Leucemia mieloide aguda en niños

 Autor/a: Takashi Taga, Daisuke Tomizawa, Hiroyuki Takahashi and Souichi Adachi Pediatrics International (2016) 58, 71–80

La leucemia mieloide aguda (LMA) representa aproximadamente el 25% de los casos de leucemia pediátrica"

Introducción

La leucemia mieloide aguda (LMA) representa aproximadamente el 25% de los casos de leucemia pediátrica, y afecta aproximadamente a 180 pacientes al año en Japón. El pronóstico para la LMA pediátrica ha mejorado, y con los recientes avances en la quimioterapia, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), y el tratamiento de sostén, la tasa de sobrevida a largo plazo se acerca ahora al 70%. Sin embargo, a pesar de que las tasas de sobrevida global (SG) de los pacientes pediátricos con cáncer se están acercando al 80%, se sigue trabajando para alcanzar una mejora adicional.

En la actualidad, para los pacientes con diagnóstico reciente de LMA, se han llevado a cabo estudios clínicos por separado según los subtipos de la enfermedad: LMA de novo; leucemia promielocítica aguda (LPA); y leucemia mieloide en el síndrome de Down (LM-SD).

En esta revisión, se presenta el estado actual de la LMA pediátrica (LMA de novo, LPA y LM-SD) en Japón, incluyendo la historia de los estudios clínicos y las comparaciones con otros países desarrollados. También se discuten orientaciones futuras para el diagnóstico y tratamiento de la LMA en pediatría.

LMA DE NOVO

Historia de los estudios clínicos japoneses para la LMA pediátrica

Estudio ANLL91

Este ensayo fue el primer estudio prospectivo multicéntrico sobre LMA de novo pediátrica en Japón, con el apoyo de una beca del Ministerio de Salud y Bienestar. Todos los pacientes recibieron etopósido 150 mg/m2 durante 5 días, seguido de citarabina 200 mg/m2 (12 h de infusión) por 7 días y mitoxantrona 5 mg/m2 durante 5 días (terapia de inducción ECM). Los pacientes con un donante familiar HLA compatible recibieron un TCMH alogénico en la primera remisión completa (RC).

Los otros pacientes recibieron ocho ciclos adicionales de terapia de intensificación que incluyeron citarabina continua o a altas dosis (CAD) o TCMH autólogo. En total, se incluyeron 157 pacientes, y las tasas de RC, sobrevida libre de eventos (SLE), y SG fueron del 91%, 55%, y 62%, respectivamente. En el estudio sucesivo realizado por el Grupo de Estudio del Cáncer Infantil de Tokio (TCCSG M96-14), se observaron tasas de SLE (51% en 5 años) y de SG (58% en 5 años) similares, a pesar de la reducción de los ciclos totales de quimioterapia a siete cursos en comparación con los nueve cursos del estudio ANLL91.

Estudio AML99

El estudio AML99 se basó en el estudio ANLL91 y fue llevado a cabo por el Grupo de Estudio Cooperativo Japonés sobre LMA Infantil (formado por el TCCSG, la Asociación Japonesa de Estudio de la Leucemia Infantil [JACLS], y el Grupo de Estudio sobre Cáncer Infantil de Kyushu Yamaguchi [KYCCSG]). Este estudio consistió en un régimen orientado en el riesgo en base a la respuesta al tratamiento con la terapia de inducción, y a las anormalidades cromosómicas de las células leucémicas.

El régimen consistió en seis ciclos de quimioterapia incluyendo CAD o continua. Los pacientes con riesgo intermedio (RI) y con un donante familiar HLA compatible, y todos los pacientes de alto riesgo (AR) recibieron TCMH alogénico en la primera RC. De 1999 a 2003, se incluyeron en total 240 pacientes. Las tasas de RC, SLE a 5 años y SG fueron del 94%, 61% y 75%, respectivamente, uno de los mejores resultados reportados entre países desarrollados.

Estudio CCLSG AML9805

Paralelamente al estudio AML99, el Grupo de Estudio Japonés sobre Cáncer y Leucemia Infantil (CCLSG) realizó otro estudio prospectivo sobre LMA infantil, denominado AML9805, entre 1998 y 2003. El objetivo de este estudio fue mejorar el pronóstico de los niños con LMA mediante terapia estratificada por el riesgo en base a la respuesta morfológica. La terapia de inducción de remisión consistió en dos cursos de pirarrubicina, vincristina y citarabina a dosis continua (AVC1).

Los pacientes que alcanzaron RC fueron tratados con cualquiera de las dos terapias de consolidación de acuerdo con el sistema de clasificación Francés-Americano-Británico (FAB). Los pacientes no respondedores a los cursos iniciales de AVC1 fueron sometidos a un tratamiento de rescate. De los 101 pacientes registrados, 74 lograron la RC con el primer curso de AVC1. Las tasas de SLE y SG a 5 años fueron del 53,4% y 74,2%, respectivamente.

Estudio AML-05 del Grupo de Estudio Japonés sobre Leucemia/Linfoma Pediátrico 

Tras los excelentes resultados del estudio AML99, un estudio multicéntrico a nivel nacional (denominado estudio AML-05, UMIN000000511) fue llevado a cabo por una nueva colaboración nacional establecida en 2003, el Grupo de Estudio Japonés sobre Leucemia/Linfoma Pediátrico (JPLSG), para optimizar aún más las terapias estratificadas por el riesgo para la LMA infantil; en éste se congregaron los cuatro grupos de estudio sobre leucemia pediátrica existentes (TCCSG, JACLS, KYCCSG, y CCLSG).

En el estudio JPLSG AML-05, los pacientes fueron estratificados en tres grupos de riesgo de acuerdo a las características citogenéticas específicas y a las respuestas morfológicas al tratamiento después de dos cursos de terapia de inducción común. Los niños de bajo riesgo (BR) se definieron como aquellos con t (8; 21) o inv16 (factor de unión del core, CBF), y una buena respuesta de la médula ósea al primer curso de inducción. Los niños de AR fueron aquellos con anomalías de monosomía 7, 5q-, t (16; 21) (p11; q22), t (9; 22), duplicación en tándem interna del fms relacionado con la tirosina quinasa 3 (FLT3-ITD), y/o mala respuesta al primer curso de inducción. Los niños con RI fueron aquellos que no eran ni BR ni AR.

Sólo los pacientes designados como de AR fueron candidatos a TCMH en la primera RC en el AML-05. Los pacientes en RC después de dos ciclos de terapia de inducción recibieron posteriormente tres cursos de quimioterapia de consolidación, que se intensificaron utilizando CAD, mientras que se administraron cuatro ciclos de terapia de consolidación en el AML99. En particular, las dosis acumuladas de antraciclinas y etopósido se redujeron, con el objetivo de disminuir el riesgo de complicaciones tardías, como la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas para el grupo de BR.

Entre noviembre de 2006 y diciembre de 2010, se registraron 443 pacientes elegibles en el estudio AML-05. Las tasas de SLE y de SG a 3 años fueron del 54,2% y 73,1%, respectivamente, similares a los resultados del estudio AML99. Las principales conclusiones del estudio AML-05 fueron las siguientes:

(i) la SLE para la leucemia CBF fue peor que en el estudio AML99 debido a la excesiva reducción del tratamiento, especialmente de las antraciclinas

(ii) el resultado de la LMA no-CBF fue similar al del estudio AML99, incluso con la reducción de los cursos de tratamiento y la restricción de la indicación de TCMH a la primera remisión

(iii) se produjeron frecuentemente graves complicaciones pulmonares en los recién nacidos durante el tratamiento de inducción y fue necesaria una reducción de la dosis para este grupo

(iv) el resultado para la LMA con cambios relacionados con síndrome mielodisplásico (SMD) fue pobre

(V) el resultado para la LMA FLT3-ITD-positivo no pudo ser mejorado incluso con la escala a AR debido a la mala respuesta terapéutica a la terapia de inducción antes del TCMH.

Terapia acorde a la estratificación del riesgo

Es importante proporcionar una adecuada estratificación del riesgo en pacientes con LMA  a fin de diseñar estrategias óptimas de tratamiento, incluyendo el TCMH, debido a que las complicaciones tardías y la mortalidad relacionada con el tratamiento se verían incrementadas por la intensificación uniforme del tratamiento. Al igual que en el estudio JPLSG AML-05 descripto en la sección anterior, la quimioterapia para la LMA consiste en uno o dos ciclos de terapia de inducción, seguida de terapia post-remisión (incluyendo TCMH) con estratificación del riesgo en base a las anomalías cromosómicas de las células leucémicas, y a la respuesta a la terapia de inducción inicial.

Terapia de inducción

El tratamiento de la LMA pediátrica consiste en quimioterapia con múltiples agentes, especialmente con citarabina y antraciclinas. Además, se utiliza a menudo una tercera clase de agentes quimioterapéuticos, como el etopósido, aunque no está claro si esto proporciona beneficios adicionales.

El régimen para la terapia de inducción se basa en un sistema de "3 más 7", que consiste en una infusión continua de citarabina a 100-200mg/m2 durante 7 días y daunorrubicina (DNR) 45-60 mg/m2 durante 3 días, el cual fue establecido en la década del 70. El régimen ADE (citarabina 200 mg/m2 [i.v., cada 12 h] durante 10 días combinada con DNR y etopósido), se convirtió en el estándar para los niños con LMA en el Reino Unido y EE.UU. debido a su eficacia en el estudio MRC AML10.

En Japón, el régimen de ECM se ha utilizado en los estudios ANLL91, AML99 y JPLSG AML-05 y se ha establecido como estándar para la LMA pediátrica.

Terapia de inducción post-remisión (terapia de intensificación)

La terapia de inducción post-remisión, incluyendo el TCMH alogénico, es estratificada por grupo de riesgo de acuerdo a características citogenéticas específicas y a la respuesta al tratamiento de inducción.

Para los pacientes con leucemia CBF, que se considera de buen pronóstico, se realiza sólo quimioterapia.

Para los pacientes con mala respuesta a la terapia de inducción, o con  citogenética de AR como monosomía 7, y 5q- entre otros, considerados como de mal pronóstico, se indica TCMH alogénico en la primera remisión.

Para los pacientes con LMA no CBF sin características de AR, el TCMH alogénico es todavía controvertido, pero hay una tendencia a omitir el trasplante en línea con las recientes mejoras en la quimioterapia y las posibles complicaciones agudas y tardías del TCMH.

