La importancia del frotis de sangre periférica en Medicina Interna.

La importancia del frotis de sangre periférica en Medicina Interna.

Un examen de extendido en sangre periférica puede ser solicitado por el médico clínico al laboratorio. Con el desarrollo de analizadores sofisticados de células sanguíneas, la proporción de pacientes que lo requieren ha descendido a 10 a 15% o menos. Sin embargo el frotis de sangre periférica sigue siendo un elemento de crucial ayuda diagnóstica. Para obtener máxima información del mismo, este debe ser realizado por un profesional experimentado hematólogo. En Europa solo los hematólogos entrenados “leen” el frotis , mientras que en Estados Unidos los Internistas tienen experiencia y frecuentemente lo realizan. Recientemente ha habido un mas estricto control regulatorio sobre este tema y los clínicos que no están certificados ya no pueden realizar la práctica. Pero sin embargo es importante que los clínicos soliciten a los hematólogos precisamente qué están buscando en un frotis y para que solicitan el estudio.

El examen de un extendido de sangre periférica comparado con uno realizado por contador lleva mucho más tiempo y debe ser solicitado si es estrictamente necesario.

El internista cuando pide un frotis de sangre periférica es usualmente como consecuencia de alguna anormalidad detectada en algún análisis por un analizador automático. Generalmente, alguna anormalidad en el conteo celular o las llamadas “alarmas” detectadas por el analizador son los disparadores de la solicitud del frotis. Otras veces el clínico solicita directamente el estudio debido a que detecta en el paciente, esplenomegalia o adenopatías. Muchos laboratorios realizan un frotis directamente cuando la solicitud de un análisis automatizado se realiza con el diagnóstico de esplenomegalia o adenopatías.

Cuando los clínicos deben solicitar un estudio de sangre periférica?

Hay muchas razones válidas para solicitar este examen:

1) Hallazgos clínicos sugestivos de anemia, ictericia inexplicada o ambas.

2) Hallazgos sugestivos de Drepanocitosis( dactilitis, esplenomegalia aguda, dolor abdominal, torácico o en miembros).

3) Hallazgos sugestivos de trombocitopenia (petequias, equímosis), o neutropenia (infecciones severas inesperadas).

4) Hallazgos sugestivos de linfomas o trastornos linfoproliferativos (linfadenopatias, esplenomegalia, agrandamiento del timo u otros órganos linfoides, lesiones de piel sugestivas de infiltración, dolor óseo, síntomas sistémicos tales como fiebre, sudoración, prurito y pérdida de peso.

5) Hallazgos sugestivos de trastorno mieloproliferativo (esplenomegalia, plétora, prurito o pérdida de peso).

6) Sospecha de Coagulación intravascular diseminada.

7) Insuficiencia renal aguda o agrandamiento renal sobre todo en niños.

8) Hemorragias, exudados o signos de hiperviscosidad o atrofia óptica en el fondo de ojo.

9) Sospecha de enfermadad bacteriana o parasitaria puede ser sugerida por un frotis.

10) Hallazgos sugestivos de cáncer no hematopoyético (pérdida de peso, malestar, dolor óseo).

11) Cualquier otra causa que denote enfermedad como malestar general, fiebre inexplicable sugestiva de mononucleosis infecciosa u otra enfermedad viral o enfermedad inflamatoria o maligna.

A veces el frotis de sangre periférica logra un diagnóstico definitivo, aunque más a menudo este es una herramienta importante en proveer pistas diagnósticas que orientan hacia la solicitud de nuevos estudios. Su mayor rol es en el estudio de las anemias y trombocitopenias así como en la caracterización de los linfomas y leucemias.

Anemia

Muchos laboratorios llevan a cabo el procedimiento "de oficio", cada vez que detectan niveles bajos de hemoglobina y el paciente no tiene diagnóstico previo de anemia. Esto acelera los tiempos y evita nuevas extracciones de sangre.Los modernos instrumentos automatizados proveen información invalorable sobre la naturaleza de la anemia. Ellos no solo proveen un conteo de las células rojas, volumen corpuscular medio, hemoglobina corpuscular media (una medida de la cantidad de hemoglobina en una célula en particular) y concentración de hemoglobina corpuscular media (una medida de la concentración promedio de la hemoglobina en las células) sino también nuevas variables que puedan derivar en la solicitud de un frotis. Esas variables incluyen el RDW(red distribution width) o índice de distribución de los glóbulos rojos, que se correlaciona en el frotis con la anisocitosis. También se puede obtener el índice de distribución de la hemoglobina (HDW) y los porcentajes de células hipocrómicas e hipercrómicas. Puede ser posible detectar también el número de células hipercrómicas grandes células normocrómicas (normalmente macrocitos hemoglobinizados) y macrocitos hipocrómicos (reticulocitos o células rojas displásicas)

A pesar de toda esta información hay todavía anormalidades morfológicas que son críticas en el diagnóstico diferencial de la anemia y que solo puede detectarlas un frotis. Particularmente importante es la detección de la forma y de las inclusiones tales como los cuerpos de Howell-Jolly, los cuerpos de Pappenheimer (gránulos que contienen hemosiderina) y punteado basófilo (ribosomas alterados).

Anemia Hemolítica

En las anemias hemolíticas la forma de los glóbulos rojos es de considerable importancia diagnóstica. En algunos tipos de anemia hemolítica el frotis es de tal importancia diagnóstica que este es suficiente para hacer el diagnóstico. Esto es especialmente cierto en la eliptocitosis hereditaria (la cual se asocia infrecuentemente con anemia), la poiquilocitosis hereditaria y la ovalocitosis del Sudeste Asiático, un tipo distintivo de anemia hemolítica heredada común en algunas partes del Sudeste de Asia, aunque ahora se está viendo en Europa y Norteamérica como resultado de la inmigración. La presencia de esferocitos no es específica en si mismo, ya que esta puede ser el resultado de la Esferocitosis hereditaria, anemia hemolítica autoinmune o aloinmune (por ejemplo la anemia hemolítica del recién nacido o una reacción tardía transfusional).En ese sentido, la consideración del cuadro clínico general, junto a los resultados de la reacción de Coombs directa en pacientes con esferocitos nos conducirá al correcto diagnóstico.

Figura 1:
Anemias hemolíticas, caracterizadas por diferentes tipos de poiquilocitos

Panel A eliptocitosis hereditaria con numerosos eliptocitos y menor cantidad de ovalocitos.

Panel B poiquilocitosis hereditaria, hay poiquilocitos, eliptocitos, ovalocitos y fragmentos.

Panel C ovalocitosis del sudeste asiático muestra moderada poiquilocitosis incluyendo varios macroovalocitos (flechas).

Panel D anemia hemolítica microangiopática esultado de terapia con Ciclosporina, con numerosos fragmentos de células rojas
Tinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Los microesferocitos (células que son, tanto hipercrómicos como reducidos de tamaño y por lo tanto en diámetro), pueden estar presentes en bajo número en pacientes con anemia hemolítica esferocítica pero son también características de las quemaduras y anemia hemolítica microangiopática.

La detección de anemia hemolítica microangiopática es de considerable significado clínico, ya que este tipo de anemia puede indicar hipertensión asociada al embarazo, cáncer diseminado, coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica.

Las últimas dos condiciones requieren urgente diagnóstico y tratamiento. En la anemia hemolítica microangiopática, el examen del frotis es importante para validar el conteo de plaquetas, ya que los contadores automatizados pueden detectar fragmentos de glóbulos rojos (fragmentocitos, esquistocitos) como plaquetas, arrojando un valor seudonormal de las mismas.

Los mismos hallazgos de la anemia hemolítica microangiopática se ven en las anemias hemolíticas mecánicas tales como las asociadas a válvula mecánicas protésicas.

