al trasplante y tuvieron una remisión prolongada.

En un estudio aleatorizado, el tratamiento con bortezomib y doxorrubicina liposómica fue superior al bortezomib solo. Ese estudio mostró efectos cumulativos o sinérgicos de las combinaciones in vivo, incluyendo el bortezomib y la quimioterapia. La eficacia del bortezomib o la lenalidomida más dexametasona se vio reforzada por el agregado de un tercer agente como la ciclofosfamida, el melfalán o la doxorrubicina, lo que sugiere que el tratamiento combinado podría ser más utilizado en la práctica clínica, una vez que los regímenes de salvataje establecidos se han agotado o la enfermedad es resistente al tratamiento. La combinación de lenalidomida, bortezomib y dexametasona puede lograr una respuesta aún cuando la enfermedad sea resistente a la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib. La talidomida más dexametasona es un tratamiento de rescate eficaz, no provoca citopenia y parece ser una opción valiosa en las etapas avanzadas de la enfermedad o en pacientes frágiles cuando el tratamiento está entorpecido por los efectos tóxicos hematológicos.

Tratamiento de sostén

Para reducir la anemia, cuando el nivel de hemoglobina no aumenta a pesar de la respuesta favorable al tratamiento del tumor, se recomiendan los agentes estimulantes de la eritropoyesis. El dolor de huesos requiere la analgesia sistémica, medidas locales y quimioterapia. El tratamiento del dolor debe comenzar con analgésicos no opioides (por ej., paracetamol); los antiinflamatorios no esteroideos deben evitarse debido al riesgo potencial de daño de la función renal. Cuando los agentes analgésicos no opioides son ineficaces están indicados los agentes analgésicos opioides. La terapia inicial debe incluir los opiáceos débiles (codeína); los opioides más fuertes (morfina u oxicodona) deben reservarse para los pacientes con una respuesta inadecuada.

La radioterapia local es eficaz para paliar el dolor óseo; la radioterapia fraccionada alivia el dolor en el 91 al 97% de los pacientes. En general, las fracturas patológicas requieren la la estabilización quirúrgica. La vertebroplastia percutánea, que es una opción par los pacientes con aplastamiento vertebral; mejora el dolor pero no restaura la altura vertebral.

IgG muy bajos. Los bifosfonatos pueden reducir las lesiones óseas patológicas y las fracturas patológicas. El tratamiento con bisfosfonato debe continuarse solo durante 2 años para limitar la posibilidad de la osteonecrosis mandíbular. Para evitar el desequilibrio electrolítico se recomienda el aporte de calcio y vitamina D3. Recientemente se ha comprobado un beneficio en la supervivencia de los pacientes con diagnóstico reciente de la enfermedad que recibieron ácido zoledrónico. El riesgo de osteonecrosis de la mandíbula puede reducirse haciendo un examen dental completo antes del tratamiento con bifosfonatos, manteniendo una buena higiene bucal y previniendo los procedimientos orales invasivos.

En los pacientes con insuficiencia renal, el aumento del deterioro de la función renal y el desarrollo del síndrome de lisis tumoral pueden prevenirse mediante la hidratación adecuada, la alcalinización de la orina, el tratamiento inmediato del mieloma y el tratamiento de la hipercalcemia, la hiperuricemia y las infecciones. La hipercalcemia requiere tratamiento inmediato con una hidratación adecuada, diuréticos, glucocorticoides y bisfosfonatos. Durante los primeros 3 meses de quimioterapia o después del trasplante, cuando el riesgo de infección es mayor, es útil el uso de trimetoprima-sulfametoxazol. Para todos los pacientes que reciben bortezomib se recomienda la profilaxis con aciclovir. Aunque el beneficio de la vacunación sigue siendo controvertido, es conveniente vacunar contra Haemophilus influenzae. Sin embargo, las vacunas contra Streptococus pneumoniae y el virus de la gripe no han sido eficaces. El uso de inmunoglobulina intravenosa se reserva para los pacientes con infecciones recurrentes que amenazan la vida o que tienen niveles de