Además de las anomalías citogenéticas convencionales, los recientes avances en genética molecular han identificado diversas anomalías genéticas novedosas tales como mutaciones de NPM1 o CEBPA, que se presentan como factores de buen pronóstico. Sin embargo, el significado pronóstico de muchas de las otras mutaciones identificadas recientemente sigue siendo controvertido. Por ejemplo, se reportó que la mutación cKIT es un pobre indicador pronóstico de recaída en estudios japoneses (AML99 y AML-05), pero no en los estudios del Grupo de Oncología Infantil (COG) o europeos. Por lo tanto, el impacto pronóstico de las nuevas anomalías genéticas debe evaluarse cuidadosamente antes de su inclusión en los sistemas de estratificación del riesgo.

Al igual que la terapia de inducción, la terapia de intensificación para la LMA pediátrica consiste en quimioterapia con múltiples agentes como citarabina y antraciclinas, que por lo general consta de cuatro a seis cursos incluyendo la terapia de inducción.

Desde la década de 1990, el uso de CAD en ciclos de intensificación ha sido un estándar para el tratamiento de la LMA. Está demostrado que la CAD ha contribuido a una mejor tasa de sobrevida en la leucemia CBF, especialmente en niños y adultos jóvenes. La CAD se utilizó en tres de cinco cursos post-remisión en el grupo de RI y en cuatro de cinco cursos en el grupo de BR para la terapia de intensificación en el estudio AML99. El uso intensivo de CAD en el estudio AML99 parece haber contribuido a un resultado superior, aunque la indicación de TCMH en la primera remisión fue relativamente baja.

Indicación de TCHM

Desde la década de 1980, el TCMH de un donante familiar relacionado HLA compatible ha sido ampliamente utilizado para la LMA pediátrica en primera remisión, pero no hay estudios clínicos aleatorios comparando la quimioterapia y el TCMH alogénico. Hasta la fecha, los únicos estudios disponibles han comparado la quimioterapia y el TCMH alogénico por la disponibilidad de donantes familiares y por análisis de aleatorización mendeliana/genética con  intención de tratar.

Pocos informes mostraron resultados superiores para el TCMH de un donante familiar HLA compatible sobre la quimioterapia, pero la mayoría de los estudios realizados recientemente en los EE.UU. y Europa no encuentran ninguna ventaja con el TCMH. Por lo tanto, teniendo en cuenta las recientes mejoras en la quimioterapia y el riesgo potencial de toxicidad aguda y tardía del TCMH, hay una tendencia hacia la restricción del TCMH en la primera remisión sólo a pacientes de AR. Actualmente, se está planeando un estudio clínico para evaluar el papel del acondicionamiento de intensidad reducida en el TCMH para la LMA de novo (FLAMEL-15).

LMA en recaída 

Los resultados para los niños con LMA recién diagnosticada están mejorando, pero una vez que vuelven a caer, su pronóstico sigue siendo pobre, con tasas de SG reportadas del 24-36%. En Japón, se analizaron retrospectivamente 71 pacientes que recayeron después del tratamiento de primera línea en el marco del protocolo AML99. Sesenta y seis pacientes recibieron quimioterapia de re-inducción y 33 (50%) lograron RC. Veintinueve pacientes RC2 y 35 pacientes no-RC2 fueron sometidos a trasplante alogénico. La tasa de SG a 5 años después de la recaída fue del 37%.

La tasa de SG a 5 años fue significativamente mayor en los pacientes que se sometieron a TCMH en RC2 en comparación con los de no-RC2. En el análisis multivariado la recaída temprana y la positividad FLT3-ITD fueron factores pronósticos adversos para la sobrevida. Teniendo en cuenta que el resultado para los pacientes con LMA en recaída tratados con quimioterapia convencional con o sin TCMH alogénico es pobre, se requiere con urgencia la introducción de agentes quimioterapéuticos nuevos y más eficaces.

Futuro para la LMA de novo pediátrica 

Como se ha mencionado aquí, las tasas de SLE y SG para la LMA infantil se acercan al 60% y 70%, respectivamente. Esto se ha logrado con la intensificación de la quimioterapia con múltiples medicamentos como citarabina y antraciclinas, la indicación óptima para el TCMH por la estratificación del riesgo, y los avances en el tratamiento de sostén. Para mejorar aún más, es necesario el desarrollo de un sistema de estratificación de riesgo más definitivo, la intensificación de la quimioterapia actual para la LMA, y la introducción de nuevas opciones de tratamiento, incluyendo medicamentos dirigidos a nivel molecular.
Nuevas anomalías genéticas han sido descubiertas como resultado de los recientes avances en genética molecular.

En la actualidad, el impacto pronóstico de estas anomalías recientemente descubiertas es objeto de controversia. Sin embargo, una vez que su significación se establezca más claramente, es probable que tengan una influencia importante en la futura estratificación del riesgo de la LMA pediátrica.

Recientemente, se ha puesto mucha atención en la enfermedad residual mínima (ERM) como factor pronóstico en niños con LMA. La detección de ERM implica la búsqueda de transcripciones quiméricas o anomalías genéticas específicas por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o antígenos de superficie específicos por citometría de flujo de las células leucémicas residuales en la remisión morfológica. Para los pacientes con LMA la evaluación de la ERM por PCR es problemática porque sólo el 45-70% de la ERM de los pacientes candidatos puede ser detectada y porque las transcripciones quiméricas residuales, tales como RUNX1-RUNX1T1 y CBFBMYH11, no siempre se correlacionan con el riesgo de recaída.

En contraste, los recientes estudios del Hospital St. Jude de Investigación Infantil (St Jude), del Reino Unido, y del COG mostraron el impacto pronóstico de la detección de la ERM basada en flujo, y ya está siendo utilizada para la estratificación del riesgo en los actuales estudios de St. Jude y COG. Pero dado que el impacto pronóstico de la ERM se correlaciona claramente con el tratamiento previo, el rol de la detección de la ERM en base a citometría de flujo se encuentra en evaluación en el estudio JPLSG AML-12 actualmente en curso, y que se inició en el 2014.

La intensificación de la quimioterapia actual para la LMA, especialmente el aumento del uso de citarabina y antraciclinas, sería otra estrategia clave para mejorar el pronóstico de la LMA pediátrica. La intensificación del uso de antraciclinas en la fase de inducción claramente mejoró los resultados en estudios de adultos. La intensificación del uso de antraciclinas, sin embargo, puede conducir a un aumento de la cardiotoxicidad tardía, lo que no sería aceptable para los niños con LMA, ya que tienen una mayor susceptibilidad a las antraciclinas, y pueden experimentar secuelas significativas toda la vida.

La intensificación de la citarabina, especialmente el uso de CAD, es otra consideración. Como se mencionó aquí, el uso de CAD durante la intensificación ha contribuido a la mejora de los resultados, especialmente en la leucemia CBF, pero la eficacia de su uso en la fase de inducción sigue siendo controversial. En la actualidad, el estudio JPLSG AML-12 (UMIN000013288), un estudio controlado aleatorio de ECM vs. terapia de inducción basada en CAD, está en marcha en Japón.

Por último, el consenso general en el campo es que sólo se logrará una limitada mejoría en el resultado con la intensificación de la quimioterapia convencional con o sin TCMH, destacando la necesidad de la introducción de nuevos fármacos basados en la biología de la LMA.

Varios fármacos candidatos están actualmente en desarrollo para la LMA en adultos y niños, incluyendo: clofarabina, un nuevo análogo nucleósido de las purinas; inhibidores de FLT3;  inhibidores de KIT; inhibidores de quinasa tipo Polo; inhibidores de proteasomas; modificadores epigenéticos, tales como agentes desmetilantes e inhibidores de la histona desacetilasa; y nuevas inmunoterapias dirigidas a antígenos de la LMA tales como anticuerpos contra el ligando de células T biespecífico (BiTE) para CD33 y receptor quimérico de antígeno (CAR), y terapia de células T dirigida a CD33, CD123, y otros.

El desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de neoplasias malignas infantiles, sin embargo, sigue siendo un reto importante en Japón debido a que bajo el sistema de atención médica universal japonesa, el uso de medicamentos fuera de prescripción está prohibido; por lo tanto, es crucial el desarrollo de agentes prometedores con el objetivo de obtener la aprobación para su comercialización.

Por desgracia, rara vez se llevan a cabo ensayos iniciados por compañías debido al pequeño número de niños con cáncer, y a la falta de incentivos para alentar a las empresas farmacéuticas a desarrollar medicamentos para el tratamiento de las enfermedades malignas de la infancia. Mientras tanto, se requiere con urgencia el desarrollo de fármacos por los investigadores, así como la recaudación de fondos para estudios en la población pediátrica.

LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA 

Descripción general

La leucemia promielocítica aguda es un subtipo de LMA, caracterizada por un trastorno de diferenciación en la etapa de promielocito. Se clasifica como M3 o M3v en el sistema FAB y LPA con t (15; 17) (q22; q12); y PML-RARA según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud del 2008. La LPA en niños representa el 10-15% de los casos de LMA, y se estima que aproximadamente 10 pacientes pediátricos por año desarrollan una LPA en Japón.

Se considera que las características clínicas y la biología de la LPA en la infancia son las mismas que las de los adultos. Los blastos de la LPA tienen una translocación del cromosoma 15 y 17, y el producto de esta translocación, la proteína de fusión PML-RARA, inhibe la transcripción al inhibir competitivamente la unión de la proteína activadora de la transcripción RARA normal al ADN, lo que resulta en una diferenciación mieloide defectuosa. Es sabido que los pacientes con LPA a menudo tienen presentaciones complejas, con coagulación intravascular diseminada (CID) generalmente fatal al inicio o durante la terapia de inducción inicial de la LPA.

En 1988, se reportó desde China la eficacia del ATRA para el tratamiento de la LPA, y posteriormente se demostró que el efecto era el resultado de la diferenciación inducida de las células leucémicas. La introducción del ATRA permitió a los pacientes con LPA lograr la RC sin desarrollar sangrado de órganos debido a CID. Sin embargo, la duración de la remisión con ATRA solo era corta, y recientemente se ha utilizado la combinación de quimioterapia con ATRA y otros agentes anti-leucémicos en los países desarrollados. 

La estrategia de tratamiento para la LPA infantil es similar a la de los adultos. Aproximadamente el 95% de los niños con LPA lograron la RC y las tasas de SLE y de SG fueron del 80-90% y de aproximadamente el 90%, respectivamente. El TCMH en niños y adultos no está indicado en la primera remisión, pero especialmente el TCMH autólogo está indicado en los pacientes después de la recidiva. El tratamiento usando nuevos agentes como trióxido de arsénico (TOA) y/o gemtuzumab ozogamicina (GO) ha sido utilizado para pacientes con resistencia al ATRA.