Un frotis de sangre periférica es de particular importancia en el diagnóstico de hemólisis producida por daño oxidativo. La característica es la presencia de keratocytes o células “mordidas”, las células en “ampolla” (“blister” cell), y las células “contraídas”; las últimas deben ser distinguidas de los esferocitos debido a la diametralmente diferente significación diagnóstica. Estas células irregularmente contraídas, comparten con los esferocitos la pérdida de la palidez central pero difieren en el contorno irregular. La hemólisis inducida por oxidantes es mas a menudo observada en la deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6PD) pero puede también ocurrir en otros trastornos en el ciclo de las pentosas o en la síntesis de glutation y cuando la exposición a oxidantes sobrepasa los mecanismos protectores normales. El daño oxidativo puede ser exógeno como en la exposición a oxidantes químicos o drogas (mas a menudo dapsona), o endógenos como en la enfermedad de Wilson. La deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6PD) afecta millones de personas en el mundo. Un frotis es importante para el diagnóstico de esta condición por dos razones. Primero es mucho mas rápido y sencillo de realizar que el estudio específico para déficit G6PD, sobre todo en un paciente con historia clínica compatible y origen étnico acorde. Segundo, un frotis puede sugerir déficit de G6PD aún con una prueba normal de G6PD.Otros hallazgos pueden ser de gran ayuda en el diagnóstico diferencial de una anemia hemolítica. Por ejemplo la presencia de células rojas aglutinadas usualmente indica la presencia de crioaglutininas, y la eritrofagocitosis es a menudo un hallazgo de la hemoglobinuria paroxística por frio.
Figura: 2
Alteraciones en los glóbulos rojos en varios tipos de anemia hemolítica.
Panel A muestra hemólisis aguda en deficiencia de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa (G6PD), con células vacuoladas o fantasmas (flecha)

En el panel B se muestra hemólisis aguda en deficiencia de G6FD con dos células “blister” o en “ampolla” (flecha), así como macrocitos y células contraídas irregularmente (cabeza de flecha).

El panel C muestra esferocitosis hereditaria caracterizada por numerosos esferocitos (células hipercromáticas delineadas regularmente).

El panel D muestra hemoglobinuria paroxística por frio con eritrofagocitosis; la flecha señala una célula roja que ha sido fagocitada por un neutrófilo
Tinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Anemia Macrocítica

El frotis es de gran ayuda en el diagnóstico diferencial de las anemias macrocíticas.

Para pacientes en quienes hay una deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico, el frotis no solo muestra macrocitos, sino también macrocitos ovales e hipersegmentación de neutrófilos.

Cuando la anemia es mas severa, puede haber marcada poiquilocitosis con células en “lagrima” (“tear drop”) y células rojas fragmentadas.

Aunque esos estados de deficiencias son actualmente reconocidos por dosajes de vitamina B12 o ácido fólico, el frotis tiene mucha importancia por dos razones:

Primero, permite un diagnóstico instantáneo y una iniciación rápida del tratamiento mientras se esperan los resultados de los dosajes.

Segundo, ocasionalmente hay pacientes con deficiencia significativa de vitamina B12 que tienen resultados normales en los dosajes!!!

Esta discrepancia ocurre como consecuencia que el dosaje tiene en cuenta también a la B12 unida a la haptocorrina sin capacidad funcional, mientras que la B12 funcional es únicamente la unida a transcobalamina, pudiendo dar la suma total valores normales en severas deficiencias de vitamina B12 funcionales.
En forma similar la deficiencia de ácido fólico a veces desarrolla en pacientes aún antes que el nivel de folato en las células rojas permanezca normal. La observación del frotis, que es típico en la anemia megaloblástica a pesar de los dosajes normales hace que uno pueda profundizar en los estudios diagnósticos o indicar directamente tratamiento.

La enfermedad hepática y el exceso de consumo de etanol son comunes causas de macrocitosis , con un frotis que habitualmente células redondeadas más que macrocitos ovales y ausencia de hipersegmentación de neutrófilos; puede haber también target cells y estomatocitos.

En los viejos, los síndromes mielodisplásicos son una importante causa de macrocitosis. El hallazgo del frotis que puede hacer sospechar a este diagnóstico incluye neutrófilos hipogranulares o hipolobulados o blastos, plaquetas gigantes o hipogranulares, cuerpos de Pappenheimer, y la presencia de poblaciones menores de células microcíticas hipocrómicas, que muestran en conjunto un frotis dismórfico.

La anemia macrocítica que resulta de una anemia diseritropoyética congénita también muestra un frotis característico con marcada poiquilocitosis. Cuando la macrocitosis es el resultado de hemólisis reciente o reciente pérdida de sangre, el frotis muestra policromasia que resulta de un aumento del conteo de reticulocitos.

Figura: 3 

Panel A anemia perniciosa, con anisocitosis, macrocitosis, y neutrófilos hipersegmentados.

Panel B muestra un síndrome mielodisplásico, con un blasto (flecha), y dos neutrófilos que tienen nucleos hipolobulados, uno de los cuales es binucleado, y el otro, hipogranular.

El panel C muestra un síndrome mielodisplásico con anisocitosis, poiquilocitosis, macrocitos, estomatocitos, y eritrocitos con prominentes cuerpos de Pappenheimer (flecha), el frotis es también dimórfico mostrando tanto macrocitos bien hemoglobinizados como microcitos hipocrómicos.

El panel D muestra anemia diseritropoyética congénita, con anisocitosis, poiquilocitosis, y algunos macrocitosTinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Anemia Microcítica.

El frotis en general es menos importante en el diagnóstico diferencial que en las macrocíticas. Los índices celulares y los niveles de ferritina sérica, a veces combinados a otros marcadores de inflamación(para interpretar correctamente los valores de ferritina), interpretados en el contexto clínico permiten un diagnóstico correcto en la mayoría de los casos. Sin embargo es importante destacar la presencia de cuerpos de Pappenheimer y células rojas dismórficas en las anemias sideroblásticas y punteado basófilo enla intoxicación por Plomo y en algunas talasemias.

Hemoglobinopatías y Talasemia

Un frotis es útil en el diagnóstico y diagnóstico diferencial de la drepanocitosis, principalmente si hay urgencia en saber el diagnóstico, y si no hay disponibilidad de electroforesis de hemoglobina o cromatografía líquida de alta presión para el diagnóstico. Los pacientes con drepanocitosis (en que hay homocigocidad para hemoglobina S) tienen anemia, pero aquellos con heterocigocidad para hemoglobina S y hemoglobina C pueden tener un nivel normal de hemoglobina y la condición puede ser confundida con rasgo drepanocítico si el frotis no es observado.


Figura: 4 
Cambios en los glóbulos rojos en la intoxicación plúmbica y en las hemoglobinopatías.


El panel A muestra un eritrocito con punteado basófilo prominente (flecha) como resultado de intoxicación por plomo.

El panel B muestra Drepanocitosis con una célula roja nucleada (flecha negra), una célula drepanocítica (flecha blanca), y una célula en barco (cabeza de flecha).

El panel C muestra Drepanocitosis con Hemoglobina C.

El panel D la hemoglobina de Hammersmith (una hemoglobina inestable) con células irregularmente contraídas (flecha)

Tinciones con May–Grünwald–Giemsa.
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Trombocitopenia y Trombocitosis.

Un frotis de sangre periférica siempre debe ser examinado en pacientes con trombocitopenia, tanto para confirmar la trombocitopenia como para encontrar la causa de la misma.

Falsamente el recuento bajo de plaquetas puede ser resultado de pequeños coágulos o acúmulos de plaquetas y satelitismo plaquetario ( adhesión de las plaquetas a los neutrófilos de etiología desconocida), o plaquetas anormalmente grandes. La presencia de filamentos o hebras de fibrina nos indica que la plaquetopenia es probablemente facticia. Las enfermedades de base que pueden ser reveladas por un frotis en un paciente con tromocitopenia incluyen la anomalía de May-Hegglin, trombopatias microangiopáticas, leucemias y linfomas.