Manejo de los efectos adversos relacionados con el tratamiento

 Los efectos tóxicos hematológicos son muy frecuentes cuando se administran talidomida, lenalidomida, o bortezomib junto con la quimioterapia convencional, pero son menos frecuentes cuando estos fármacos se utilizan con dexametasona sola. El factor estimulante de colonias de granulocitos disminuye la incidencia de neutropenia. La quimioterapia debe ser suspendida cuando el recuento de neutrófilos es inferior a 500 células/mm3 a pesar del uso del factor estimulante de colonias de granulocitos, para ser reanudada con dosis reducidas una vez que el recuento de neutrófilos llegue por lo menos a 1000 células/mm3. Del mismo modo, el tratamiento se debe interrumpirse cuando el recuento de plaquetas es inferior a 25.000/mm3 y reiniciarse cuando se eleva a 50.000/mm3, después de reducir la dosis del fármaco responsable.

En los pacientes con enfermedad recién diagnosticada, la incidencia de trombosis venosa y arterial aumenta al recibir el tratamiento combinado de lenalidomida con dexametasona o quimioterapia. Durante los primeros 6 meses de tratamiento es necesaria la profilaxis de la trombosis. Para los pacientes con riesgo estándar de eventos tromboembólicos está indicada la aspirina en dosis bajas y para los pacientes con riesgo elevado (obesos, inmovilizados, portadores de un catéter venoso central o con antecedentes de tromboembolismo, cardiopatía, enfermedad renal crónica, diabetes, infecciones o procedimientos quirúrgicos) están indicadas la heparina de bajo peso molecular o la warfarina. El tratamiento del mieloma debe suspenderse en los pacientes con eventos tromboembólicos ocurridos durante el tratamiento y reiniciado una vez resuelto. El riesgo de tromboembolismo venoso no aumenta  con el uso de bortezomib.

El bortezomib y la talidomida pueden causar neuropatía periférica; la lenalidomida raramente se asocia con neuropatía grave. Tanto la neuropatía por talidomida como por bortezomib es cumulativa y dosis dependiente. Se debe enseñar a los pacientes a reconocer la neuropatía periférica; la manera más efectiva de combatirla es disminuyendo prontamente el fármaco sospechoso. Las parestesias leves sin complicaciones requieren solo la reducción de la dosis pero cuando las parestesias, el dolor intenso o la pérdida de la sensibilidad interfieren con las actividades de la vida diaria el tratamiento debe interrumpirse para ser instaurado con dosis menores cuando los síntomas disminuyen. En general, es necesario disminuir la dosis a la mitad y la infusión de 2 veces/semana de bortezomib debe ser reducida a 1 vez/semana. La gabapentina y la pregabalina pueden aliviar los síntomas neuropáticos.

En los pacientes mayores de 75 años o pacientes más jóvenes con alteraciones de la función cardíaca, pulmonar, hepática o renal, las dosis más bajas de los regímenes estándar pueden prevenir los efectos tóxicos que obligan a suspender el tratamiento. Se recomienda reducir las dosis según la edad: la dexametasona debe ser reducida de 40 a 20 mg/semana; el melfalán de 0,25 a 0,18 o 0,13 mg/kg de peso corporal, en los días 1 a 4; la lenalidomida de 25 a 15 mg los días 1 a 21; la talidomida de 200 a 100 o 50 mg/día y, la infusión de bortezomib (con dosis de 1,3 mg/m2) de 2 veces/semana a 1/semana.

Futuro de las investigaciones
Los estudios en curso están incorporando la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib a los tratamientos, con el fin de mejorar los resultados, definiendo combinaciones que permitan reducir al máximo el tumor, evaluando el tratamiento de consolidación  y de mantenimiento que retarden la recaída del tumor, y determinar qué regímenes proporcionan un beneficio con perfiles de efectos secundarios favorables en subgrupos específicos de pacientes. Se está tratando de desarrollar estrategias adaptadas al riesgo, en las que las terapias pueden estar basadas  en el conocimiento de los polimorfismos genéticos o en las mutaciones que modulan las vías moleculares que subyacen a la patogénesis de la enfermedad. En la actualidad, ensayos clínicos están investigando nuevos inhibidores del proteosoma (carfilzomib), fármacos inmunomoduladores (pomalidomida), tratamientos dirigidos (inhibidores del NF-қB, MAPK y AKT), agentes epigenéticos (inhibidores de la histona desacetilasa, el vorinostat y el panobinostat) y, anticuerpos monoclonales humanizados (elotuzumab y siltuximab).