Se han establecido estrategias de tratamiento basadas en terapia de inducción con ATRA y quimioterápicos, terapia de intensificación principalmente con antraciclinas, terapia de mantenimiento con ATRA solo, o ATRA con otros medicamentos contra el cáncer en varios países desarrollados. El Consorcio Internacional para la LPA Infantil (ICC-APL) fue organizado por el grupo BFM Internacional; y el estudio ICC-APL01, como un brazo del estudio AIEOP incluyendo la intervención de ERM, está en curso. PETHEMA (España) está llevando a cabo el estudio LPA2005 con adultos, y el COG ha estado realizando el estudio AAML1331, siguiendo el estudio AAML0631 original.

Historia de los estudios clínicos japoneses para la LPA pediátrica

Estudio AML99-M3

Un estudio prospectivo multi-institucional, el AML99-M3, llevado a cabo por el Grupo de Estudio Cooperativo Japonés sobre LMA, enroló 58 pacientes entre 1999-2004. El régimen de tratamiento incluyó ATRA y antraciclinas combinados con citarabina para las fases de inducción y de consolidación, y ATRA intermitente solo por 1 año para el mantenimiento. Aunque dos pacientes murieron a causa de hemorragia por CID en la inducción, el resto (n = 56) alcanzó la RC. Dos pacientes con RC recayeron en la médula ósea después de 15 y 19 meses, respectivamente. Las tasas de SLE y SG a 7 años fueron del 91,4% y 93,1%, respectivamente, similar a lo observado en ensayos clínicos recientes en los EE.UU. y Europa.

Estudio JPLSG AML-P05 

El resultado del estudio AML99-M3 fue excelente, pero la hemorragia severa debido a CID durante la fase de inducción, y la neutropenia prolongada con una incidencia relativamente alta de sepsis debido a una quimioterapia de consolidación más intensiva en comparación con otros estudios, fueron cuestiones problemáticas. En base a estos resultados, el JPLSG realizó un estudio prospectivo a nivel nacional en Japón sobre LPA en la infancia a partir de 2006 (UMIN000000645). Todos los pacientes recibieron al menos 3 días de monoterapia con ATRA, seguido de citarabina y daunorrubicina como primera terapia de inducción. La segunda terapia de inducción y los siguientes tres cursos de terapia de consolidación consistieron en ATRA, citarabina a dosis altas o intermedias, inyección intratecal triple, y una sola dosis de antraciclinas.

Por último, los pacientes recibieron terapia de mantenimiento con ATRA por 15 días cada 3 meses durante 1 año. Entre abril de 2006 y marzo del 2011, 46 niños con LPA recién diagnosticada se inscribieron en el estudio. De los 46 pacientes, tres fueron excluidos debido a la negatividad PML/RARA, y los restantes 43 pacientes, incluyendo dos con variantes moleculares, fueron evaluados. La edad media al diagnóstico fue de 9 años (rango, 11 meses-15 años).

La mediana del periodo de seguimiento fue de 4,47 años (rango, 07,45 años). FLT3-ITD fue positivo en seis de los 40 pacientes examinados. Dos pacientes murieron durante la terapia de inducción: una por coagulopatía en el primer curso, y el otro por infección en el segundo curso. Dos pacientes desarrollaron síndrome de diferenciación, que se resolvió con el cese temporal del ATRA y tratamiento de sostén. Tres pacientes no alcanzaron la RC después de dos ciclos de terapia de inducción, y la tasa general de RC fue del 85,7%.

No se observaron eventos cardíacos adversos ni muertes relacionadas con el tratamiento durante las terapias de consolidación y mantenimiento. Tres pacientes recayeron durante o después de la terapia de mantenimiento, y otro desarrolló leucemia mieloide aguda secundaria. Por consiguiente, las tasas de SLE y SG a 3 años fueron del 83,6% y 90,7%, respectivamente.

La edad < 5 años al momento del diagnóstico, y la médula no-M1 después de la primera terapia de inducción se asociaron con menor SLE. El elevado recuento de glóbulos blancos (RGB) (> 10.000/µl), el bajo recuento de plaquetas (<40.000/µl), la positividad FLT3-ITD, y las anomalías cromosómicas adicionales no influyeron en el riesgo. De acuerdo con el criterio JPLSG de equivalentes de antraciclina, la dosis acumulativa de antraciclina en este estudio fue convertida en 280 mg/m2 de doxorrubicina.

La dosis fue mucho menor que la de los últimos protocolos estadounidenses o europeos, especialmente en los diseñados principalmente para pacientes adultos con LPA para quienes se utilizó > 600 mg/m2 de antraciclinas. En comparación con estos estudios, se lograron buenos resultados equivalentes con dosis mínimas de antraciclinas. Por lo tanto, un solo tratamiento con antraciclinas en cada fase de consolidación parece ser suficiente para el tratamiento de la LPA en la infancia.

Futuro para la LPA pediátrica

Recientemente se informó que el ATRA con TOA fue superior al ATRA con antraciclinas para la LPA recién diagnosticada en adultos. La eficacia y seguridad de estas estrategias, sin embargo, no están claramente comprendidas en los niños. En última instancia, si la dosis de antraciclinas puede ser reducida por el TOA, será útil para la LPA infantil debido a la posibilidad de menor cardiotoxicidad. Además, la detección del gen de fusión PML-RARA es una de las herramientas más eficaces para medir el estado de remisión y predecir la recaída.

Como resultado de los progresos recientes descriptos aquí y en ensayos japoneses previos, un nuevo ensayo prospectivo, llamado JPLSG AML-P13 (UMIN000015348), se está llevando a cabo en la actualidad. En este estudio, la terapia de inducción es la misma que en el anterior estudio AML-P05, pero los tres cursos de intensificación consisten en TOA solamente. Los pacientes que no puedan lograr la RC serán tratados con TOA y/o GO. Por otra parte, la ERM se mide de forma rutinaria, y para los pacientes con ERM positiva después de la intensificación, se iniciará terapia de re-inducción con GO.

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LEUCEMIA MIELOIDE CON SÍNDROME DE DOWN 

Descripción general 

Aunque los números exactos no están disponibles, se estima que 20 a 30 pacientes por año desarrollan LM-SD en Japón. La LM-SD tiene características únicas: un predominio de la leucemia megacarioblástica aguda; tendencia a ocurrir durante los primeros 4 años de vida; y sensibilidad  más alta a los agentes quimioterapéuticos. Esto último se traduce en una buena respuesta al tratamiento, con el inconveniente de una mayor toxicidad relacionada con el tratamiento en comparación con los niños con LMA no-SD. Como resultado, en estudios clínicos recientes en varios países, los niños con LM-SD fueron tratados por separado y con menos intensidad que los niños con LMA no-SD.

En Europa, está en curso el estudio LM-SD 2006 realizado por el Grupo Internacional BFM, que se basa en el protocolo BFM98 para la LMA de novo. Este protocolo consiste en cuatro cursos con un régimen conteniendo CAD. El estudio de los EE.UU. AAML0431, llevado a cabo entre 2007 y 2011 por el COG, que también incluyó un régimen de CAD, mostró excelentes resultados (n = 204; tasas de SLE y SG a 3 años del 90% y 92,7%, respectivamente).

Historia de los estudios clínicos japoneses para la LM-SD

Estudio Down AML99 

Un estudio prospectivo multi-institucional, denominado estudio Down AML99, enroló 72 pacientes entre 2000 y 2004 y fue llevado a cabo por el Grupo de Estudio Cooperativo Japonés sobre LMA. El estudio evaluó un régimen ligeramente modificado de un ensayo previo utilizando pirarubicina en lugar de daunorrubicina, y un número total reducido de cursos de tratamiento de 6 a 5. Las tasas de SLE y SG a 3 años fueron del 83% y 84%, respectivamente, y la mortalidad relacionada con el tratamiento fue de tan sólo el 1,4%. En este estudio, el fracaso para lograr una médula M1 después de la inducción inicial fue un factor de mal pronóstico.

Estudio del CCLSG Down AML9805

El CCLSG realizó un estudio prospectivo utilizando quimioterapia combinada con dosis continuas o altas de citarabina para los pacientes con LM-SD. De los 24 pacientes incluidos entre 1998-2006, 21 lograron la RC, y tres murieron durante la terapia de inducción de la remisión debido a infección grave. Todos menos un paciente mantuvieron la RC sin complicaciones graves. Las tasas de SLE y SG a 5 años fueron del 83,1%y 87,5%, respectivamente.

Estudio JPLSG AML-D05

Como se muestra en estos estudios previos, la mayoría de los pacientes con LM-SD podría curarse con quimioterapia relativamente suave en comparación con la LMA en niños no-SD, pero los pacientes rara vez son salvables una vez que recaen. En base a estos resultados, el  JPLSG llevó a cabo en Japón un estudio prospectivo a nivel nacional sobre LM-SD  (UMIN000000989). Entre enero de 2008 y diciembre de 2010, se inscribieron pacientes con LM-SD. Los pacientes recibieron un curso de terapia de inducción con pirarrubicina, citarabina a dosis intermedias y etopósido (PCE), que era la misma inducción que en el estudio Down AML99, y fueron luego estratificados en dos grupos de riesgo: riesgo estándar (RE) o AR, de acuerdo con la respuesta morfológica.

Los pacientes con una buena respuesta (RE: médula M1 después del PCE inicial) recibieron quimioterapia menos intensiva, en la que la dosis total de etopósido se redujo en comparación con el protocolo Down AML99 (omitido en el 2º y 4º cursos). Para aquellos con una mala respuesta (AR: médula M1 no lograda después del PCE inicial), se administró un régimen de rescate con un uso más intensivo de la citarabina ya sea a altas dosis o por infusión continua en 24 horas, que fue utilizado en el estudio Down AML 9805 del CCLSG. No se administró ninguna quimioterapia intratecal.

Se registraron un total de 74 pacientes, y 72 fueron elegibles para el AML-D05. En general, 69 (95,8%) de 72 pacientes lograron la RC después del PCE inicial y se estratificaron al grupo de RE. Dos pacientes que no lograron remisión completa después del tratamiento de inducción con PCE fueron estratificados al grupo de AR, y ambos pacientes alcanzaron la RC con la terapia de inducción de rescate. Un paciente de RE murió de sepsis después del PCE inicial. Un paciente fue retirado del estudio, por solicitud de su médico, con células patológicas en la médula ósea (<5%) durante la terapia de intensificación.