El conteo alto de plaquetas debe ser confirmado por un frotis, ya que plaquetas falsamente altas se ven en conteo de otras partículas (fragmentos de glóbulos rojos, fragmentos de células leucémicas u hongos) que son contados como plaquetas.

Figura: 5 

Hallazgos en el frotis de sangre periférica asociado a trombocitopenia, y errores en el recuento plaquetario.

El panel A muestra grandes acúmulos de plaquetas que producen un conteo de plaquetas falsamente bajo.

El panel B muestra satelitismo plaquetario.

El panel C muestra bandas de fibrina (flecha)

El panel D muestra la anomalía de May-Hegglin con grandes plaquetas y una inclusión característica en un neutrófilo (flecha).

El panel E muestra Cándida Glabrata (flecha)que conduce a un “súbito o inesperado aumento en el recuento plaquetario”.

Todos teñidos con May-Grunwald-Giemsa.
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El examen del frotis en presencia de trombocitosis sirve también para descartar trastornos mieloproliferativos, tales como plaquetas gigantes, o un aumento en el conteo de basófilos; el último no es detectado en forma confiable por contadores automatizados. Un brusco e inesperado aumento de las plaquetas debe ser confirmado por un frotis ya que que el mismo puede ser facticio.


Figura 6:
Condiciones misceláneas en los que el frotis puede ser importante en el diagnóstico.

El panel A muestra un Linfoma de Burkitt con tres células linfomatosas vacuoladas.

En el panel B se observa una Leucemia Promielocítica con las características células bilobuladas.

En el panel C se observa deposición de Crioglobulinas en una muestra de sangre de un paciente con Hepatitis C.

El panel D muestra una "target cell" ("célula en blanco de tiro") señalada con la flecha corta, acantocitos (flecha larga), y cuerpos de Howell-Jolly (cabeza de flecha), todos hallazgos de hipoesplenismo, en un paciente con deficiencia de hierro y atrofia esplénica por enfermedad celíaca.
Todos los frotis están teñidos con May-Grunwald-Giemsa.
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Leucemia, Linfoma o Fallo de médula ósea

El frotis debe ser siempre examinado cuando hay leucocitosis inexplicable, linfocitosis, o monocitosis, o cuando el sistema de alarma de los instrumentos automatizados sugieran la presencia de blastos.

Dependiendo del instrumento o la práctica del laboratorio, la presencia de linfocitos atípicos también puede ser una indicación de examinar un frotis de sangre periférica ya que esto, a veces es indicativo de la presencia de blastos. A veces los conteos bajos por parte de los contadores automatizados pueden ser motivo de el estudio de frotis en sangre periférica ya que a veces estos conteos bajos son expresión de anemia aplásica, leucemia aguda, leucemia de células peludas (tricoleucemia), o infiltración por células no hemopoyéticas de la médula ósea.

El rol del frotis en el diagnóstico de la leucemia o linfoma es sugerir un diagnóstico probable, o un rango de diagnósticos, para indicar qué tests adicionales deben llevarse a cabo, y para proveer un contexto morfológico sin los cuales la inmunofenotipación u otros tests mas sofisticados no pueden ser interpretados.

Para dos condiciones, linfoma de Burkitt y para la leucemia aguda promielocítica un frotis es de particular importancia debido a que facilita un rápido diagnóstico y tratamiento específico.

Probables resultados facticios

Los miembros del staff del laboratorio deben siempre iniciar "de oficio" un frotis cuando el instrumento automatizado determine resultados altamente improbables.

Tales resultados pueden ser causados por congelamiento o calentamiento accidental de la sangre, por hiperlipemia, o por la presencia de crioaglutininas, crioglobulinas, bacterias u hongos.

Los resultados facticios también pueden causar seudoneutropenias en caso de deficiencia de mieloperoxidasas cuando los instrumentos emplean una reacción de peroxidasa en la identificación de neutrófilos, eosinófilos y monocitos. Conteos falsamente bajos pueden ser resultado de la formación de grumos plaquetarios o satelitismo plaquetario.

Hallazgos fortuitos

Ocasionalmente un frotis conduce a un diagnóstico fortuito que puede ser muy importante para el paciente. Por ejemplo un hipoesplenismo inesperado puede sugerir ausencia congénita de bazo, atrofia esplénica, deposición de amiloide esplénico, infiltración por células neoplásicas del bazo (leucemia, linfoma, carcinoma), infarto esplénico previo, o aún esplenectomía que el paciente desconocía.

Inversamente la ausencia de detección de hipoesplenismo en un frotis de un paciente que fue sometido a esplenectomía para tratamiento de púrpura trombocitopénica autoinmune puede indicar que hay un tejido esplénico residual ya sea por esplenosis o por un bazo accesorio que pueden ser responsables de recidiva o mal control de la enfermedad.


Tabla.
Obsevaciones fortuitas que pueden ser de importancia diagnóstica.

El frotis de sangre periférica como parte de la historia clínica.

A veces el frotis de sangre periférica provee la única evidencia primaria de un diagnóstico específico, tal como síndrome mielodisplásico, leucemia, linfoma o anemia hemolítica. Es importante que si es posible ese frotis sea almacenado a largo plazo, con o sin un extendido de punción de médula ósea. Estos elementos pueden ser importantes en la evolución posterior del paciente. La digitalización de imágenes puede ayudar en ese sentido.

El futuro

La importancia del frotis de sangre periférica ha sido favorecido por la introducción reciente de la fotografía del frotiscomo elemento rutinario en los journals de Hematología , por el desarrollo de contadores automatizados que detectan alteraciones cada vez mas específicas y por la telehematología que permite la interpretación remota de un frotis por expertos en determinadas áreas.

Conclusiones.

Aún en la era de los análisis moleculares, el frotis de sangre periférica sigue siendo una herramienta diagnóstica importante. Los clínicos deben requerirlo cada vez que tenga indicación. Los miembros del staff del laboratorio deben examinar un frotis cada vez que los resultados de los contadores automatizados sean inesperados o ameriten la validación por medio de este simple pero costo efectivo método.


Fuente:
"The New England Journal of Medicine"
Diagnosis from the Blood SmearBarbara J. Bain, F.R.A.C.P., F.R.C.Path. Volume 353:498-507 August 4, 2005

Varón de 38 años con dolor abdominal, ictericia y disnea. ¡Lo invitamos a opinar!

La resolución del caso!

Varón de 38 años con dolor abdominal, ictericia y disnea. ¡Lo invitamos a opinar!

Presentación del caso clínico

Datos personales: varón de 38 años

Motivo de consulta: dolor abdominal, ictericia y disnea

Enfermedad actual:  Comienza 5 días previos a la consulta con coloración amarillenta de la piel, generalizada, dolor abdominal continuo de intensidad moderada, localizado predominantemente en hipocondrio derecho asociado a distensión abdominal.

Del mismo tiempo de evolución refiere debilidad generalizada, astenia, disfonía, odinofagia y tos seca persistente. 

El día previo agrega disnea ante moderados esfuerzos la cual progresa hasta hacerse de reposo.

Antecedentes Personales:

• Hace 2 años comienza estudio de forma ambulatoria por el servicio de Dermatología por dermatosis en ambos miembros inferiores de un año de evolución descriptas en la historia clínica como lesiones costrosas con gran eccema y algunas vesículas en la periferia que evoluciona con exacerbaciones y remisiones espontáneas.
• Se realiza una biopsia de piel de dichas lesiones que informa: Infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos y eosinófilos en menor proporción perivascular de vasos superficiales y profundos con compromiso de anexos cutáneos. El proceso se extiende en algunas áreas al intersticio donde además se hallan mastocitos. Las características morfológicas corresponden a un patrón de reacción tipo granuloma de Churg Strauss.
• Comienza tratamiento con Prednisona 40 mg/día con leve mejoría de las lesiones pero sin remisión completa.
• Herpes Zóster torácico hace 2 años para el cual realizó tratamiento con aciclovir.
• Alcohol:  40 g/día, durante 18 años
• Tabaco: 5 paquetes/año

Examen físico:

Vigil, globalmente orientado.