Conclusiones

Es probable que la frecuencia del mieloma aumente en un futuro próximo en los países occidentales, ya que la población llega a edades más avanzadas. La reciente introducción de talidomida, lenalidomida y bortezomib ha cambiado el paradigma del tratamiento y la supervivencia prolongada de los pacientes con mieloma. Al momento del diagnóstico, para los pacientes candidatos al trasplante se recomiendan los regímenes con bortezomib o lenalidomida, seguidos del trasplante autólogo. Para los pacientes no candidatos al trasplante se recomienda la terapia combinada de melfalán y prednisona más talidomida o bortezomib. La terapia de mantenimiento con talidomida o lenalidomida mejora la supervivencia libre de progresión, pero para evaluar el efecto sobre la supervivencia global es necesario un seguimiento más prolongado. Para la recaída, son ampliamente utilizados los tratamientos con dexametasona combinada con bortezomib, lenalidomida o talidomida, o con bortezomib más doxorrubicina liposómica. En el caso de restricciones de costos, el requisito mínimo para el tratamiento es la terapia combinada que incluya glucocorticoides, agentes alquilantes o talidomida.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.

Linfoma gàstrico primario

Linfoma gástrico primario

La ecoendoscopía y la videoendoscopía digestiva alta con múltiples tomas de biopsias son los procedimientos mas útiles para el diagnóstico de esta enfermedad.Autor: Dr Federico Tobal, Dr Jorge Olmos* Fuente: Servicio de Gastroenterología del Hospital Italiano de Buenos Aires.  Desarrollo

El linfoma gástrico primario (LGP) es una entidad que representa aproximadamente el 5% de las neoplasias malignas del estomago ocupando el segundo lugar luego del adenocarcinoma. La mayoría de los LGP son linfomas no Hodgkin de células B dentro de los cuales se encuentran el linfoma de tejido linfoide asociado a las mucosas ( Linfoma MALT) de bajo grado y el linfoma difuso de alto grado. 

Desde 1983 cuando Isaacson y Wright describieron al LGP como una entidad diferente a lo previamente denominado linfomas nodales se han realizado diversos estudios para entender la patogenia de esta enfermedad.  La localización gástrica es la más frecuente dentro de los linfomas MALT, y este se origina del tejido linfoide asociado a las mucosas presente en las placas de Peyer. En condiciones normales, él estomago carece de tejido linfoide organizado y el proceso comienza con una inflamación aguda compuesta  predominantemente por leucocitos polimorfonucleares en respuesta a un antigeno inicial. Si el antígeno persiste, la inflamación aguda evoluciona a crónica en la cual predominan los linfocitos B en diferentes etapas de diferenciación, los cuales se agrupan formando folículos linfoides ( esta etapa se denomina hiperplasia reactiva o pseudolinfoma). A medida que la progresión continua hay formación de un infiltrado celular difuso de células centrociticas provenientes de la zona marginal del folículo linfoide que invaden la capa epitelial formando las clásicas lesiones linfoepiteliales. Estas células estimulan a una población de linfocitos B monoclonales que para ser activados aún dependen de la presencia del antigeno inicial. Esta ultima característica es compartida por linfomas de bajo grado de otras localizaciones extranodales tales como las glándulas salivales, tiroides y pulmones, y en conjunto conforman lo que se denomina linfoma MALT o MALTOMA de bajo grado. En el LGP, el antigeno inicial es el Helicobacter Pylori (HP) que inicialmente provoca la respuesta inflamatoria del huésped. Se postula que el tratamiento de erradicación para HP en este momento de la evolución del linfoma produce la regresión de este tumor.