No se observaron muertes relacionadas con el tratamiento durante la terapia de intensificación. Diez pacientes presentaron recaída en la médula ósea. Nueve estaban en el grupo de RE (dos durante la terapia de intensificación); y uno en el grupo de AR que recayó durante la intensificación. No se observó ninguna recaída extramedular, incluyendo el sistema nervioso central. Las tasas de SLE y SG a 3 años fueron del 83,3± 4,4% y 87,5 ± 3,9%, respectivamente.

No se observaron pacientes con cáncer secundario o cardiotoxicidad severa, y la mortalidad relacionada con la terapia en este estudio fue sólo del 1,4%. La edad < 2 años al diagnóstico fue un factor pronóstico favorable significativo en los análisis univariado y multivariado. Otros factores, como el sexo, el RGB alto (> 20.000/µl), las morfologías FAB (no M7), las anormalidades cromosómicas (solo trisomía 21 o monosomía 7), y la ausencia de mutación GATA1 no afectaron negativamente el riesgo de recaída.

Futuro para la LM-SD

Los ensayos japoneses descriptos aquí investigaron la quimioterapia menos intensiva para la LM-SD en comparación con la realizada en países occidentales. Los resultados del tratamiento fueron similares a pesar de la reducción de la dosis de los agentes quimioterapéuticos en comparación con estudios previos, y los resultados generales fueron buenos. En combinación con los resultados del grupo de Toronto en base a un régimen con citarabina a dosis ultra baja, la reducción de la dosis podría ser posible para subgrupos específicos. En contraste, la mayoría de las recaídas se produjeron en el grupo de RE definida por la respuesta morfológica al tratamiento, y los pacientes con recaída rara vez son recuperables, incluso aquellos que reciben TCMH.

En cuanto a los resultados del tratamiento, la LM-SD es una enfermedad heterogénea, por lo que la terapia orientada al riesgo es una estrategia razonable. Inesperadamente, la estratificación del riesgo por la respuesta morfológica al tratamiento en el estudio AML-D05 no funcionó bien, porque hubo pocos pacientes de AR. Para encontrar un método más preciso para la identificación de los subgrupos con mal pronóstico, actualmente se está analizando el rol de la ERM con varios métodos (citometría de flujo, PCR, expresión de WT1, y mutación GATA1) en el curso del estudio AML-D11 del JPLSG (UMIN 000007237), que tiene un protocolo de tratamiento que es el mismo que el del estudio AML-D05. Por otra parte, serán necesarios nuevos enfoques terapéuticos que utilicen fármacos innovadores como el inhibidor Wee 1, el inhibidor de quinasa Aurora y los inhibidores de la histona desacetilasa para los pacientes con recidiva o refractarios al tratamiento.

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Comentario

La leucemia mieloide aguda (LMA) representa aproximadamente el 25% de los casos de leucemia pediátrica, y si bien su pronóstico ha mejorado en base a los recientes avances en la quimioterapia, el trasplante de células madre hematopoyéticas, y el tratamiento de sostén, aún quedan muchas cuestiones por dilucidar para mejorar la tasa de sobrevida a largo plazo.

Conocer la evolución de los subtipos de la enfermedad en las distintas poblaciones pediátricas y su respuesta al tratamiento, y fomentar el desarrollo de trabajos de investigación sobre el tema ayudará a optimizar el manejo de estos pacientes a fin mejorar su calidad de vida y alcanzar tasas de sobrevida global mayores a las actuales.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

Alternativas diagnósticas y terapéuticas para las porfirias hepáticas agudas en adultos, desde una perspectiva actual

Rev Cub Med Mil vol.50 no.4 Ciudad de la Habana oct.-dic. 2021  Epub 01-Dic-2021

 INTRODUCCIÓN

Las porfirias hepáticas agudas son un trastorno genético causado por la actividad irregular de las enzimas en la vía metabólica del grupo hemo; importante para la síntesis de hemoglobina, mioglobina, citocromo p450, entre otros.^1,2 Estos trastornos se clasifican en agudas y no agudas; las primeras se consideran de alto riesgo de muerte.^3,4) La presentación aguda se manifiesta en ataques intermitentes súbitos con síntomas neuroviscerales, lo cual aumenta la necesidad de hospitalización en la unidad de cuidados intensivos (UCI).^5,6

Debido a que la sintomatología es inespecífica, el diagnóstico puede ser tardío, lo cual repercute en el tratamiento oportuno.⁷ La primera alternativa diagnóstica es el uso de pruebas bioquímicas (orina - sangre - heces), aunque las pruebas genéticas son consideradas la mejor opción diagnóstica.^4,8 El tratamiento aprobado de la crisis aguda, es iniciar soporte nutricional rico en carbohidratos, infusiones intravenosas de glucosa y hemina.⁹ La terapia génica se encuentra como nueva opción de tratamiento y mejora la calidad de vida.^10,11

Se realizó una revisión bibliográfica a través de bases de datos electrónicas PubMed, Medline, ScienceDirect y SciELO, con los términos “acute hepatic porphyria”, “heme” “hemina”. Se incluyeron reportes de caso, revisiones bibliográficas y serie de casos en inglés o español, desde enero del 2015 a diciembre del 2020, los cuales describen porfirias agudas hepáticas, se seleccionaron 59 artículos.

El objetivo de esta revisión es actualizar sobre las alternativas diagnósticas y terapéuticas para las porfirias hepáticas agudas en adultos.

DESARROLLO

Definición

Según la American Porphyria Foundation, las porfirias agudas son un grupo de trastornos metabólicos y clínicos, causados por una deficiencia enzimática en la biosíntesis del grupo hemo, de tal manera que aumentan los productos bioquímicos tóxicos (ácido delta amino levulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG)) en sangre.^5,12 Esto desencadena un ataque agudo neurovisceral, que compromete la vida del paciente.¹² Existen 4 tipos de porfirias hepáticas agudas: porfiria aguda intermitente (PAI); coproporfiria hepática (CPH); porfiria variegata (PV) y porfiria por deficiencia ALA deshidratasa (ALAD-P).^1,13

Epidemiología

La prevalencia global de las porfirias hepáticas aguda es de 5 por cada 100 000 habitantes.¹⁴ Se presenta después de la pubertad y antes de la menopausia, con excepción de la ALAD-P, que aparece de manera temprana en la infancia.¹⁵ La presencia activa es baja, debido a que el 90 % de los pacientes permanecen asintomáticos de por vida.¹⁶ En Europa, la incidencia anual es de 0,13 por millón de habitantes, excepto en Suecia, que se ha calculado de 1 por cada 1000 habitantes, debido a migración genética.^17,18 Hasta la fecha en Latinoamérica, se desconocen datos epidemiológicos acerca de estos trastornos.

La PAI es la porfiria hepática aguda más común, con una prevalencia de 5,4 por millón de habitantes en los países de Europa.¹⁹ La PV y CPH tienen una prevalencia de 1 por cada 30 000 y 50 000 habitantes respectivamente.^20,21 En la ALAD-P, hasta la fecha, solo se han documentado 6 casos, que presentaron síntomas iniciales a los 14 años.²² Este bajo número se explica debido a que el 50 % de la actividad del ALAD es normal, razón por la cual los pacientes permanece asintomático durante toda la vida.²²

Síntesis de hemo y regulación

La biosíntesis de hemo consiste en 8 reacciones enzimáticas que ocurren en el citosol y las mitocondrias (Fig. 1).^23,24 Del 15 % al 20 % se forma a nivel hepático, mediado a través de la 5-aminolevulinato sintasa 1 (ALAS1); el 80 % restante es producido por la médula ósea, regulado por la ALAS2, que controla la velocidad de producción.^25,26

Fuente: Maitra y otros.²³

Fig. 1 Biosíntesis del grupo hemo. 

Las porfirinas son tetrapirroles cíclicos conectados por puentes de metano, de carbono y un sitio central de metal.²³ El hemo a concentraciones fisiológicamente alcanzables, disminuye la estabilidad de ARN mensajero ALAS1 (ARNm) y la velocidad de formación de ALA y PBG.¹⁸ A nivel hepático aumenta la absorción mitocondrial de pre-ALAS1 y la descomposición citosólica de la enzima.²⁵ La actividad de ALAS1 también está regulada negativamente por niveles altos de glucosa, debido a la modulación del coactivador del receptor 1 activado por el proliferador de peroxisomas (PCG-1).²⁶ En la médula ósea el ALAS2 está bajo la regulación de factores de transcripción eritroides, como el factor de unión GATA-1 y el regulador de hierro.²⁶

Tipos de porfirias hepáticas agudas

Las porfirias se clasifican en hepáticas o cutáneas, según el sitio primario de sobreproducción, la enzima deficiente y la acumulación de precursores, como se observa en la tabla 1.^7,15,17 La PAI es causada por un defecto del gen HMBS que abarca 10 kb en el cromosoma 11q23; existen hasta 400 mutaciones diferentes.²⁷ La CPH se debe al defecto del gen CPg-O-CPOX del cromosoma 1 región 3q12.1 con 130 mutaciones identificadas.^20,28

La PV es consecuencia de cambios defectuosos del gen PPOX, que se encuentra en el cromosoma 1 de la región R59W.^22,28 La deficiencia de ALAD-P se debe a mutaciones en el gen de la enzima de ALAD codificado por el cromosoma 9q34 con un tamaño de 34 kb.²² Independientemente del tipo de porfiria hepática aguda, el 90 % de los portadores genéticos confirmados no experimentan una crisis aguda en su vida.²⁹

Tabla 1 Presentación clínica y enzimática de las porfirias agudas y cutáneas 

Fuente: Stein y otros.⁷

AR: Autosómico recesivo; AD: Autosómico dominante, AL: Ligado cromosoma X

Etiología

Aunque su etiología aún no es clara, existen factores desencadenantes que conllevan a una crisis aguda.⁵ Estos incluyen, sustancias psicoactivas, hormonas esteroideas, estrés, procedimientos quirúrgicos, alcohol, infecciones y respuestas endocrinas (ciclo menstrual, cambios en fase lútea y aumento de hormonas sexuales en la pubertad).^8,30 Al evitar estos factores, el 50 % de la actividad enzimática se reduce y mantiene la normalidad.^3,15 Según El Centro Noruego de Porfiria y la Red Europea de Porfiria, fármacos antiepilépticos (barbitúricos, diazepam, ácido valproico, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), anestésicos (tiopental, ketamina), antihipertensivos (hidralazina, nifedipino) y antibióticos (rifampicina, eritromicina, nitrofurantoína, trimetoprim sulfametoxazol, cloranfenicol, sulfamidas), entre otros, son precipitantes de ataques agudos.^9,30 Esto induce la actividad de ALAS1, ALAS2 y el citocromo p450, que genera un incremento en la producción de productos de porfirinas hepáticas.^2,25