Signos vitales:

• Presión arterial: 120/70 mmHg
• Frecuencia cardíaca: 120 latidos/minuto
• Frecuencia respiratoria: 36 ciclos/minuto
• Temperatura: 37° C

Cabeza y cuello: conjuntivas congestivas, escleras ictéricas; piezas dentarias incompletas y otras en mal estado. Orofaringe  muy congestiva, con puntillado petequial en paladar. Se palpan adenopatías duro elásticas dolorosas móviles (1 x 1 cm) submaxilares, submandibulares y axilares bilaterales.

Tórax: lesiones maculares eritematosas de bordes netos en dorso de 6 x 5 cm.

Aparato respiratorio: Respiración costoabdominal superficial. Matidez en base izquierda. Murmullo vesicular disminuido en base pulmonar izquierda, sin ruidos agregados.

Aparato cardiovascular: Ruidos hiperfonéticos; sin R3 ni R4, ni soplo.

Abdomen: distendido, sin cicatrices ni circulación colateral. Ruidos hidroaéreos presentes. Tenso, doloroso a la palpación profunda en hemiabdomen derecho. Matidez desplazable. Hepatomegalia a 7 cm del reborde costal derecho, esplenomegalia leve. Ruidos hidroaéreos presentes.

Miembros: trofismo disminuido, temperatura aumentada. Lesiones maculares eritematosas con edema duro en ambos miembros inferiores. Ampollas en dorso de pie izquierdo. Se palpa adenopatía inguinal izquierda 2 x 3 cm y  derecha 1 x 2 cm

Exámenes complementarios:

Laboratorio general

.	Ingreso	Día 2º	Día 3º	Día 4º	Día 5º
Hematocrito (%)	40	33	36	32	22
Hemoglobina (g/dl)	13,5	11	12	11	7
Leucocitos/mm3	1.100	1.170	1.400	1.700	2.800
Plaquetas/mm3	21.000	7.000	18.000	14.000	97.000
Glicemia (mg/dl)	89	120	53	54	56
Tiempo de protrombina (segundos) Tasa de Protrombina (%)	28,3 25	.	34 20	23 34
KPPT (segundos)	59	.	54	43
Urea (mg/dl)	95	97	110	160	230
Creatininemia (mg/dl)	1,5	1,5	1,7	3,2	4,3
Proteínas totales (g/dl)	4,8	4,1
Albúmina (g/dl)	2,3	2,2
TGO (UI/l)	351	358	360	430	530
TGP (UI/l)	203	494	440	341	342
Fosfatasa alcalina (UI/l)	.	1615	1797	1410	1404
GGT (UI/l)	.	292	300	305
Colinesterasa sérica	3605	.	2783
Bilirrubina total (mg/dl)	19	20	22	20
Bilirrubina directa (mg/dl)	15	16	17	18
Bilirrubina indirecta (mg/dl)	4	4	5	2
Natremia (mEq/l)	129	125	126	128	125
Potasemia (mEq/l)	4,1	5,1	4,9	5,1	6
Láctico deshidrogenasa (UI/l)	.	3078	.
Velocidad de eritrosedimentación (mm/1º hora)	2	.	.
EAB (FIO2 %)	21	.	.	28	50
PH	7,35	.	.	7,27	6,8
PaO2 (mmHg)	24	.	.	27	24
PaCO2 (mmHg)	63	.	.	67	93
EB (mmol/L)	-10	.	.	-12	-29
Bicarbonato estándar (mmol/L)	16	.	.	14	5
Bicarbonato real (mmol/L)	13	.	.	12	4
% Saturación	89	.	.	89	86

Orina completa (Ingreso):

Aspecto: turbio, color: naranja, pH: 5, densidad: 1030, proteínas: 1,58 g/I, glucosa: no contiene, cuerpos cetónicos: no contiene, pigmentos biliares: +++, urobilinas: normal, hemoglobina: ++

Sedimento urinario:

- Hematíes: abundantes, eumórficos
- Leucocitos: escasos
- Células epiteliales: escasas
- Piocitos: no contiene
- Cilindros: 1/ 1-2  campos, hialinos

Radiografía tórax frente (Ingreso): derrame pleural izquierdo leve. Tenue infiltrado intersticial bilateral

Electrocardiograma: taquicardia sinusal; resto sin alteraciones

Análisis cito-físico-químico de líquido pleural (ingreso) Glucosa: 1,12g/I, proteínas: 20 g/I, albúmina: 7 g/I, colesterol total: 15 mg/dl, triglicéridos: 27 mg/dl, colinesterasa: 15 UI/I, amilasa: 34UI/I, LDH: 1354 UI/I, pH: 7,41, reacción de Rivalta: negativo, recuento de elementos: 800 /mm3,  predominio de PMN.

Análisis cito-físico-químico de líquido ascítico (ingreso) Glucosa: 0,93 g/I, proteínas: 19 g/I, albúmina: 0 g/I, colesterol total: 25 mg/dL, triglicéridos: 72 mg/dl, colinesterasa: 1115 UI/I, amilasa: 16 UI/I, LDH: 1151 UI/I, bilirrubina total: 6,68 mg/dl, bilirrubina directa: 5,56 mg/dl, bilirrubina indirecta: 1,06 mg/dl, reacción de Rivalta: ++++, recuento de elementos: 98 /mm3, gradiente seroascítico de albúmina (GASA): 2,2

Extendido de sangre periférica (Día 2)
-  Microhematocrito (%): 39
   Morfología de serie roja: normocromía, normocitosis
- Leucocitos/mm3: 1.200 (Neutrófilos en cayado 10%; Neutrófilos segmentados 44%; Linfocitos 22%;  Monocitos 24%)
- Plaquetas/mm3: 140.000 (macroplaquetas)

Punción Biopsia de Médula Ósea (Día 2)
Hiperplasia de la serie eritroide, con 11% de células atípicas (por medulograma)
Megacariocitos presentes formadores de plaquetas

Laboratorio inmunológico:- FAN negativo
- Fracciones del complemento: normal
- p-ANCA: negativo
- Factor reumatoideo: reactivo 1/40
- VDRL: no reactivo

Estudios serológicos: → Test  de mononucleosis infecciosa (Monotest): no reactivo
→ Ac totales anti  T. gondii: reactiva 1/8
→ VIH, HVC, HVB: negativo

Estudios microbiológicos:
→ Urocultivo: negativo
→ Hemocultivos (dos de dos): Pseudomona aeruginosa sensible a ceftazidima, ampicilina-sulbactam, ciprofloxacina, amikacina, piperacilina, imipenem
→ Cultivo de líquido pleural y ascítico: negativo

Ecografía abdominal (Ingreso):

Hígado: aumentado de tamaño. Parénquima difusamente heterogéneo, desatacándose en segmento VI, imagen nodular hipoecogénica de 18 mm aproximadamente y en segmento III imagen de similares características de 14 mm.
Vesícula: colapsada.
Vía biliar y páncreas: sin particularidades.
Bazo: aumentado de tamaño.
Se observa líquido libre en cavidad peritoneal de moderada magnitud.

Tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis sin contraste EV (Día 3):

1.       Infiltración parenquimatosa pulmonar bilateral a predominio central y lóbulos superiores, con áreas de opacificación en vidrio esmerilado y engrosamiento de los septos inter e intralobulillares a predominio central asociado a derrame pleural bilateral. Se evidencia alteración de la grasa mediastinal.


2.       Hepatoesplenomegalia.


3.       Líquido intraabdominal escaso.


4.       Impresiona adenomegalias intercavoaórticas (no se puede confirmar por falta de contraste EV).


5.       Aumento del tamaño de ambos riñones.

TC de tórax sin contraste EV: derrame pleural bilateral a predomino izquierdo y alteración de la grasa mediastinal

TC de abdomen sin contraste EV: hepatoesplenomegalia marcada. Líquido intraabdominal escaso

TC de abdomen sin contraste: líquido intraabdominal escaso. Aumento del tamaño de ambos riñones.