Por otro lado algunos pacientes se presentan con linfomas difusos de alto grado en los cuales el infiltrado esta constituido por células centroblasticas que no necesariamente forman las clásicas lesiones linfoepiteliales observadas en los linfomas de bajo grado. Este tumor produce la activación de linfocitos B monoclonales que no es dependiente de la estimulación antigénica inicial que comienza la cascada de eventos inflamatorios. Si bien el HP parece jugar un papel en la formación inicial de este tumor, la naturaleza autónoma de los linfomas difusos de alto grado hace que los mismos no respondan al tratamiento de erradicación para esta bacteria.

La relación entre el linfoma MALT y el linfoma difuso de alto grado es aun controversial, si bien probablemente este ultimo represente una progresión del linfoma MALT de bajo grado. Esta relación se sospecha por la presencia de ambos grados de linfoma en la misma lesión aunque clínicamente su comportamiento sea muy diferente. El linfoma MALT de bajo grado se presenta habitualmente en estadios tempranos, crece lentamente y puede permanecer localizado por varios años con un excelente pronostico una vez comenzado el tratamiento. En cambio, el linfoma difuso de alto grado (al igual que los linfomas gástricos secundarios) tiene un comportamiento errático y su curación es difícil aun luego de instaurado el tratamiento.Linfoma malt gástrico y helicobacter pylori

No hay tejido linfoide en él estomago normal. Los folículos linfoides aparecen en el estomago luego de la infección por HP con la resultante gastritis crónica. Esta acumulación de tejido linfoide en él estomago conforma el sustrato a partir del cual emerge el MALTOMA. Diversas líneas de evidencia sugieren que el linfoma gástrico surge del MALT asociado a HP. En primer lugar, la presencia de HP puede ser demostrada en mas del 90 % de los pacientes con HP según un trabajo publicado por Wotheapoon y col en donde 101 de 110 pacientes con linfoma MALT eran HP positivos. En segundo lugar, Doglionni y col describieron una asociación epidemiológica entre la prevalencia de infección por HP y la incidencia de LGP; los autores demostraron una alta prevalencia de gastritis por HP ( 87%) en una zona de Italia con alta incidencia de linfoma gástrico en comparación con tres areas de Gran Bretaña en donde la incidencia de LGP es baja.
Evidencia directa que confirma la importancia de la infección por HP en la patogénia de LGP ha sido obtenida por diversos estudios in vitro. Uno de esos estudios fue realizado por Hussel y col en 1993, donde se observo que la presencia de HP produce un aumento de las inmunoglobulinas tumorales y la expresión de IL-2, lo cual disminuye notablemente al retirar la bacteria.

La regresión del linfoma MALT en respuesta a la erradicación del HP fortalece la teoría de una relación causa-efecto. Un estudio piloto realizado por Wotherspon y col documento la regresión del tumor en 5 de 6 pacientes con linfoma MALT de bajo grado. Esta observación fue luego confirmada por Roggero y col en un estudio en el cual 15 de 25 pacientes presentaron regresión total del tumor luego de la erradicación del HP. En contraste, esto no es lo habitualmente observado en los linfomas difusos de alto grado si bien algunos reportes mencionan la regresión de este tipo de tumores luego de la erradicación bacteriana.