El envenenamiento agudo por plomo y la tirosinemia hereditaria tipo I, aumenta la producción de ALA.¹⁵ Estos inactivan a la ALA-D en su sitio activo, causan un aumento de la ALA en sangre y desencadenan un ataque agudo.²⁵

Fisiopatología

La aparición del ataque agudo resulta del defecto genético/enzimático de la biosíntesis del hemo y los factores precipitantes que inducen la expresión del gen ALAS1 en el hígado.¹⁷ Este aumenta los precursores PBG-ALA, responsables de los síntomas neurológicos y gastrointestinales.³¹ Estas respuestas actualmente son poco comprendidas, debido a la ausencia síntomas en la mayoría de los casos, sin embargo, existen teorías aisladas que explican el mecanismo de daño.^2,32

Hiperactividad autónoma

La neurodegeneración es un proceso complejo que conduce a la pérdida progresiva y selectiva de neuronas del sistema autónomo.³³ Esto conlleva a hiperactividad autónoma, factor causal de vasoespasmo, taquicardia, náuseas e hipertensión.^3,33) Esta respuesta en el intestino, exacerba el vasoespasmo y la dilatación, que conduce a lesiones ganglionares responsables del dolor abdominal.²⁾

En el sistema nervioso central (SNC) la hiperactividad autónoma disminuye la producción de óxido nítrico.³⁴ Esto genera una vasoconstricción, que excede el límite de autorregulación y causa hipertensión grave.^9,32 La hipoperfusión aumenta la presión hidrostática capilar que favorece la extravasación intersticial y edema vasogénico en la sustancia blanca cerebral, lleva a un síndrome de encefalopatía reversible posterior (SEPR).⁹ Cuando la hipertensión aguda no excede los límites de autorregulación cerebral, presenta disfunción endotelial, ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE) y necrosis isquémica.^34,35

Respuesta inflamatoria y disfunción endotelial

La circulación elevada de ALA y PBG conlleva a daño tisular, debido a la liberación de patrones moleculares de señalización inflamatoria.^32,36 Esto activa la secreción de interleucinas (IL-1b, IL-2, IL-6, IL-17), INF-y, TNF, complemento, factor de crecimiento endotelial vascular, que conducen a la expresión de especies reactivas de oxígeno (ERO) y el daño generalizado.^32,35 Las ERO, en conjunto con el factor de transcripción nuclear, factor kappa B (NF-κB), promueve más inflamación, aumenta la permeabilidad endotelial, que lleva a edema cerebral intersticial y el riesgo de SEPR.^37,38 Además, esta reacción inflamatoria afecta el transporte axonal y favorece la degeneración axonal.^3,30

Neurotoxicidad por productos de porfirinas en el SNC

La BHE es impermeable en un 95 % a estos precursores de ALA y PBG.³² El movimiento de ALA a través de la BHE se debe al sistema de transporte por difusión pasiva, regulado por el transportador de péptidos 2 (PEPT2) tipo 1 y 2.^32,39 El PEPT2 cataliza el transporte al acoplar su translocación con un gradiente transmembrana tipo 1 (alta afinidad) - tipo 2 (baja afinidad), mantiene los niveles de ALA en el fluido cerebral espinal bajo, en comparación con el plasma y ejerce un efecto neuroprotector.^32,40 Los PEPT2 tipo 2 por su baja afinidad tienen un flujo cerebral bajo con un menor gradiente de difusión de ALA hacia el plasma, que lleva a una neurotoxicidad más significativa.^14,30

Se ha descrito la interacción entre ALA, el ácido gamma-amino butírico (GABA) y L-glutamato.¹⁴ Esto se debe a la similitud entre sus estructuras, dado que el ALA al interactuar con los receptores GABA y L-glutamato, antagoniza los efectos inhibitorios en el SNC y desregula el proceso de trasmisión nerviosa, lo cual desencadena los episodios de convulsiones.^3,34

Disfunción bioenergética mitocondrial y lesión neuromuscular

Las mitocondrias son orgánulos de doble membrana que proporcionan energía para las células, señalización del calcio, apoptosis celular, regulación del ERO, además modulan la plasticidad sináptica.^41,42,43 El hemo es un cofactor importante para los citocromo c, en los complejos II, III, IV del transporte mitocondrial, por lo que su disminución genera disfunción mitocondrial.^33,36,44 La acumulación de ALA reduce las actividades enzimáticas de los complejos de la cadena respiratoria, que disminuyen la producción de adenosina trifosfato (ATP), aumentan la neurotoxicidad celular, el desarrollo de edema cerebral y daño de la placa neuromuscular.^3,32 La falla bioenergética, además puede afectar procesos dependientes de la energía, como la función PEPT2 y el Na+ en células gliales, que modifica la homeostasis del Ca++, intensifica la producción de ROS e induce apoptosis de células nerviosas.^32,42

Lesión tubular renal por productos de porfirina

Los niveles elevados de ALA y PBG, aumentan la tasa de filtración de estos productos, que son reabsorbidos en los túbulos renales proximales y llevan al daño.³⁹ La reabsorción se debe a la acción de los PEPT1 tipo 2 en los segmentos S2-S3 de los túbulos renales proximales hacia el interior de la célula, que incrementa la síntesis de uroporfirinógeno, ERO y secreción de citocinas proinflamatorias como la IL-6.²⁵ Esto conduce a un efecto citotóxico que promueve cambios fenotípicos epiteliales, apoptóticos, regeneración y cicatrización.³⁹ Estas lesiones se reflejan en nefropatía tubulointersticial primitiva aguda, que favorece la isquemia y lesión renal durante los ataques súbitos.⁴⁵⁾

Manifestaciones clínicas

El reconocimiento de una crisis aguda sin un diagnóstico conocido de porfiria es difícil, debido a síntomas y signos inespecíficos.^7,46 En la fase aguda, las manifestaciones son neuroviscerales, como taquicardia (65-85 %), hipertensión arterial (35-55 %), dolor abdominal (85-95 %), emesis (50 %), constipación (50 %), neuropatía periférica (42-68 %) y alteraciones neuropsíquicas asociadas - trastornos en la conducta.^2,20,47 En los ataques graves, progresa con paresia localizada de los miembros superiores e inferiores (40-65 %), parálisis bulbar, polineuritis con lesión de los nervios craneales, convulsiones y parálisis respiratoria (9-20 %), que compromete la vida de los pacientes.^7,20,28) Las lesiones en la piel se manifiestan como erupciones ampollosas cutáneas fotosensibles crónicas, propias de CPH y la PV.¹⁵

Porfiria aguda intermitente

Las personas que cursan con PAI se clasifican como sintomáticas (15-20 %) y asintomáticas (80-85 %).³⁷ Aproximadamente 5-8 % de los pacientes sintomáticos, tienen ataques recurrentes (≥ 4 ataques por año).^7,10 Los episodios agudos inician con dolor abdominal agudo grave (85-95 %), emesis (50 %), estreñimiento (55 %) y síntomas neurológicos.^8,28,35 Las alteraciones neuropsíquicas incluyen ilusiones, alucinaciones, alteraciones del pensamiento (24-70 %) y episodios delirantes (40 %).^28,47 Las convulsiones ocurren entre el 10-20 % de los pacientes con PAI exacerbadas, con hiponatremia moderada.^3,48 Algunos pacientes presentan polineuropatía; se considera un síntoma de presentación confusa y difícil distinguir de la polineuropatía secundaria al síndrome de Guillain-Barré.^19,40 Sin embargo, la PAI afecta las extremidades superiores, en lugar de la parálisis ascendente característica del Guillain-Barré.⁴⁰ La neuropatía periférica puede progresar a parálisis bulbar y la parálisis muscular respiratoria, lo que lleva a la necesidad de soporte de ventilación mecánica invasiva, que aumenta el índice de mortalidad.^19,42

Porfiria variegata y coproporfiria hepática

En la CPH las crisis agudas son más leves que las otras porfirias hepáticas.²⁰ En fase aguda aparecen síntomas neuroviscerales, que debutan después de la pubertad.²⁸ La crisis aguda inicia con síntomas abdominales emesis, náuseas, diarrea, dolor epigástrico (89 %), neurológicos (33 %) y cardíacos (25 %).²⁸

En la PV se encuentran síntomas neuroviscerales, acompañados de manifestaciones cutáneas muy parecidas a la porfiria cutánea tardía.²⁰ Los síntomas neuroviscerales debutan con dolor abdominal, estreñimiento, taquicardia, hipertensión, ansiedad, agitación, convulsiones y debilidad neuromuscular que puede progresar a cuadriparesia y parálisis respiratoria.²² Las manifestaciones cutáneas, son lesiones ampollas, vesículas subepidérmicas, ampollas y erosiones que forman costras y cicatrizan lentamente.²⁸ Los cambios en la piel se limitan a zonas expuestas al sol y están clínicamente presentes de las otras porfirias cutáneas.²⁰

Porfiria por deficiencia de ácido delta aminolevulínico deshidratasa

Es un trastorno de baja prevalencia, con inicio en la infancia e implicaciones neurológicas graves.³³ Los pacientes inician con síntomas de emesis, taquicardia, náuseas y dolor abdominal, pero a excepción de la CPH y la PV, no presentan lesiones cutáneas.²²

Diagnóstico

Las porfirias agudas pueden prevalecer sin diagnosticar hasta 10-15 años después del inicio de los síntomas debido a su inespecificidad, que imitan otros trastornos comunes.⁵ La evaluación inicial incluye una historia clínica detallada, examen físico, con evaluación neurológica.³¹ Se deben solicitar pruebas de laboratorio bioquímicas, genéticas para identificar el tipo específico de porfiria.⁷

Pruebas bioquímicas

Se solicita un conteo sanguíneo completo, para analizar células sanguíneas, electrolitos, índices renales, función hepática y niveles de hierro.³¹ La hiponatremia es una manifestación metabólica (25-60 %) secundaria a la pérdida excesiva de sodio, debido a síntomas gastrointestinales y diuresis osmótica después de infusión de glucosa sin reemplazo de electrolitos.⁶ Las aminotransferasas séricas están elevadas (13 %) en los pacientes durante la crisis aguda.³¹ Ante la sospecha de porfiria hepática, la prueba de orina es ideal para el diagnóstico inicial.⁴⁹ Los niveles de ALA y PBG son eliminados hasta 10 veces por encima del límite normal, el cual es observable mediante la prueba cualitativa de Watson-Schwartz o Hoesch.^49,50 Consiste en la formación del complejo urobilinógeno - Ehrlich después de añadir cloroformo, lo que genera una tonalidad roja a violeta, pero tiene baja sensibilidad.^8,19) Sin embargo, niveles de PBG urinario 1 a 2 veces por encima de 4 mg/L no es específica para el diagnóstico de porfiria aguda hepática.⁵ En las crisis por CPH - PV, una muestra de 5-10 g de heces fecales, pueden ser métodos electivos durante la crisis aguda. Se puede hallar coproporfirina III y protoporfirina IX en heces, por lo se pueden solicitar ante la sospecha de porfirias hepáticas.²⁵