TC de abdomen sin contraste EV: adenomegalias intercavoaórticas, que no se pueden confirmar por la falta de contraste endovenoso. Escaso líquido intraabdominal.

Evolución:

Al ingreso se toman muestras de sangre, orina, líquido pleural y ascítico para cultivos microbiológicos e inicia tratamiento empírico con Piperacilina-Tazobactam y Vancomicina.

Durante la internación persiste con distensión y dolor abdominal en hipocondrio derecho, sin defensa ni descompresión con ruidos hidroaéreos presentes. Se realizan transfusiones de concentrados de plaquetas en días sucesivos.

El día 2º de internación presenta un episodio de enterorragia, gingivorragia y epistaxis por lo que se transfunde nuevamente plaquetas  y 6 unidades de plasma fresco.

El día 3º presenta oliguria, empeoramiento de los parámetros de función renal asociado a signos de insuficiencia respiratoria por lo que se decide su traslado a Unidad de Terapia Intensiva. Realiza tratamiento diurético sin respuesta.

Debido a la progresión de la insuficiencia respiratoria el 4º día  se realiza intubación orotraqueal y  conexión a asistencia mecánica respiratoria. Además inicia hemodiálisis de urgencia.

El día 5º presenta bradicardia extrema y paro cardiorrespiratorio sin respuesta a maniobras de reanimación avanzada.

Discusión del caso clínicoDra. María Lourdes Garibotti (Clínica Médica)

Se discute el caso de un paciente de sexo masculino de 38 años de edad con antecedentes de vasculitis en miembros inferiores  diagnosticada hace un año y en tratamiento con prednisona 35 mg/día que consultó por ictericia, dolor abdominal, y disnea progresiva. En el examen físico se constata poliadenopatías, hepatoesplenomegalia y lesiones eritematosas en piel a nivel la pared posterior del tórax. En el laboratorio presenta bicitopenia (leucopenia y plaquetopenia), prolongación del tiempo de protrombina, aumento de transaminasas y de bilirrubina, insuficiencia renal e hipoxemia.

Las preguntas que me planteo ante este caso son las siguientes:

1º)  ¿Cuál fue la enfermedad de base de nuestro paciente?

2º) ¿Fueron las lesiones de miembros inferiores  un epifenómeno de la enfermedad actual?

3º)  ¿Cuál fue la causa de muerte?

Si analizaron las posibles causas que podrían haber provocado la enfermedad de base del paciente, las mismas podrían ser infecciosas, neoplásicas, inmunológicas y otras.

Dentro de las primeras se destacan  aquellas producidas por bacterias, hongos y virus. Entre las causas bacterianas que pueden producir este cuadro encontramos al Micobacterium  tuberculosis, a las micobacterias atípicas y a la infección por Treponema pallidum. Con respecto a este último, se obtuvo una VDRL negativo por lo cual se descarta el diagnóstico.

La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa producida por el Micobacterium tuberculosis, que presenta una alta incidencia en nuestro país. Se caracteriza por presentar clínicamente un compromiso pulmonar y extrapulmonar. Este  último se puede presentar como tuberculosis ganglionar, pleural, genitourinaria, gastrointestinal y miliar o diseminada. La forma clínica miliar afecta más frecuentemente pulmones, hígado y bazo. Puede afectar además médula ósea, riñón, sistema nervioso, glándulas adrenales y peritoneo.

Los datos a favor para pensar en este diagnóstico son el área endémica, que el paciente recibió durante un año tratamiento inmunosupresor y el cuadro clínico compatible.

En contra del mismo el paciente no presentaba un foco epidemiológico y en el medulograma se observaron células atípicas en un 10 %.

Entre las causas micóticas se destaca la histoplasmosis, coccidiomicosis y paracoccidiomicosis. La primera es una micosis producida por el Histoplasma capsulatum y el contagio es por vía inhalatoria. Puede presentarse de forma aguda constituyendo la forma primaria aguda con síntomas inespecíficos que va desde una enfermedad gripal leve hasta un cuadro compatible con una neumonía clásica o bien de forma progresiva, forma diseminada progresiva, que se caracteriza por presentar compromiso pulmonar, linfadenopatía con hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneo mucosas polimorfas, úlceras oro-faríngeas profundas e indoloras. Puede afectar la médula ósea y presentar pancitopenia. Con respecto a estas micosis destaco que los estados de inmunodepresión son un factor predisponente para el contagio de las mismas.

Las causas virales: (VIH, Virus Epstein-Barr, Citomegalovirus) quedan descartadas debido a que las serologías fueron negativas.

Las neoplasias son otros de los diagnósticos que podrían producir  la enfermedad de base de este paciente. Las voy a dividir en hematológicas (linfomas, histiocitosis maligna, leucemias agudas) y tumores sólidos.

En cuanto a los linfomas, la enfermedad de Hodgkin es un trastorno linfoproliferativo que presenta un pico epidemiológico bimodal, a los 20 a 30 años y en la quinta década, predomina en varones y presenta cuatro variantes anatomopatológicas: predominio linfocitario, esclerosis nodular, celularidad mixta y  depleción linfocitaria. Clínicamente puede manifestarse por adenopatías superficiales o profundas. El bazo sería el lugar de inicio de la enfermedad abdominal y la afectación hepática, de médula ósea y hueso implican diseminación sanguínea. Las  infecciones virales, micóticas y oportunistas se asocian a esta patología debido a que hay una alteración de la inmunidad humoral.

El Linfoma no Hodgkin se origina en un 85 a 90% en células B y 10% en células T. Se manifiesta por grandes adenopatías generalizadas e indoloras.  Los síntomas B aparecen en el 40% de los casos; pueden diseminarse a otras cadenas ganglionares, bazo y médula ósea. Las formas extraganglionares son frecuentes (hepática de un 25 a 50%). Los podemos clasificar en indolentes y agresivos. Dentro de éstos últimos  vamos a referirnos  específicamente al Linfoma T periférico.

El linfoma T periférico afecta a adultos, aunque también a niños. Es una enfermedad diseminada, que ocasionalmente cursa con eosinofilia, prurito o síndrome hemofagocítico. Puede afectar ganglios linfáticos, piel, hígado, bazo y otras  vísceras. El curso es agresivo pero potencialmente curable. Esta podría ser una variante posible para el diagnóstico de nuestro paciente. En contra del mismo es que no presenta eosinofilia ni prurito.

La variante linfoma anaplásico de células grandes tipo T es un linfoma sistémico de células T que se caracteriza por afectar a  adultos jóvenes y niños (3% de linfomas no Hodgkin del adulto y 25-30% en niños) y habitualmente a varones. Clínicamente son muy agresivos, los síntomas B son frecuentes y tiene frecuente afectación extraganglionar, alrededor del 60 % (piel y médula ósea 5-30%). Las  características clínicas coinciden con las del paciente por lo cual considero a esta la variante más probable. El linfoma difuso de células grandes tipo B representa el 30 % de los LNH. Es más frecuente en varones y mayores de 60 años. Se presentan como una masa única de crecimiento rápido. La mitad tiene afectación extranodal siendo más frecuente el compromiso del SNC, hueso y aparato gastrointestinal. Es rara la afectación de médula ósea. En este caso el paciente era joven, presentaba poliadenopatías y no una masa única de crecimiento rápido; además el compromiso medular es claro por lo que este diagnóstico parece muy poco probable.

Las Mastocitosis engloban un conjunto de enfermedades caracterizadas por un acúmulo de mastocitos en la piel, con o sin afectación de otros órganos o sistemas. Las diferentes formas clínicas se clasifican como:

1. Cutánea:-Urticaria pigmentosa

-Mastocitoma solitario

-Telangiectasia macularis eruptiva perstans

- Mastocitosis cutánea difusa

2. Mastocitosis sistémica

3. Maligna (leucemia mastocítica)

Las formas cutáneas son generalmente propias de la infancia y se pueden acompañar de manifestaciones clínicas generalizadas con o sin infiltración sistémica. Haré referencia especialmente a la mastocitosis sistémica la cual se caracteriza por presentar un incremento patológico de mastocitos pero en otros tejidos distintos al cutáneo.