La gran mayoría de los individuos infectados con HP permanecen asintomático. Las diferencias en la evolución clínica de cada uno de ellos pueden ser atribuidas a múltiples factores entre los que se encuentran la predisposición genética del huésped, la influencia de los factores ambientales, y la virulencia de las diferentes cepas del HP. Con respecto a este ultimo punto, diversos estudios se han focalizado en examinar los diferentes antigenos y proteínas que produce el HP para descubrir factores responsables de la progresión hacia el linfoma. Las cepas de HP se subdividen en dos grandes grupos de acuerdo expresen o no la citotoxina A (CagA), ya que la expresión de la misma se asocia con gastritis severa, ulcera doudenal y adenocarcinoma gástrico así como también desempeña un rol crucial en la patogenia del linfoma MALT. Eck y col reportaron una alta correlación entre la presencia de HP CagA positivo y el linfoma MALT al estudiar 117 pacientes con y sin desarrollo del tumor.
Características clinicas
 Clínicamente lo más importante en el LGP es realizar el diagnóstico lo suficientemente temprano como para poder prevenir la progresión del tumor, lo que puede lograrse mediante el tratamiento antibiótico para erradicar el HP. Sin embargo, esto no es tan sencillo ya que muchos pacientes permanecen asintomáticos durante muchos años y los síntomas suelen ser inespecíficos. Un malestar epigástrico difuso e insidioso suele presentarse meses o años antes de que se realiza el diagnóstico. Cuando la enfermedad se encuentra en estadios más avanzados, pueden presentarse síntomas tales como vómitos, dolor epigástrico, anemia, perdida de peso y sangrado digestivo los que habitualmente llevan a la realización de una videoendoscopia digestiva alta que permite el diagnóstico.
Apariencia endoscopica
 Tres patrones endoscopicos diferentes han sido descriptos como potenciales presentaciones del LGP: el tipo exofitico caracterizado por una masa de aspecto polipoideo, el tipo ulcerativo caracterizado por la presencia de una ulceración de gran tamaño o múltiples erosiones pequeñas y el tipo hipertrófico caracterizado por pliegues gástricos gigantes y de aspecto nodular. Sin embargo, estas descripciones no son especificas de LGP y los diagnósticos endoscopicos pueden  variar mucho. En un estudio realizado por Taal y col en donde se evaluaban las características endoscopicas en una serie de 114 LGP, los linfomas MALT de bajo grado eran frecuentemente interpretados como lesiones benignas mientras que el linfoma difuso de alto grado era habitualmente confundido con adenocarcinoma. La ubicación más frecuente del LGP es en el cuerpo y antro del estomago, y a diferencia del linfoma gástrico secundario raramente afecta el fundus gástrico o la primera porción duodenal.Diagnóstico

Las biopsias de rutina pueden no arribar al diagnóstico en un numero considerable de casos. En un estudio realizado por Taal y col el diagnóstico histológico correcto se realizo en un 75% de los casos de LGP y en un 79% de los linfomas difusos de alto grado, requiriendo el MALTOMA un numero nada despreciable de reendoscopias para arribar al diagnóstico. En este sentido, es muy importante la toma de múltiples tomas de biopsia de mucosa normal y anormal de diferentes partes del estomago debido a la posible distribución multifocal de este tumor y a la posibilidad de que coexistan tanto el linfoma de bajo grado como el linfoma difuso de alto grado.

La ecoendoscopia es un procedimiento útil para estadificar el LGP ya que puede brindar información sobre las características del tumor, el grado de invasión del mismo y el compromiso de ganglio linfáticos regionales. Además, la ecoendoscopia puede utilizarse para predecir la respuesta del tumor al tratamiento de erradicación del HP. En un estudio prospectivo, 12 de 14 pacientes en quienes el MALToma estaba restringido a la mucosa o submucosa gástrica presentaron regresión completa del tumor a los 14 meses de erradica el HP a diferencia de aquellos pacientes que presentaban infiltración de la muscular o de la serosa que no respondieron al tratamiento de erradicación.

Histológicamente, lo que caracteriza al linfoma MALT es la lesión linfoepitelial como resultado de la invasión tisular por linfocitos atípicos. Los tumores difusos se expanden a través de la lamina propia y crecen alrededor de los folículos linfoides que habitualmente están localizados por sobre la muscular de la mucosa.
 En lo respecta a las técnicas de diagnóstico por imagen, la TAC de tórax y abdomen es de utilidad para evaluar el compromiso de ganglios linfáticos aunque su sensibilidad es baja para evaluar el compromiso de los ganglios linfáticos perigastricos. Como se apunta anteriormente, la ecoendoscopia es el procedimiento de elección para evaluar el tamaño y la profundidad del tumor así como el compromiso de los ganglios linfáticos perigastricos.Tratamiento

Las alternativas terapéuticas difieren de acuerdo a la estirpe estadio tumoral (tabla 1).
Tabla 1: Clasificación de Ann-Arbor de linfomas extranodales (modificada por Musshoff)