Pruebas genéticas

Las pruebas genéticas son el gold standard para el diagnóstico específico de las porfirias agudas.⁴⁾ Una vez que se confirma bioquímicamente el diagnóstico, se requiere la secuenciación de genes, para identificar el tipo de mutación y el tamizaje familiar para identificar los portadores.³¹ Esta detección de las mutaciones se lleva a cabo mediante la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los exones ALAS1, ALAS2, ALAD, HMBS, CPOX y PPOX.³

Tratamiento

La crisis aguda constituye una urgencia médica y requiere tratamiento hospitalario con enfoque integral para disminuir la actividad ALAS1, los síntomas neuroviscerales y anormalidad electrolítica.³⁾ Se puede requerir la admisión en la unidad de cuidados críticos para el tratamiento de soporte respiratorio mecánico invasivo, convulsiones y la infección precipitante.⁵¹

Tratamiento inicial

La administración de dextrosa es el paso inicial.⁵ La infusión venosa de altas dosis de glucosa, reprime el ARNm de la ALA-S1 a través del coactivador del receptor activado, por el proliferador de peroxisomas 1α.³⁷ Si el paciente tolera la vía oral; iniciar dieta alta en carbohidratos durante 48 horas antes de comenzar un tratamiento específico.⁵ En la actualidad, la hemina intravenosa es la terapia más efectiva para los episodios agudos.⁵² La dosis de la infusión de hemina (3-4 mg/kg i.v. al día por 4 días en 30 min) permite la corrección del déficit de hemo.¹⁶ Sin embargo, las preparaciones de hemina no están disponibles en la mayoría de centros hospitalarios en todo el mundo.⁵²

Las infusiones profilácticas de hemina individualizadas, semanales y mensuales, son beneficiosas, en pacientes que sufren ataques recurrentes, pero las pautas específicas para la frecuencia óptima de administración y la interrupción de la terapia profiláctica, no están definidas.^11,53 Pueden dar lugar a síntomas crónicos, particularmente dolor neuropático crónico y neuropatía progresiva, que deterioran notablemente la calidad de vida, que hace necesario otras terapias alternativas.¹¹

El tratamiento del dolor debe abordarse de inmediato, debido a que el estrés por dolor contribuye a reacciones neuroendocrinas que activan ALAS1 y exacerban los síntomas.³¹ Los opiáceos parenterales son la mejor opción (morfina, diamorfina y fentanilo) y la gabapentina.²⁵ El uso de betabloqueantes (propanolol), es capaz de frenar la hiperactividad simpática. Las náuseas y los vómitos son controlables con proclorperazina, promazina y ondansetrón; disminuye de 72 a 96 horas.⁵

El tratamiento de los episodios de convulsiones es difícil en pacientes con PAI.³⁾ Muchos de los medicamentos antiepilépticos convencionales (fenitoína, carbamazepina, primidona y ácido valproico) son potencialmente porfirinógenos, lo que complica la evolución del paciente.⁴⁸ Actualmente las benzodiacepinas, gabapentina y el levetiracetam, son fármacos seguros utilizados durante la crisis aguda.⁵⁴ Para el estatus epiléptico no controlado, se ha informado que la infusión de propofol es segura.³

Trasplante ortotópico hepático (TOH)

En la actualidad es el único tratamiento curativo disponible, con restablecimiento de la actividad enzimática dentro de las 24-72 horas.⁴⁶ Aunque tiene alta morbilidad y mortalidad, está indicado primordialmente en pacientes que debutan con crisis aguda posterior a PAI.²⁰ En los pacientes que se trasplantaron con éxito, los niveles de ALA y PBG en la orina se encontraban reducidos, por tal razón este tratamiento disminuye el riesgo de presentar ataques agudos, hasta por 10 años aproximadamente.¹¹ No es de primera opción, debido a las complicaciones asociadas y la dependencia de terapia inmunosupresora de por vida.⁵⁵⁾

Terapia génica (perspectivas actuales)

Debido a la alta incidencia de fracaso de las infusiones de hemina y las complicaciones generadas por TOH, muchos investigadores han optado por la terapia génica como opción alternativa no invasiva.^46,56 La interferencia de ARN, consiste en un proceso natural que regula la expresión de un gen específico en una determinada secuencia, lo cual suprime la proteína que causa la enfermedad.^10,57 Esta capacidad de suprimir selectivamente genes, se ha convertido en un enfoque terapéutico prometedor y validado para el tratamiento de los pacientes con porfirias hepáticas.⁵⁸ En un una investigación realizada por Sardh y otros.¹⁰ de fase 1 en pacientes con PAI, el uso de un inhibidor de ARN (givosiran) redujo los niveles de ALA, PBG y ARNm de ALAS1, a niveles casi normales, con disminución del uso de hemina. Después de la inyección subcutánea, el givosiran es endocitado por los hepatocitos que llevan el receptor de asialoglicoproteína de unión a N-acetil-galactosamina.²⁵ En un ensayo clínico en fase 1 de D’Avola D y otros,⁵⁶ utilizando terapia dirigida al vector AAV (rAAV2/5-PBGD) en 8 pacientes, el efecto del tratamiento sobre los resultados clínicos fue muy variable, se encontró una mejoría en 2 pacientes, en el resto el efecto beneficioso fue bizarro.

Pronóstico

Debido a la baja incidencia y la duración de la detección del diagnóstico, existe poca evidencia investigativa y datos limitados acerca del pronóstico.⁵⁹ Durante las crisis agudas, la administración de fármacos para contrarrestar algunos síntomas pueden agravar la condición clínica y llevar al desenlace fatal.⁸⁾ La mortalidad ha disminuido en las últimas décadas del 5-20 % gracias a nuevas herramientas de diagnóstico y tratamiento.⁵ Si existe fallo en la terapia con hemina e inhibidores de ALAS1, se recomienda el trasplante hepático.⁵ El monitoreo continuo ambulatorio, debe ser individualizado y esencial para prevenir ataques agudos, hospitalización y complicaciones a largo plazo.³¹ Los pacientes que se programan para procedimientos quirúrgicos, deben informar al cirujano de su diagnóstico, para proporcionar el tiempo adecuado para la evaluación, planificación de los distintos insumos y anestésicos que se utilizarán durante la cirugía.³¹

La presentación clínica de las porfirias hepáticas es muy variable, debido a la inespecificidad de sus síntomas. Sin embargo, las pruebas bioquímicas y genéticas están cada vez más al alcance del personal médico para la confirmación diagnóstica, reducen el tiempo entre la sospecha y el tratamiento. Debido a la dependencia de la hemina de por vida, se ha optado por nuevas alternativas terapéuticas, como la supresión genética y el trasplante hepático. El pronóstico es favorable cuando se realiza el diagnóstico a tiempo.

Hemocromatosis

 Autor/a: Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y Haemochromatosis The Lancet DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01315-X

Resumen

La hemocromatosis es una tesaurismosis que afecta al metabolismo del hierro. Tiene heterogeneidad genética, pero con una vía metabólica final común que causa baja producción de la hormona hepcidina. Esto conduce al aumento de la absorción intestinal y el depósito de cantidades excesivas de hierro en las células parenquimatosas, que a su vez lleva al daño tisular permanente y a la insuficiencia orgánica. 

Se identificaron factores ambientales—especialmente el consumo de alcohol—y genes modificadores asociados que regulan la expresión fenotípica. Es necesario un alto índice de sospecha para el diagnóstico precoz, que posibilita el tratamiento presintomático y  una expectativa de vida normal. La flebotomía sigue siendo el pilar del tratamiento, pero otros tratamientos son el objetivo de las investigaciones actuales.

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INTRODUCCIÓN

La hemocromatosis es la enfermedad genética hereditaria  más común en las poblaciones europeas. Aunque múltiples mutaciones pueden causar el síndrome, la más frecuente es la del gen HFE , que produce la sustitución p.Cys282Tyr. Las personas que son homocigotos para este defecto pueden sufrir sobrecarga de hierro y sus consecuencias.

Aproximadamente una de cada 10 personas sufren esta mutación entre los descendientes de europeos del norte. Es decir que una en 200 personas será homocigota. Estas personas sufrirán sobrecarga de hierro importante según factores ambientales y genéticos. Las investigaciones están desentrañando los factores genéticos asociados con esta enfermedad, que se diagnostica cada vez más tempranamente debido a los conocimientos médicos. A diferencia de la hemocromatosis asociada con HFE, las formas no asociadas con HFE-son raras.

FISIOPATOLOGÍA

Aumento de la saturación de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso

Los síndromes de sobrecarga de hierro genética, como la hemocromatosis, se producen por salida excesiva del hierro celular o alteración del reciclaje del hierro. La salida excesiva de hierro puede ser secundaria a la deficiencia de hepcidina o a la insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina. Produce el fenotipo clásico de la hemocromatosis con aumento de la saturación de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso.

La síntesis de hepcidina es un proceso de múltiples pasos que involucra a varios  genes y proteínas. La deficiencia de hepcidina podría ser secundaria a mutaciones de varios genes y se generan una vía fisiopatológica y un fenotipo comunes. La deficiencia de hepcidina es responsable de la expresión excesiva de ferroportina en la superficie celular, que causa aumento de la salida de hierro, especialmente de los macrófagos y de las células intestinales y después aumento del hierro plasmático y de la saturación de transferrina, que lleva a la producción de hierro no ligado a la transferrina (HNLT). Este HNLT es tomado ávidamente por las células hepáticas, pancreáticas, endocrinas y cardíacas y causa exceso de hierro parenquimatoso.

La insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina (ferroportina tipo B) se produce por una mutación del gen de la ferroportina, que vuelve a la proteína de la misma insensible a la hepcidina. La ferroportina se acumula en la superficie celular y causa la salida excesiva de hierro de las células al plasma. La alteración del reciclaje del hierro puede ser secundaria a mutaciones del gen de la ferroportina o de la ceruloplasmina.

A diferencia de la deficiencia de hepcidina, esto es responsable de la hiposideremia y de la baja saturación de transferrina y no corresponde a las manifestaciones clásicas de la hemocromatosis. La enfermedad de la ferroportina tipo A, en cambio, se debe a pérdida de la función. La proteína de la ferroportina no puede transportar el hierro, que se acumula dentro de las células, especialmente los macrófagos. En este caso el exceso de hierro es sobre todo mesenquimatoso.