La mastocitosis sistémica es más frecuente en adolescentes y adultos. Los síntomas sistémicos pueden ser inespecíficos (astenia, anorexia, pérdida de peso) o específicos debidos a la liberación de los mediadores inflamatorios (crisis de flushing, cefalea, diarrea). La afectación más frecuente es la ósea (70%)  y la hepatoesplenomegalia (50 %) secundaria a infiltración mastocitaria. Se puede afectar el aparato gastrointestinal, con casos de úlcera péptica, malaabsorción por atrofia parcial de las vellosidades intestinales que da lugar a diarrea, dolor abdominal y vómitos. Puede haber  infiltración de la médula ósea asociada a una eosinofília periférica, anemia y leucocitosis (en un 33% de los pacientes); como así también de los ganglios linfáticos, con adenopatías generalizadas.

La mastocitosis maligna es la transformación maligna de los mastocitos, denominada también leucemia mastocítica. Esta  parece ser un proceso raro, aunque no excepcional.  La sintomatología es muy similar a la mastocitosis sistémica pero con un curso más agresivo y fulminante.

Con respecto a nuestro paciente no presentaba compromiso óseo que es muy frecuente en esta enfermedad, no tenia eosinofilia periférica, afectación gastrointestinal ni los síntomas derivados de la liberación de los mediadores inflamatorios de los mastocitos.

La enfermedad maligna de los histiocitos son proliferaciones malignas de las células terminales de la diferenciación monocítica, es decir, histiocitos y células dendríticas. Son muy raros y se observan en adolescentes. La médula ósea es el órgano que se infiltra con más frecuencia; también el  bazo, el hígado y los ganglios linfáticos. Su curso es rápidamente progresivo, a veces fulminante. Clínicamente se puede manifestar con fiebre y mal estado general, pérdida de peso, debilidad y sudoración. Cursan con hepatoesplenomegalia, adenopatías y lesiones cutáneas. Es raro observar  infiltrados pulmonares, lesiones óseas y afección del SNC. En sangre periférica suele observarse pancitopenia secundaria a la infiltración histiocítica de la médula ósea, y se pueden detectar células histiocíticas atípicas circulantes. La evolución de la enfermedad es rápidamente progresiva y, sin tratamiento, el enfermo fallece en un plazo de 2-6 meses. Es importante realizar diagnóstico diferencial con las histiocitosis reactivas, sobre todo aquellas secundarias a virus y enfermedad de Hodgkin.

Las leucemias agudas son proliferaciones neoplásicas de progenitores inmaduros de la médula ósea.  Mencionaré especialmente la leucemia linfoblástica aguda la cual representa el 20 % de las neoplasias en los adultos. Puede manifestarse con leucopenia o leucocitosis pudiendo infiltrar hígado, bazo, testículos, pero principalmente el SNC y pueden detectarse adenopatías periféricas. No parece ser el caso de nuestro paciente debido a que el mismo no presenta compromiso ni del SNC ni infiltración testicular.

Concluyendo en relación a la enfermedad de base, considero que probablemente este paciente haya tenido una enfermedad linfoproliferativa, particularmente el linfoma T periférico variante anaplásico de células grandes ya que suele afectar a varones adultos jóvenes y tiene frecuente afectación extraganglionar, sobre todo medula ósea lo que explicaría la pancitopenia. La ausencia de síntomas B quizás este en relación a que estaba en tratamiento con corticoides por las lesiones cutáneas de las cuales voy a hablar a continuación.

¿Las lesiones en miembros inferiores que presentaba el paciente pudieron estar relacionadas con su enfermedad de base?

Existen varias dermatosis paraneoplásicas que son poco frecuentes y de difícil reconocimiento. Se presentan predominantemente en adultos jóvenes entre la tercera y cuarta décadas de la vida y están asociadas con mayor frecuencia a enfermedades linfoproliferativas. Pueden aparecer antes o simultáneamente con la neoplasia, siendo raro que aparezca posteriormente.

Se reconocen las siguientes entidades: acantosis nigricans, acroqueratosis paraneoplásica (síndrome de Bazex), dermatomiositis, síndrome de Sweet, eritema necrolítico migratorio, hipertricosis lanuginosa, pénfigo paraneoplásico, eritema gyratum repens, queratosis seborreica eruptiva (signo de Lesser – Trélat) y pioderma gangrenoso. Voy a comentar este último por frecuencia y debido a que las lesiones tenían estas características.

El pioderma gangrenoso se caracteriza clínicamente por la presencia de úlceras irregulares, de bordes socavados, base necrótica y purulenta, perforaciones que drenan pus y escara necrótica. Estas lesiones se localizan más frecuentemente en miembros inferiores y también pueden afectar glúteos, abdomen y cara. Se asocian a trastornos mielo y linfoproliferativos.

Por otra parte las vasculitis paraneoplásicas pueden encontrarse como manifestación de una enfermedad linfoproliferativa. Este término se refiere a la inflamación y necrosis de las paredes vasculares cuya expresión clínica es variable y que se caracteriza por la afectación frecuente de piel y tejido celular subcutáneo. Pueden ser marcadores de la presencia de un cáncer visceral y es importante su reconocimiento debido a que facilita el diagnóstico precoz de un cáncer oculto. En los pacientes con vasculitis la asociación con una neoplasia maligna tiene una prevalencia media del 5 %. La vasculitis leucocitoclástica es la forma más frecuente y en segundo lugar la panarteritis nodosa.

La aparición de la vasculitis puede ser previa, simultánea o posterior a la neoplasia. La incidencia es claramente mayor en relación con neoplasias hematológicas que con tumores sólidos. Se ha destacado la asociación con neoplasias linfoideas, en especial síndromes linfoproliferativos (como la tricoleucemia hasta un 20 %) y síndromes mielodisplásicos (3 a 5 %). Se debe sospechar la presencia de una vasculitis paraneoplásica en todos los casos en los que el paciente no presente condicionantes definidos para el desarrollo de vasculitis o la falta de respuesta al tratamiento.

El granuloma de Churg Strauss, hallazgo histológico de este paciente en la biopsia cutánea se caracteriza por presentar necrosis basofílica central en la dermis media y degeneración fibrilar del colágeno,  proliferación de histiocitos en empalizada rodeando el área necrótica; infiltrados de eosinófilos y neutrófilos (en 30 a 40% de los casos). Recibe varias denominaciones: dermatitis granulomatosa intersticial, granuloma necrosante extravascular cutáneo, pápulas reumatoides y dermatitis granulomatosa neutrofílica en empalizada. El hallazgo del granuloma extravascular cutáneo necrosante debe ser considerado un indicador de la presencia de una enfermedad inmunorreactiva concomitante. Las manifestaciones cutáneas pueden ser maculopápulas eritematosas similares al eritema multiforme, lesiones hemorrágicas, nódulos cutáneos y en tejido celular subcutáneo, úlceras, livedo reticularis y edema facial. El granuloma de Churg Strauss y sus manifestaciones clínicas pueden comportarse como lesiones paraneoplásicas.

Aparecen en asociación con linfomas en dos situaciones:

·         Con  compromiso de la piel por una variante granulomatosa de un linfoma de células T.

·         Puede detectarse en la piel de pacientes con linfomas sistémicos sin evidencia de afectación cutánea por el linfoma.

Si bien esta asociación es rara y hay pocos casos reportados, podría haber sido la de nuestro paciente.

¿Cuál fue la causa de muerte de este paciente?

Si asociamos la falla multiorgánica, la taquicardia, la taquipnea, la leucopenia y el hallazgo del desarrollo de Pseudomona aeruginosa en sangre podemos afirmar que este paciente presentó un cuadro de sepsis. Posteriormente estando en terapia intensiva agrega hipotensión y acidosis metabólica evolucionando a shock séptico, el cual creo que es el que produce la muerte. La presencia de una P. aeruginosa en sangre define la sepsis como causa de la falla multiorgánica.

Sabemos que se llama sepsis a la presencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (fiebre mayor de 38º C o hipotermia menor de 36º C, frecuencia cardiaca superior a 90 lpm, taquipnea con más de 20 cpm o paCO2 menor de 32 mmHg, alteración del recuento de leucocitos con más de 12.000 o menos de 4.000 leucocitos/mm3, o más del 10% de formas en cayado) secundario a infección documentada. Se denomina sepsis grave cuando se asocia a hipotensión y shock séptico hipotensión que persiste a pesar de la administración de fluidos, acompañada de alteraciones de la perfusión (acidosis metabólica, hiperlactacidemia) o disfunción de órganos o necesidad de fármacos vasoactivos para mantener la presión arterial.

La Pseudomona Aeruginosa, es un gérmen que se encuentra ampliamente difundido en la naturaleza, constituyendo su hábitat el agua, las plantas, la tierra húmeda, las colecciones artificiales de agua, como piscinas, depósitos, incluso se la llega a aislar en líquidos "desinfectantes”. Los factores de riesgo para infección por P. Aeruginosa son enfermedad pulmonar estructural (bronquiectasias), terapéutica prolongada con corticosteroides (más de 10 mg diarios de prednisona), terapia con antibióticos de amplio espectro el mes anterior durante más de 7 días, desnutrición, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y neutropenia. Clínicamente puede provocar: bacteriemia, neumonía, endocarditis, osteomielitis y artritis, meningitis, infecciones urinarias, infección de partes blandas, infecciones oftálmicas y otorrinolaringológicas e infecciones del tubo digestivo. El compromiso pulmonar en las formas bacteriémicas suele aparecer en pacientes neutropénicos y tiene una extraordinaria gravedad. La anatomía patológica muestra necrosis de las paredes alveolares, hemorragia y formación de microabscesos. Representa un 10%-20% del total de sepsis por gérmenes Gram negativos y tiene una alta mortalidad (40%-70%). Las puertas de entrada son muy diversas: quemaduras (piel), tubo digestivo, pulmón, vías urinarias y catéteres intravenosos.

Los factores de mal pronóstico ante una bacteriemia por P. aeruginosa son: neutropenia persistente o inferior a 100 células/mm3, insuficiencia renal, focos metastásicos, shock séptico, presencia de enfermedad fatal, terapia antibiótica inadecuada  y origen pulmonar, cutáneo o desconocido.

Teniendo en cuenta todos estos datos es lógico pensar que este paciente con múltiples factores de riesgo para el desarrollo de una infección por P aeruginosa (probable neoplasia hematológica de base, tratamiento con corticoides previo, etc.) haya presentado una sepsis grave que produjo el deceso.

Conclusión:

·   Enfermedad de base: Linfoma de alto grado probablemente tipo T, variante anaplásica.

·   Lesiones dermatológicas con granuloma de Churg Strauss pueden  ser paraneoplásicas secundarias a un linfoma de afectación sistémica.

·   Causa de muerte: sepsis por P. aeruginosa.

Diagnóstico anatomopatológico:

Anatomía Patológica: Dr. Mario Gorosito (Cátedra Anatomía Patológica UNR)

Se presentó el caso de un paciente de sexo masculino de 38 años que presentaba un cuadro de un año de evolución caracterizado por placas eritematosas, edematosas, infiltradas, dolorosas sobre las que se agregan ampollas que desecan y forman costras necróticas, algunas de las cuales curan dejando cicatriz. Se realizó  una biopsia de piel de miembro inferior cuyas características morfológicas corresponderían a un patrón de reacción tipogranuloma de Churg Strauss.

En su momento se comentó la necesidad de correlacionar estos hallazgos con la clínica, la evolución y el laboratorio del paciente.

En 1983 se describe por primera vez esta entidad  con el término granuloma de Churg Strauss o granuloma cutáneo extravascular necrosante (Winkelmann granuloma). Otros autores describieron lesiones o patrones similares utilizando términos como: necrobiosis reumatoide superficial ulcerativa (pápulas reumatoideas); dermatitis granulomatosa intersticial con nódulos cutáneos y artritis; dermatitis intersticial granulomatosa con placas entre otros.

En realidad, se trata de un patrón histopatológico asociado a enfermedades sistémicas autoinmunes siendo su etiología desconocida, pero se sospecha sea de  índole inmunorreactiva, ya que se presenta en pacientes con diversos desórdenes inmunológicos, asociado a autoanticuerpos y formación de inmunocomplejos.
La manifestación cutánea puede preceder a la manifestación clínica sistémica de la enfermedad o desarrollarse durante ésta o incluso después.

Las patologías más frecuentemente asociadas a éste patrón histopatológicos son:

 Enfermedades linfoproliferativas, tiroiditis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, vasculitis sistémicas, granulomatosis de Wegener, tiroiditis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis reumatoidea.


El diagnóstico de la punción biopsia de médula ósea fue infiltración medular por una proliferación celular de mediano y gran tamaño, sugestiva de corresponder a un proceso linfoproliferativo  (Linfoma No Hodgkin de alto grado). Se considera necesario realizar estudios inmunohistoquímicos.

Otras punciones biopsia postmortem:

Punción de Hígado:
· Pequeños fragmentos de tejido hepático, sin espacios portales.

· Hay colestasis intrahepática de grado leve y de distribución difusa.

· Se observa esteatosis leve no sistematizada.

· No se observa lesión neoplásica ni inflamatoria.

Punción de ganglio:

· Pequeños fragmentos de músculo estriado.

Estudio inmunohistoquímico de médula ósea

- Antígeno común leucocitario (ACL): positivo

-CD 20 (L26 ): negativo

-CD 3:positivo

-CD 30 (BER H2: positivo

-CD 15 (LEU M1): negativo

-ALK1: negativo 

Comentarios: el inmunofenotipo, en correlación con la morfología, corresponde al compromiso medular por un linfoma anaplásico T, CD 30 positivo (Informe Dra. Sandra Sarancone).

Como comentario final, el Linfoma T anaplásico de células grandes es una variante de linfoma No Hodgkin de alto grado muy agresivos, CD 30+ y CD20+ en el estudio inmunohistoquímico, que se presenta en niños y adultos jóvenes habitualmente en estadios avanzados. Comprometen sitios nodales (masas mediastinales) y extranodales como piel, hueso, partes blandas, pulmón, hígado y menos frecuente, el sistema nervioso central. La infiltración a médula ósea es excepcional.

Cuando se presenta en piel como forma autolimitada similar a la Papulosis Linfomatoide, son de buen pronóstico. Este paciente presentó una manifestación paraneoplásica en piel tipo granuloma de Churg-Strauss y posteriormente se presentó con compromiso de médula ósea. Debido a que no contamos con la necropsia, no podemos saber la extensión real del proceso ni la causa de muerte.

Referencias:
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2) Rolando, N; Wade, J; Davalos, M; et al. “The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure”. Hepatology 2000; 32:734-739.
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4) Dıez-Porres, L; Ríos-Blanco, J; Robles-Marhuenda, a; et al.  “ANCA-associated vasculitis as paraneoplastic syndrome with colon cancer: a case report”.  Lupus 2005; 14:632–634.
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9) Hotchkiss, R; Karl, I . “Medical Progress: The Pathophysiology and Treatment of Sepsis”. N Engl J Med 2003; 348:138-150.
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11) Calonje, J; Greaves, M. “Cutaneous extravascular necrotizing granuloma (Churg Strauss) as a paraneoplastic manifestation of non-Hodgkin Lymphoma”. Journal of the Royal Society of Medicine. 1993; 86.
12) Diette, KM; Caro, WA; Roenigk, HH. “Malignant lymphoma presenting witrh cutaneous granulomas”.  J Am Acad. Dermatology 1984; 10: 896-902.

Trombocitosis Esencial (TE)

El objetivo de este trabajo fue describir las manifestaciones clínicas de la TE esencial, sus indicadores pronósticos y la evolución de los embarazos en mujeres menores de 50 años con TE.Autor: Rafael Fonseca; Denise L. Pereira y H. Clark Hoagland 

Introducción

Debido a que la TE es una enfermedad con una expectativa de vida cercana a lo normal, dicen los autores, su prevalencia es muchas veces superior a la incidencia anual. A pesar de que la edad media de presentación es 60 años, cerca del 20% de los pacientes pueden ser menores de 40 años, siendo más común entre las mujeres. Ultimamente se ha propuesto que esta enfermedad posee hematopoyesis policlonal y heterogeneidad patogenética.
Se caracteriza por presentar trombocitosis no reactiva que no corresponde a  ninguna alteración mieloide. Por lo tanto, aclaran los autores, antes de llegar al diagnóstico de TE se deben descartar la leucemia mieloide crónica, la metaplasia mieloide agnogénica y la mielodisplasia. Las mujeres jóvenes con TE constituyen un grupo especial porque tienen una supervivencia prolongada y posibilidad de embarazarse, existiendo en la actualidad un interés especial sobre cuáles son las indicaciones terapéuticas, las mejores drogas para disminuir las plaquetas, el tratamiento durante el embarazo o el desarrollo de leucemia aguda. Por otra parte, se han obtenido buenos resultados con el uso de anagrelida e interferón alfa.
Material y métodos
Se hizo una revisión retrospectiva de las historias de todas las pacientes con TE evaluadas en la Mayo Clinic, entre 1969 y 1991 habiéndose identificado 74 mujeres jóvenes, de 18 a 48 años (edad media, 35 años) con TE. El diagnóstico se basó en criterios preestablecidos. La duración del seguimiento osciló entre 0,2 y 26,2 años (media: 9,2 años)
Resultados
Los autores comprobaron que la supervivencia general fue similar a la del grupo control, comparados según el sexo y la edad. Ocurrieron eventos trombóticos (excepto tromboflebitis superficial) como ACV; ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar, en el momento del diagnóstico (11 pacientes, 15%) y después (13 pacientes, 18%). El antecedente de trombosis en el momento del diagnóstico fue significativamente asociado con trombosis recurrente. También se comprobó una asociación significativa entre  un recuento de plaquetas superior a 1500 x 106/L y la hemorragia gastrointestinal y el posterior desarrollo de trombosis venosa (pero no arterial).

Diecinueve pacientes presentaban hemorragias y otras 19 tuvieron episodios posteriores. Solo 3 pacientes tuvieron hemorragias importantes (4%) luego del diagnóstico. Solo 1 paciente desarrolló leucemia aguda. Hubo 34 embarazos en 18 pacientes, de las cuales 17 (50%) nacieron vivos. De las 17 pacientes con embarazos frustrados, 14 tuvieron abortos espontáneos y tanto el recuento de plaquetas antes de la concepción como los antecedentes trombóticos o la terapéutica específica no fueron de utilidad como predictores de la evolución del embarazo. El 23% de las pacientes fueron completamente asintomáticas en su presentación. El tratamiento no siguió un curso uniforme y dependió de las preferencias del médico tratante. El 43% de las pacientes fue tratada solo con hidroxiurea.

Evolución clonal

Los autores comprobaron la transformación de la enfermedad a metaplasia mieloide postrombocitosis esencial en 3 pacientes (2-9 años después), a policitemia vera en 2 pacientes (6 y 7 años) y a leucemia mieloide aguda en 1 paciente (12 años después). Esta última paciente fue tratada durante 12 años con hidroxiurea, la que tuvo que suspenderse por anemia refractaria con exceso de blastos. Se identificó leucemia del tipo Fab subtipo M2, con alteraciones citogénicas numéricas y estructurales. La paciente falleció a los 3 meses a pesar del tratamiento. Las 3 pacientes con metaplasia mieloide desarrollaron anemia, con células inmaduras y esplenomegalia, pero sin progresión durante el seguimiento.
Diagnóstico
A la hora de aconsejar a las mujeres que desean embarazarse, hay que tener en cuenta que:
1) Debe haber un diagnóstico cierto de TE basado en la clínica y la revisión citogénica.

2) La TE se asocia con muy bajo porcentaje de transformación leucémica o cualquier otra complicación.

3) No se ha comprobado que el tratamiento cambie la expectativa de vida.

4) Se aconseja usar drogas reductoras del número de plaquetas en mujeres jóvenes con alto riesgo de trombosis. Según la experiencia de los autores y de otros investigadores, las pacientes jóvenes con TE y recuento de plaquetas <1500 x 106/L no requieren ningún tratamiento específico, aun durante el embarazo o ante una intervención quirúrgica.

5) Las mujeres jóvenes con TE y recuento plaquetario >1500 x 106/L o factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, obesidad) se consideran en riesgo intermedio. Los autores afirman que no existen datos definitivos sobre este grupo, pero en el presente estudio han comprobado que tenía mayor probabilidad de presentar hemorragia gastrointestinal o trombosis venosa. Este es un hallazgo inesperado, dicen los autores, porque no se ha demostrado que el grado de trombocitosis se correlacione con el índice de trombosis venosa. La presencia de diátesis hemorrágica junto con trombocitosis debe hacer sospechar enfermedad de von Willebrand adquirida de tipo II.

6) Está en debate si se indican o no reductor del número de plaquetas, teniendo en cuenta que están contraindicados en el embarazo. Los autores no recomiendan su uso en mujeres en edad fértil con riesgo intermedio, independientemente de la cantidad de plaquetas.

7) A pesar del resultado de otros trabajos, en este estudio los autores no encontraron correlación entre la ingestión de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides y hemorragia. Una vez descartada la enfermedad de von Willebrand adquirida, dicen, se pueden usar dosis bajas de aspirina (81 mg).

8) El 5% de las pacientes tiene anomalías citogénicas clonales, las cuales no son específicas ni recurrentes.

9) La TE tiene una tendencia hereditaria a evolucionar hacia una leucemia mieloide aguda, aun en ausencia de terapia específica (teniendo en cuenta que estudios no aleatorizados han comprobado que la hidroxiurea es una droga leucemogénica. Este hallazgo no ha sido confirmado en otros trabajos). Hay informes de una incidencia de 5% de leucemia aguda en pacientes tratados con hidroxiurea.

10) En contraste con lo que ocurre con la conversión leucémica, la conversión a policitemia vera y metaplasia mieloide no se relaciona particularmente con un deterioro clínico.

Manifestaciones clínicas en el diagnóstico de 74 mujeres con trombocitosis esencial

Conclusión

Los autores recomiendan:

• No hacer  tratamiento en las pacientes de riesgo bajo

• Usar aspirina en dosis bajas para pacientes con riesgo intermedio sin trombocitosis extrema

• Usar agentes depresores de las plaquetas en pacientes de riesgo elevado

• Hacer tratamiento citorreductor en pacientes sintomáticas que no desean un embarazo

• La hidroxiurea, la anagrelida y el interferón alfa pueden controlar la trombocitosis con eficacia. Se ha demostrado que solo la hidroxiurea evita la trombocitosis esencial recurrente pero hay trabajos que informan sobre el desarrollo de conversión leucémica asociada a su uso.

• Reservar el interferón alfa para paciente que están embarazadas o desean embarazarse.

• En el resto de las pacientes, tanto la hidroxiurea como la anagrelida son de elección.
Finalmente, los autores afirman que las pacientes con trombocitosis esencial pueden tener una supervivencia prolongada sin complicaciones trombohemorrágicas severas y que estas pacientes tienen mayor incidencia de abortos en el primer trimestre, la cual no está influenciada por el tratamiento específico.