Numerosos estudios han documentado la regresión completa de los linfomas MALT en estadio EI-1 luego del tratamiento de erradicación de HP, con una sobrevida libre de enfermedad que alcanza los 6 años luego del tratamiento. El tiempo que transcurre entre la erradicación del HP y la regresión del linfoma MALT es variable y puede llevar hasta 1 año. De tal manera, los pacientes deben ser evaluados mediante endoscopia con múltiples biopsias cada 6 meses en el transcurso de los primeros 2 años y luego anualmente para monitorear la regresión de la enfermedad. En el mayor estudio sobre tratamiento realizado hasta la fecha por el grupo Alemán de estudio del linfoma MALT, 120 pacientes con linfoma MALT en estadio EI-1 fueron tratados para HP y seguidos por un tiempo medio de 48 meses. En dicho estudio, el 81% de los pacientes presentaron regresión completa, el 9% regresión parcial y un 10% no respondió al tratamiento.

 En cambio, el tratamiento de los linfomas difusos de alto grado que se presentan en el mismo estadio (EI-1) es aun controversial. Si bien se cree que los mismos son el resultado de la progresión de un linfoma MALT de bajo grado, solo algunos reportes aislados describieron la regresión de estos tumores luego de la erradicación de HP. Por lo tanto, en la actualidad la cirugía y l radioterapia continúan siendo los tratamientos de elección para este tipo de tumores.

 Los linfomas MALT en estadio EI-1 que son HP negativos o no responden al tratamiento de erradicación pueden ser tratados quirúrgicamente o con radio o quimioterapia. La gastrectomía total en pacientes con tumores en estadio EI-1 tiene una sobrevida a los 5 y 10 años de 90 y 70 % respectivamente, aunque es importante consignar que dicho procedimiento tiene una elevada morbi-mortalidad. La mucosectomia endoscópica podría ser de utilidad en aquellos pacientes en los que la cirugía no puede realizarse. A su vez, la radioterapia ha mostrado buenos resultados en el tratamiento de los tumores en este estadio, con una tasa de remisión del 100% en algunos estudios. Además, la combinación de cirugía y radioterapia también ha mostrado resultados prometedores en publicaciones recientes. Por ultimo, la quimioterapia utilizando agentes alquilantes como el clorambucil o la ciclofosfamida ha probado ser eficaz en aquellos pacientes que no respondieron al tratamiento de erradicación.

 El tratamiento de los MALTomas que se presentan en estadios más avanzados ya no presenta resultados tan alentadores. La cirugía es útil para la remoción de las lesiones macroscópicamente visibles, aunque la sobrevida a 5 años de los pacientes operados en estadio EI-2 no supera el 63% en las mejores series. Tanto para este ultimo estadio como para el estadio EII, la tendencia actual es realizar cirugía y radioterapia adyuvante aunque los resultados aun no son claros. En cambio, la quimioterapia utilizando el régimen conocido como " CHOP" (ciclofosfamida, hidroxidamnomicina, oncovina y prednisona)es el tratamiento de elección para aquellos tumores en estadio EIII y EIV. Un anticuerpo anti-CD20 llamado Rituximab se encuentra actualmente en investigación como monoterapia para este tipo de tumores. Por ultimo, si bien la utilidad de la del tratamiento de erradicación de HP en la enfermedad avanzada no ha sido demostrada, debe realizarse el mismo en todos los pacientes con linfomas avanzados portadores de esta infección.

Seguimiento
 El seguimiento es esencial en los pacientes con linfomas MALT de bajo grado en quienes el tratamiento consistió en la erradicación de HP. Los hallazgos endoscopicos por si solos no son útiles para el seguimiento de esta enfermedad, por lo cual los mismos deben complementarse con la ecoendoscopia. En la misma, puede observarse un engrosamiento de la pared gástrica mucho antes de la aparición de lesiones macroscópicas visibles endoscopicamente, lo que permite la toma de biopsias en sitios específicos.
 La reinfeccion por HP puede llevar a la recurrencia de la enfermedad por lo que debe realizarse la búsqueda de la misma aun después de una eficaz erradicación.
 Por lo anteriormente mencionado, en la actualidad se considera que debe realizarse un cuidadoso seguimiento clínico, endoscopico ( con múltiples biopsias y búsqueda de HP) y ecografico al menos anualmente. Como el MALToma puede recurrir muchos años después se considera que este tipo de seguimiento debería realizarse de por vida.