Para ser llevado de las células a la transferrina, el hierro se debe oxidar. La ceruloplasmina es la única ferroxidasa además de la de los enterocitos. La ausencia de ceruloplasmina causa acumulación del hierro en la mayoría de los órganos.

El mecanismo principal de los efectos perjudiciales del hierro es la generación de especies reactivas del oxígeno. Éstas aumentan la peroxidación lipídica, que daña los organelos celulares y el ADN. Las células con fuertes defensas antioxidantes, como los macrófagos, son más resistentes a los efectos tóxicos del hierro que las células parenquimatosas. Es por esto que los hepatocitos y las células endocrinas y cardíacas son los más afectados por el exceso de hierro. El daño de los órganos también es regulado por factores genéticos y ambientales. Por ejemplo en el hígado, el resultado principal del depósito de hierro parenquimatoso es la activación temprana de un proceso fibrótico, aumentado por el consumo de alcohol.

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FACTORES DE RIESGO Y GENÉTICA
Homocigosidad para p.Cys282Tyr

En la población general, la frecuencia alélica de p.Cys282Tyr fue de hasta el 6,2% en una cohorte de 127613 personas de 36 estudios de pesquisa, con considerable variación a través de Europa. La prevalencia de homocigosidad p.Cys282Tyr en la hemocromatosis clínica se calculó que es del 80,6% en un metanálisis de 2802 pacientes de 32 estudios. La heterocigosidad compuesta C82Y/His63Asp se comunicó en el 5,3% de los casos.

Los estudios de los grupos de Worwood y Beutler con grandes poblaciones mostraron que la mutación p.Cys282Tyr es de baja penetración.

Sexo
Los homocigotos p.Cys282Tyr masculinos sufren hemocromatosis bioquímica y sintomática con más frecuencia y en mayor grado que sus contrapartes femeninas. El estudio de Aguilar-Martinez y colegas indicó en un registro del sur de Francia que la penetración biológica y clínica era mayor en los hombres (19%) que en las mujeres (13%). También comprobaron que se diagnosticaba antes a los homocigotos masculinos p.Cys282Tyr que a los femeninos y que la proporción de hombres con hemocromatosis era mayor. El efecto protector en las mujeres se atribuyó a la pérdida fisiológica de hierro durante la menstruación y el embarazo, el efecto antioxidante del estrógeno y los modificadores genéticos específicos para el sexo de c HFE y no HFE. Las cifras de ferritina en plasma aumentan considerablemente después de la menopausia.

Factores ambientales
El consumo excesivo de alcohol contribuye a la progresión de la hemocromatosis sintomática. Los efectos oxidativos hepáticos del hierro y el alcohol son acumulativos. El consumo de más de 60 g de alcohol por día se asoció con cifras mucho mayores de hierro y ferritina plasmáticos. Un estudio de Fletcher y col mencionó una frecuencia de cirrosis nueve veces mayor en homocigotos p.Cys282Tyr que bebían más de 60 g de alcohol por día en relación con los que bebían menos de 60 g diarios, coincidente con otros estudios. La esteatosis hepática también es un cofactor en la lesión hepática de la hemocromatosis y se puede relacionar con el exceso de alcohol, la obesidad, el síndrome metabólico y la infección. Por último, se comunicó que los homocigotos p.Cys282Tyr con hepatitis C concomitante sufren cirrosis más temprana que los individuos sin hepatitis C.

Se estudiaron asimismo reguladores alimentarios de la hemocromatosis. Se halló que las frutas frescas no cítricas tienen efecto protector contra el almacenamiento de hierro en hombres, pero no en mujeres. A la inversa, el consumo de hierro de la hemoglobina, entre otros de las carnes rojas, se asocia con aumento de la carga de hierro. Los individuos con hemocromatosis que son donantes de sangre tienen menor ferritina en plasma que los no donantes.

Penetración de otros genotipos HFE
Los heterocigotos compuestos (p.Cys282Tyr/His63Asp) podrían tener aumento de la saturación de transferrina y de las concentraciones de ferritina plasmática, lo que indica un aumento leve de la concentración de hierro hepático. No obstante, la enfermedad por sobrecarga de hierro es rara, salvo que existan cofactores como el alcohol o la esteatosis.

Sobre la base de un gran estudio de Beutler y col con 41038 individuos que concurrieron a un consultorio de evaluación de su salud, se puede suponer que otros genotipos no producen modificaciones importantes del metabolismo férrico, aunque se asocien con un ligero aumento de las concentraciones de ferritina en plasma o de la saturación de transferrina en grandes poblaciones.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clásicas de la hemocromatosis son cirrosis hepática, diabetes y pigmentación cutánea.

Este cuadro clínico en la actualidad no es representativo de la mayoría de los pacientes con hemocromatosis. Es raro hallar enfermedad sintomática avanzada, que habitualmente se ve en personas con ferritina plasmática >1000 μg/l.

Los pacientes con homocigosidad para p.Cys282Tyr pueden llegar a la consulta con pruebas de hierro anormales, con síntomas clínicos o sin ellos y con evidencia comprobada de sobrecarga de hierro debido a la no especificidad del aumento de las concentraciones de ferritina. La hemocromatosis con diabetes y enfermedad hepática se ha vuelto rara, excepto cuando el paciente sufre síndrome metabólico o alcoholismo crónico.

En una revisión retrospectiva italiana de pacientes recopilados prospectivamente con hemocromatosis, diagnosticados entre 1976 y 2007, los pacientes diagnosticados en los últimos años tenían menor sobrecarga de hierro y menor prevalencia de cirrosis y manifestaciones extrahepáticas. Fue poco probable que las personas con ferritina plasmática normal en el momento del diagnóstico tuvieran síntomas de hemocromatosis. Aún no se sabe si la  sobrecarga de hierro es progresiva en los pacientes que tienen sólo alteraciones bioquímicas cuando se hace el diagnóstico.

Con el tiempo, la hemocromatosis con manifestaciones clínicas se ha vuelto menos frecuente. El síntoma más común es el cansancio crónico. La artropatía se reconoce cada vez más como una característica clave de la hemocromatosis durante las últimas décadas.

Los síntomas pueden aparecer en los hombres antes de los 30 años y habitualmente después de la menopausia en las mujeres. Puede haber daño de todas las articulaciones, pero lo más común es la condrocalcinosis o el daño de la segunda y la tercera articulación metacarpofalángica y de las articulaciones interfalángicas proximales. Hay alta frecuencia de reemplazo de cadera en pacientes con hemocromatosis en relación con la población general. La enfermedad ósea también es una complicación frecuente. Tres estudios identificaron una prevalencia de osteoporosis del 25,3% al 34,2%.

Con el tiempo, otros síntomas se han vuelto menos frecuentes. Estudios recientes informaron que la prevalencia de cirrosis en homocigotos masculinos para p.Cys282Tyr es de sólo el 2,7%, similar a la prevalencia de diabetes.

La hemocromatosis produce más problemas funcionales (cansancio, artropatía, osteoporosis) que muertes. Esto es importante porque la artropatía relacionada con el hierro se puede producir aunque las concentraciones de ferritina plasmática estén moderadamente aumentadas en contraste con otros síntomas, que recién aparecen en personas con ferritina mayor de 1000 μg/l.

DIAGNÓSTICO

Con la prueba para HFE y la mayor conciencia de la enfermedad, la mayoría de los pacientes actualmente se diagnostican en una etapa temprana, antes de la aparición de síntomas. Los pacientes se suelen detectar en controles de salud con síntomas compatibles con hemocromatosis, especialmente cansancio crónico y artralgia o a través de una pesquisa familiar. Los primeros análisis anormales a menudo indican aumento de las transaminasas o de la ferritina plasmática.

La observación de los antecedentes personales se debe centrar especialmente en el consumo de alcohol, la toma de hierro y de grandes dosis de ácido ascórbico. La concentración de ferritina sola no es fiable, porque puede ser normal en la fase inicial de la enfermedad y su especificidad es escasa.

La concentración de hierro plasmático y el porcentaje de saturación de la transferrina aumentan tempranamente y su especificidad es mejor que la de la ferritina, pero disminuye por falsos negativos y falsos-positivos relacionados con el exceso de alcohol y la enfermedad hepática terminal. Sin embargo, la saturación persistente de transferrina plasmática en ayunas de más del 45% es un signo temprano de homocigosidad para hemocromatosis y se la debe tener en cuenta y pedir un análisis para HFE.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En el diagnóstico diferencial de la hemocromatosis, la saturación de transferrina es importante. En la hemocromatosis, el porcentaje de saturación de la transferrina plasmática puede ser variable, pero con frecuencia está aumentado. Si no lo está se debe considerar otro diagnóstico, especialmente inflamación, necrosis celular, daño relacionado con el alcohol o síndrome metabólico.

PESQUISA PARA HEMOCROMATOSIS

Pesquisa de los familiares
Una vez que se determina el diagnóstico en una persona, es importante aconsejar y hacer la pesquisa en otros miembros de la familia, en especial en los familiares de primer grado. Se sugiere el análisis para p.Cys282Tyr solo o con la sustitución His63Asp cuando la ferritina es anormal. Debido a la frecuencia de las formas asintomáticas, se efectúa el genotipo como prueba inicial. Para los hijos de un paciente identificado, el análisis de las sustituciones de HFE en el otro progenitor es útil porque si es normal el niño sólo es heterozigoto y no tiene riesgo alguno. No es necesario estudiar a los niños antes de los 18 años, salvo que la concentración plasmática de ferritina sea muy alta (> 1000 μg/l), lo que podría indicar hemocromatosis juvenil u otras formas más raras.

Pesquisa en la población general
La pesquisa general no se recomienda por varios motivos, como el costo, la amenaza de discriminación con respecto a los seguros y la considerable tasa de falsos positivos o falsos negativos cuando se emplean la saturación de transferrina o la concentración plasmática de ferritina como pruebas de pesquisa.

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TRATAMIENTO

Una vez diagnosticada la hemocromatosis HFE, surge el interrogante sobre la necesidad de otras pruebas para evaluar los efectos de la enfermedad. Si las concentraciones de ferritina son menores de 1000 μg/l, la mayoría de los médicos proponen efectuar sólo análisis para descartar diabetes (glucemia en ayunas), salvo que haya otras alteraciones clínicas o bioquímicas.

Con respecto al hígado, Guyader y col señalaron que los pacientes sin hepatomegalia, con ferritina < 1000 μg/l y aspartato transaminasa normal nunca sufrían fibrosis en puente ni cirrosis y no necesitaban una biopsia hepática. Si la ferritina era >1000 μg/l, se recomendaba una evaluación más sistemática.

Es importante determinar si el paciente sufre fibrosis o cirrosis grave y, en caso de aumento de las transaminasas, buscar otra causa de hepatopatía, mediante la biopsia hepática.

Función de HFE en otras enfermedades hepáticas
Las sustituciones de HFE y el aumento del hierro hepático pueden contribuir a otras enfermedades hepáticas. Por ejemplo, la porfiria cutánea tarda puede ser precipitada o agravada por el hierro. En la esteatohepatitis no alcohólica hay cierta evidencia de aumento de la expresión de la enfermedad debido a la presencia de la sustitución HFE y también de que la extracción del hierro puede ser beneficiosa, aunque esto aún se discute. Algunos estudios mostraron que el hierro agrava la hepatitis C crónica y es razonable efectuar la flebotomía antes de iniciar el tratamiento antiviral. La enfermedad hepática terminal a veces se asocia con sobrecarga de hierro del mismo grado que en la hemocromatosis.

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

Flebotomía terapéutica
Todas las recomendaciones internacionales acuerdan en que el exceso de hierro se debe tratar con flebotomía y que la utilidad de otros tratamientos es limitada. En ausencia de estudios aleatorizados controlados, las recomendaciones se basan sobre la evidencia de que la extracción del hierro antes del inicio de cirrosis y diabetes se asocia con reducción de la morbimortalidad y de que algunas características, entre ellas la fibrosis hepática, pueden mejorar con la flebotomía.

El consenso mundial es el tratamiento precoz, en cuanto las concentraciones de ferritina plasmática sobrepasan el límite superior de la normalidad. El objetivo es asimismo que los depósitos de hierro sean de bajos a normales en el largo plazo (ferritina de 50–100 μg/l). Todas las recomendaciones aconsejan determinar la cifra de hemoglobina antes de cada flebotomía y las concentraciones de ferritina con menos frecuencia—por ejemplo, una vez al mes mientras permanezcan por arriba del límite superior de lo normal y a partir de allí, cada dos flebotomías. Los intervalos entre las flebotomías y el volumen de las mismas se deben adaptar a fin de mantener la hemoglobina >11–12 g/dl y la ferritina entre 50 y 100 μg/l.

El embarazo extrae alrededor de 1 g de hierro de la madre. Por lo tanto, las flebotomías se deben suspender durante el embarazo y es necesario controlar la ferritina plasmática para corregir la ferropenia. En pacientes ancianos, la necesidad de la flebotomía habitualmente disminuye, pero no se debe abandonar el tratamiento salvo que aparezcan contraindicaciones cardiovasculares o hematológicas.

Los resultados son excelentes con respecto a la salud general (rápida desaparición del cansancio), la pigmentación cutánea y las pruebas de función hepática). La evolución de los síntomas es menos predecible: dos tercios de los pacientes mejoran o se estabilizan, pero el tercio restante empeora o sufre enfermedad articular a pesar del tratamiento. La diabetes no mejora con la extracción de hierro. La fibrosis hepática retrocede considerablemente en el 50% de los casos con fibrosis grave y en el 30% de los casos de cirrosis, pero aún no se sabe si el retroceso se asocia con disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular.

En cambio, la cirrosis es irreversible y tras la eliminación del hierro, estos pacientes continúan con mayor riesgo de sufrir cáncer hepatocelular. Por lo tanto, en casos de fibrosis o cirrosis inicial grave se debe efectuar la pesquisa por ecografía cada 6 meses, incluso aunque se haya producido cierto retroceso de la fibrosis.
Los pacientes con hemocromatosis tienen expectativa de vida normal cuando se los trata con flebotomía en Ia etapa precirrótica, Un metanálisis llegó a la conclusión de que la tasa de muerte por cualquier causa no estaba aumentada en los homocigotos para p.Cys282Tyr, pero este análisis no incluyó muchos casos de enfermedad sintomática avanzada.

Datos de supervivencia y causas de muerte en una gran serie de 1085 homocigotos para p.Cys282Tyr tratados y controlados durante 8,3 años indicaron que sólo los pacientes con ferritina plasmática >2000 μg/l tenían aumento de la mortalidad, relacionada sobre todo con enfermedades hepáticas. Estos resultados avalan el efecto beneficioso del tratamiento precoz y sostenido de los pacientes con exceso de hierro, aunque sea de leve a moderado.

Otros tratamientos
Los quelantes del hierro pueden estar indicados excepcionalmente para la extracción inicial del hierro sólo en pacientes sin una vena superficial disponible o con contraindicaciones para la flebotomía. El deferasirox, un nuevo quelante oral eliminó el exceso de hierro eficazmente en pacientes con hemocromatosis HFE, pero a expensas de algunos efectos colaterales renales y hepáticos. La eritrocitoféresis es un tratamiento eficaz, pero no disponible en todos lados, es caro y no extrae el hierro más rápidamente que la flebotomía.

Otras formas de sobrecarga genética de hierrro
En la enfermedad de la ferroportina tipo A, la flebotomía sique siendo el pilar del tratamiento, pero puede no ser tolerada y exigir el espaciamiento de las flebotomías. El objetivo terapéutico de ferritina plasmática <50–100 μg/l probablemente sea demasiado bajo debido al riesgo de anemia.

En la aceruloplasminemia, la flebotomía suele ser mal tolerada y puede ser necesaria la quelación del hierro. A la inversa, en la hemocromatosis juvenil, la carga cardíaca relacionada con el hierro podría indicar la necesidad urgente de la extracción de hierro intensiva mediante flebotomía y quelación.

Dieta
No hay evidencia para apoyar las intervenciones alimentarias en pacientes con hemocromatosis; sin embargo, una revisión sistemática llegó a la conclusión de que las modificaciones en la alimentación que regulen el consumo o la biodisponibilidad de hierro podrían afectar la acumulación de hierro. Además pueden estimular la participación activa de los pacientes en su tratamiento. Se comunicó que beber té y consumir frutas no cítricas posiblemente disminuye la velocidad de acumulación de hierro. El alcohol es un fuerte factor hepatotóxico y también disminuye la síntesis de hepcidina. Por lo tanto, el cese del consumo de alcohol debe ser la norma durante el tratamiento inicial con flebotomía y en los casos de cirrosis. Si no hay fibrosis grave se puede permitir un consumo razonable de alcohol.

Medicamentos y vacunas
Debido a los posibles efectos tóxicos cardíacos en pacientes con exceso de hierro, la vitamina C está contraindicada durante la fase inicial del tratamiento. En caso de hipogonadismo, es necesario tener cuidado con la sustitución con andrógenos debido a sus posibles efectos hepatotóxicos. Se debe vacunar a los pacientes contra la hepatitis A y B, y, en caso de cirrosis, contra el neumococo.

Afectación orgánica
No existe tratamiento específico para las complicaciones hepáticas y extrahepáticas. El trasplante hepático puede ser necesario en caso de carcinoma  hepatocelular o enfermedad hepática terminal, sabiendo que esta última raras veces se produce cuando no hay cofactores hepatotóxicos, como consumo excesivo de alcohol y hepatitis. Informes iniciales sugirieron que la supervivencia postrasplante estaba disminuida debido a cardiopatía, infección y enfermedad maligna. Un estudio de 18 homocigotos para p.Cys282Tyr trasplantados no confirmó estos datos y mostró que el trasplante hepático normalizó la secreción de hepcidina y previno la recidiva de la sobrecarga hepática de hierro. Esto confirmó que el defecto básico en la hemocromatosis asociada a HFE (y otras relacionadas con la hepcidina) se encuentra en el hígado.

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CONTROVERSIAS Y DUDAS

Hay discusión acerca del momento preciso para iniciar el tratamiento. Las recomendaciones internacionales aconsejan que el tratamiento debe comenzar cuando la ferritina plasmática sobrepasa el límite superior de la normalidad. Sin embargo, no hay evidencia fuerte que avale esto y las investigaciones actuales podrían cambiar esta recomendación.

También se discute cuáles son las concentraciones óptimas de saturación de la ferritina y la transferrina plasmática para el tratamiento de mantenimiento. Todas las recomendaciones aconsejan obtener y después mantener depósitos de hierro normales. Sin embargo, al no haber datos basados en la evidencia, la definición de depósitos bajos en hierro es vaga: ferritina plasmática de 50 μg/l, entre 50 μg/l y 100 μg/l, sin considerar el valor de la saturación de transferrina. A pesar de lograr una ferritina plasmática normal, pueden persistir el aumento de la saturación de transferrina y después el hierro no ligado a la transferrina, que es tóxico. Aún no hay certeza si esto se podría relacionar con el cansancio crónico y el empeoramiento o la aparición de la artritis con el tratamiento de mantenimiento. Por consiguiente, es deseable mantener la saturación de transferrina plasmática por debajo del 50%.

También se discute si se deben efectuar inicialmente análisis para ambas sustituciones—p.Cys282Tyr y His63Asp. Analizar ambas al mismo tiempo se puede prestar a confusión debido a que His63Asp se asocia claramente con características débiles de hemocromatosis en caso de heterocigosidad compuesta y sólo con enfermedades concomitantes. Por lo tanto, algunos especialistas recomiendan pruebas para His63Asp sólo en heterocigotos para p.Cys282Tyr con sospecha de aumento de los depósitos de hierro. No obstante, en una persona joven con aumentos inexplicables de la saturación de transferrina, el análisis para la heterocigosidad compuesta podría evitar otras investigaciones innecesarias.

La resonancia magnética (RM) es un método fiable para detectar y cuantificar el exceso de hierro visceral, especialmente en el hígado y el bazo, si bien puede haber falsos positivos por motivos técnicos o por esteatosis hepática. La indicación más frecuente de RM es la sospecha de exceso de hierro en un paciente homocigoto no p.Cys282Tyr.

También se discute cuándo se debe efectuar la biopsia hepática. Ahora que la concentración hepática de hierro se puede estimar con exactitud razonable (ferritina plasmática con RM o sin ella), la biopsia hepática es para confirmar o excluir la cirrosis. Las indicaciones, por eso, se limitan a pacientes con ferritina plasmática de 1000 μg/l o más, especialmente con enzimas hepáticas anormales. Estudios a futuro sobre la evaluación no invasiva de la fibrosis hepática mediante marcadores bioquímicos y elastometría deberían limitar el empleo de la biopsia hepática en el tratamiento de la hemocromatosis.

*Traducción y resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira