Trombocitosis Esencial (TE)

El objetivo de este trabajo fue describir las manifestaciones clínicas de la TE esencial, sus indicadores pronósticos y la evolución de los embarazos en mujeres menores de 50 años con TE.Autor: Rafael Fonseca; Denise L. Pereira y H. Clark Hoagland 

Introducción

Debido a que la TE es una enfermedad con una expectativa de vida cercana a lo normal, dicen los autores, su prevalencia es muchas veces superior a la incidencia anual. A pesar de que la edad media de presentación es 60 años, cerca del 20% de los pacientes pueden ser menores de 40 años, siendo más común entre las mujeres. Ultimamente se ha propuesto que esta enfermedad posee hematopoyesis policlonal y heterogeneidad patogenética.
Se caracteriza por presentar trombocitosis no reactiva que no corresponde a  ninguna alteración mieloide. Por lo tanto, aclaran los autores, antes de llegar al diagnóstico de TE se deben descartar la leucemia mieloide crónica, la metaplasia mieloide agnogénica y la mielodisplasia. Las mujeres jóvenes con TE constituyen un grupo especial porque tienen una supervivencia prolongada y posibilidad de embarazarse, existiendo en la actualidad un interés especial sobre cuáles son las indicaciones terapéuticas, las mejores drogas para disminuir las plaquetas, el tratamiento durante el embarazo o el desarrollo de leucemia aguda. Por otra parte, se han obtenido buenos resultados con el uso de anagrelida e interferón alfa.
Material y métodos
Se hizo una revisión retrospectiva de las historias de todas las pacientes con TE evaluadas en la Mayo Clinic, entre 1969 y 1991 habiéndose identificado 74 mujeres jóvenes, de 18 a 48 años (edad media, 35 años) con TE. El diagnóstico se basó en criterios preestablecidos. La duración del seguimiento osciló entre 0,2 y 26,2 años (media: 9,2 años)
Resultados
Los autores comprobaron que la supervivencia general fue similar a la del grupo control, comparados según el sexo y la edad. Ocurrieron eventos trombóticos (excepto tromboflebitis superficial) como ACV; ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar, en el momento del diagnóstico (11 pacientes, 15%) y después (13 pacientes, 18%). El antecedente de trombosis en el momento del diagnóstico fue significativamente asociado con trombosis recurrente. También se comprobó una asociación significativa entre  un recuento de plaquetas superior a 1500 x 106/L y la hemorragia gastrointestinal y el posterior desarrollo de trombosis venosa (pero no arterial).

Diecinueve pacientes presentaban hemorragias y otras 19 tuvieron episodios posteriores. Solo 3 pacientes tuvieron hemorragias importantes (4%) luego del diagnóstico. Solo 1 paciente desarrolló leucemia aguda. Hubo 34 embarazos en 18 pacientes, de las cuales 17 (50%) nacieron vivos. De las 17 pacientes con embarazos frustrados, 14 tuvieron abortos espontáneos y tanto el recuento de plaquetas antes de la concepción como los antecedentes trombóticos o la terapéutica específica no fueron de utilidad como predictores de la evolución del embarazo. El 23% de las pacientes fueron completamente asintomáticas en su presentación. El tratamiento no siguió un curso uniforme y dependió de las preferencias del médico tratante. El 43% de las pacientes fue tratada solo con hidroxiurea.

Evolución clonal

Los autores comprobaron la transformación de la enfermedad a metaplasia mieloide postrombocitosis esencial en 3 pacientes (2-9 años después), a policitemia vera en 2 pacientes (6 y 7 años) y a leucemia mieloide aguda en 1 paciente (12 años después). Esta última paciente fue tratada durante 12 años con hidroxiurea, la que tuvo que suspenderse por anemia refractaria con exceso de blastos. Se identificó leucemia del tipo Fab subtipo M2, con alteraciones citogénicas numéricas y estructurales. La paciente falleció a los 3 meses a pesar del tratamiento. Las 3 pacientes con metaplasia mieloide desarrollaron anemia, con células inmaduras y esplenomegalia, pero sin progresión durante el seguimiento.
Diagnóstico
A la hora de aconsejar a las mujeres que desean embarazarse, hay que tener en cuenta que:
1) Debe haber un diagnóstico cierto de TE basado en la clínica y la revisión citogénica.

2) La TE se asocia con muy bajo porcentaje de transformación leucémica o cualquier otra complicación.

3) No se ha comprobado que el tratamiento cambie la expectativa de vida.

4) Se aconseja usar drogas reductoras del número de plaquetas en mujeres jóvenes con alto riesgo de trombosis. Según la experiencia de los autores y de otros investigadores, las pacientes jóvenes con TE y recuento de plaquetas <1500 x 106/L no requieren ningún tratamiento específico, aun durante el embarazo o ante una intervención quirúrgica.

5) Las mujeres jóvenes con TE y recuento plaquetario >1500 x 106/L o factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, obesidad) se consideran en riesgo intermedio. Los autores afirman que no existen datos definitivos sobre este grupo, pero en el presente estudio han comprobado que tenía mayor probabilidad de presentar hemorragia gastrointestinal o trombosis venosa. Este es un hallazgo inesperado, dicen los autores, porque no se ha demostrado que el grado de trombocitosis se correlacione con el índice de trombosis venosa. La presencia de diátesis hemorrágica junto con trombocitosis debe hacer sospechar enfermedad de von Willebrand adquirida de tipo II.

6) Está en debate si se indican o no reductor del número de plaquetas, teniendo en cuenta que están contraindicados en el embarazo. Los autores no recomiendan su uso en mujeres en edad fértil con riesgo intermedio, independientemente de la cantidad de plaquetas.

7) A pesar del resultado de otros trabajos, en este estudio los autores no encontraron correlación entre la ingestión de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides y hemorragia. Una vez descartada la enfermedad de von Willebrand adquirida, dicen, se pueden usar dosis bajas de aspirina (81 mg).

8) El 5% de las pacientes tiene anomalías citogénicas clonales, las cuales no son específicas ni recurrentes.

9) La TE tiene una tendencia hereditaria a evolucionar hacia una leucemia mieloide aguda, aun en ausencia de terapia específica (teniendo en cuenta que estudios no aleatorizados han comprobado que la hidroxiurea es una droga leucemogénica. Este hallazgo no ha sido confirmado en otros trabajos). Hay informes de una incidencia de 5% de leucemia aguda en pacientes tratados con hidroxiurea.

10) En contraste con lo que ocurre con la conversión leucémica, la conversión a policitemia vera y metaplasia mieloide no se relaciona particularmente con un deterioro clínico.

Manifestaciones clínicas en el diagnóstico de 74 mujeres con trombocitosis esencial

Conclusión

Los autores recomiendan:

• No hacer  tratamiento en las pacientes de riesgo bajo

• Usar aspirina en dosis bajas para pacientes con riesgo intermedio sin trombocitosis extrema

• Usar agentes depresores de las plaquetas en pacientes de riesgo elevado

• Hacer tratamiento citorreductor en pacientes sintomáticas que no desean un embarazo

• La hidroxiurea, la anagrelida y el interferón alfa pueden controlar la trombocitosis con eficacia. Se ha demostrado que solo la hidroxiurea evita la trombocitosis esencial recurrente pero hay trabajos que informan sobre el desarrollo de conversión leucémica asociada a su uso.

• Reservar el interferón alfa para paciente que están embarazadas o desean embarazarse.

• En el resto de las pacientes, tanto la hidroxiurea como la anagrelida son de elección.
Finalmente, los autores afirman que las pacientes con trombocitosis esencial pueden tener una supervivencia prolongada sin complicaciones trombohemorrágicas severas y que estas pacientes tienen mayor incidencia de abortos en el primer trimestre, la cual no está influenciada por el tratamiento específico.

Mieloma múltiple

Mieloma múltiple

Aspectos biológicos, clínica diagnóstico, tratamiento con nuevos agentes y estidificación del mieloma múltiple.Autor: Dres. Antonio Palumbo, Kenneth Anderson. N Engl J Med 2011;364:1046-60.

El mieloma múltiple es un trastorno neoplásico de las células plasmáticas caracterizado por la proliferación clonal de células plasmáticas malignas en el microambiente de la médula ósea, la presencia de proteína monoclonal en la sangre o la orina y la disfunción orgánica. Representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 13% de los cánceres hematológicos. En los países occidentales, la estimación de la incidencia anual ajustada por la edad es de 5,6 casos/100.000 personas. La mediana de la edad al momento del diagnóstico es aproximadamente 70 años; 37% de los pacientes son menores de 65 años, 26% tienen entre 65 y 74 años y el 37% tiene ≥ 75 años. 3 En los últimos años, la introducción del trasplante autólogo de células madre y la disponibilidad de agentes como la talidomida, la lenalidomida y el bortezomib han cambiado el tratamiento del mieloma y ampliado la supervivencia general. En los pacientes menores de 60 años, la supervivencia a los 10 años es aproximadamente el 30%.

Biología del mieloma múltiple

El mieloma surge de una proliferación premaligna asintomática de células plasmáticas derivadas de las células B del centro posgerminal. Diversas alteraciones en los pasos genéticos y microambientales conducen a la transformación de estas células en una neoplasia maligna. En general, se considera que el mieloma evoluciona desde una gammapatía monoclonal de significado clínico incierto que progresa a mieloma indolente y, por último al mieloma sintomático. En la patogénesis del mieloma juegan un papel muy importante varias anomalías genéticas que ocurren en las células plasmáticas tumorales.

La traslocación cromosómica primaria ocurre precozmente en el pasaje de la inmunoglobulina de la región del cromosoma 14 (q32.33), que más comúnmente se yuxtapone a MAF(t [14, 16] [q32.33; 23]) y MMSET en el cromosoma 4p16.3. Este proceso provoca la desregulación de los dos genes adyacentes, MMSET en todos los casos y FGFR3 en el 30% de los casos. Las traslocaciones secundarias de comienzo tardío y las mutaciones de los genes implicados en la progresión de la enfermedad incluyen anomalías cariotípicas complejas en MYC, la activación de ANR y KRAS, mutaciones en FGFR3 y TP53 y la inactivación de los e inhibidores CDKN2A y CDKN2C dependientes de la ciclinacinasa. Otras alteraciones genéticas implican la desregulación epigenética, como la alteración en la expresión de microARN y las modificaciones de la metilación de los genes. Los perfiles de expresión génica permiten clasificar al mieloma múltiple en diferentes subgrupos, sobre la base de las anormalidades genéticas.

Las anomalías genéticas alteran la expresión de las moléculas de adhesión de las células del mieloma, como así las respuestas a los estímulos del en el microambiente. Las interacciones entre las células del mieloma y las células de la médula ósea o de las proteínas de la matriz extracelular que son mediadas por los receptores de la superficie celular (por ej., integrinas, cadherinas, selectinas y moléculas de adhesión celular) aumentan el crecimiento del tumor, la supervivencia, la migración y la resistencia a los medicamentos. La adhesión de las células del mieloma a las células hematopoyéticas del estroma induce la secreción de citocinas y factores de crecimiento, como la interleucina-6, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento 1 símil insulina, los miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, el factor transformador del crecimiento β1 y la interleucina-10. Estas citocinas y factores de crecimiento son producidos y secretados por las células en el microambiente de la médula ósea, incluyendo las células del mieloma, y son regulados por los circuitos autocrino y paracrino.

La adhesión de las células del mieloma a las proteínas de la matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina y vitronectina) provoca la sobre regulación de las proteínas reguladoras del ciclo celular y las proteínas antiapoptóticas. Las lesiones óseas son causadas por un desequilibrio en la función de los osteoblastos y los osteoclastos. La inhibición de la vía Wnt suprime los osteoblastos, mientras que la amplificación de la vía del RANK y la acción de la proteína de los macrófagos inflamatorios 1 α (MIP1α) activan los osteoclastos. La inducción de moléculas proangiogénicos (por ej., VEGF) mejora la densidad microvascular de la médula ósea y da cuenta de la estructura anormal de los vasos del tumor mieloma.

La actividad antimieloma de los inhibidores del proteosoma y los fármacos inmunomoduladores surge de la alteración de las múltiples vías de señalización que favorecen el crecimiento, la  proliferación y la supervivencia de las células del mieloma. La inhibición del proteosoma estimula las múltiples vías de la apoptosis, incluyendo la inducción de la respuesta del retículo endoplásmico al estrés y a través de la  inhibición de los factores angiogénicos que regulan hacia abajo la señalización del factor nuclear қB (NF-қB), la señalización de citocinas y la adhesión celular en el microambiente.

Los fármacos inmunomoduladores estimulan la apoptosis e inhiben la angiogénesis, la adhesión, y los circuitos de citocinas; también estimulan una mayor respuesta inmunitaria a las células del mieloma por parte de las células T y las células asesinas naturales del huésped.

Presentación clínica, diagnóstico y estadificación

El diagnóstico de mieloma se basa en la presencia de al menos 10% de células plasmáticas clonales en la médula ósea y de proteína monoclonal en suero u orina. En los pacientes con mieloma no secretorio verdadero, el diagnóstico se basa en la presencia de 30% de células monoclonales en la médula ósea o de un plasmocitoma diagnosticado por biopsia. El mieloma se clasifica como asintomático o sintomático, en función de la ausencia o presencia de la disfunción de órganos o tejidos relacionados con el mieloma, incluyendo la hipercalcemia, la insuficiencia renal, la anemia y la enfermedad de los huesos

Criterios diagnósticos, evaluación diagnóstica, Sistema de Estadificación del Mieloma Multiple

Criterios diagnósticos     Diagnóstico de mieloma          Al menos 10%  de clones de células plasmáticas en la médula ósea           Proteína monoclonal en el suero o la orina           Disfunción de órganos relacionados con el mieloma (criterios CRAB)           Hipercalcemia (calcio sérico >11,5 mg/dl           Insuficiencia renal (creatininemia >2 mg/dl            Anemia (hemoglobina <10 g/dl o más de 2 g/dl por debajo del límite              inferior normal)            Enfermedad ósea (lesiones líticas, osteopenia grave o fractura            patológica)

Evaluación diagnóstica Diagnóstico       Historia clínica y examen físico       Pruebas de rutina: hemograma completo, análisis químico con calcemia y creatininemia, proteinograma electroforético, inmunofijación en orina, cuantificación de proteínas monoclonales en suero y orina, medición de cadenas livianas libres         Estudio de la médula ósea: biopsia con trépano y aspirado de médula ósea, características morfológicas de las células, el análisis citogenético e hibridación con fluorescencia in situ para detectar anomalías cromosómicas Imágenes: examen del esqueleto, resonancia  magnética (si el examen del esqueleto es negativo Pronóstico          Pruebas de rutina: albúmina sérica, β2-microglobulina, lactato             deshidrogenada

Estadificación Sistema Internacional de Estadificación    Etapa I: β2-microglobulina sérica <3,5 mg/ l, albúmina sérica ≥ 3,5 g/dl     Etapa II: β2-microglobulina sérica, z3.5mg/l  más albúmina sérica <3,5      /dl, o β2-microglobulina sérica entre 3,5 y <5,5 mg/l, sin concentración de      albúmina sérica      Etapa III: β2-microglobulina sérica ≥ 5,5 mg/l Anomalías cromosómicas      Riesgo elevado: presencia de t(4;14) o deleción de  17p13 detectado por         hibridación con fluoresceína       Riesgo estándar: t 11;14) detectada por hibridación fluorescentein situ

La anemia, que está presente en alrededor del 73% de los pacientes al momento del diagnóstico, está generalmente relacionada con la infiltración mielomatosa de la médula ósea o la disfunción renal. Las lesiones óseas se desarrollan en casi el 80% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada; en un estudio, el 58% de los pacientes reportaron dolor. El deterioro óseo renal ocurre en el 20 al 40% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada, principalmente debido al daño tubular directo por el exceso de la carga proteica, la deshidratación, la hipercalcemia y el uso de medicamentos nefrotóxicos. El riesgo de infección aumenta en presencia de la enfermedad activa pero disminuye con la respuesta al tratamiento. La hipercalcemia es poco frecuente.

Las pruebas recomendadas para el diagnóstico de mieloma incluyen una historia clínica detallada y el examen físico, con pruebas de laboratorio de rutina  (hemograma completo, análisis bioquímicos en suero y electroforesis proteica en orina, con inmunofijación y cuantificación de la proteína monoclonal), y el examen de la médula ósea (biopsia con trépano y aspiración para el análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ [FISH]). La radiografía convencional de la columna vertebral, el cráneo, tórax, la pelvis, los húmeros y fémures sigue siendo el estándar para identificar las lesiones óseas mielomatosas. La resonancia magnética (RM) se recomienda para evaluar los síntomas en pacientes con resultados normales en la radiografía convencional y en todos los pacientes con radiografías que sugieran la presencia de un plasmocitoma solitario de hueso. La tomografía computarizada (TC) y la RM son los procedimientos de elección para evaluar la sospecha de compresión medular y se debe realizar en forma urgente. Los estudios adicionales son la estadificación de la enfermedad, de acuerdo al Sistema Internacional de Estadificación, que define tres grupos de riesgo sobre la base de la β2-microglobulina en el suero y los niveles de albúmina. Cualquier anomalía cromosómica que se detecte en el análisis citogenético estándar se asocia con un pronóstico peor que si el cariotipo fuera normal. Las traslocaciones específicas en la región de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas detectadas por FISH tales como t(4;14), la deleción de 17p13 y las anomalías del cromosoma 1 se asocian con mal pronóstico. Recientemente, el perfil de expresión genética y las alteraciones del número de copias genéticas han mostrado un papel pronóstico prometedor que tiene que ser validado por grandes estudios. La enfermedad de alto riesgo y mal pronóstico se define por la presencia de uno de las siguientes características en cada categoría: hipodiploidia; t(14;4) o deleción de 17p13; los niveles elevados de β2-microglobulina o lactato deshidrogenada en el suero y el estadio III del Sistema Internacional de Estadificación. La enfermedad de riesgo estándar se define por la presencia de hiperdiploidia o t(11;14) y niveles normales de β2-microglobulina o lactato deshidrogenada en el suero y el estadio I en el Sistema Internacional de Estadificación.

Varios de los regímenes de medicamentos que figuran en la actualidad se están evaluando en ensayos de investigación. Estos incluyen la terapia de combinación de inducción con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona o lenalidomida, la terapia de mantenimiento con talidomida o lenalidomida en los pacientes más jóvenes, y la lenalidomida melfalán-prednisona-seguida de la terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes de edad avanzada. Si el trasplante autólogo de células madre se retrasa hasta el momento de la recaída, los regímenes basados en el bortezomib se deben continuar 8 ciclos. Considerar que los regímenes con lenalidomida, se deben continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos secundarios intolerables.

Tratamiento

Estrategias

La enfermedad sintomática (activa) debe ser tratada inmediatamente, mientras que el mieloma asintomático (latente) solo requiere la observación clínica, ya que el tratamiento precoz con la quimioterapia convencional no ha mostrado beneficios. Los trabajos de investigación están evaluando la capacidad de los medicamentos inmunomoduladores para retrasar la progresión de la enfermedad asintomática antes de que llegue al mieloma sintomático. La estrategia terapéutica se relaciona principalmente con la edad. Los datos actuales apoyarían comenzar el tratamiento de inducción con talidomida, lenalidomida o bortezomib más el trasplante de células madre hematopoyéticas para los pacientes menores de 65 años sin disfunción cardíaca, pulmonar, renal o hepática importante. El trasplante autólogo de células madre con un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida debe ser considerado para los pacientes de edad avanzada o que tienen otras enfermedades coexistentes. A los pacientes mayores de 65 años se les debe administrar el tratamiento combinado convencional con talidomida, lenalidomida o bortezomib se. En los pacientes mayores de 75 años o más jóvenes con enfermedades coexistentes se deben considerar los enfoques menos intensivos que limitan los efectos tóxicos o previenen la Interrupción del tratamiento, de modo que no se reduzca el efecto del tratamiento previsto. La edad biológica, que puede diferir de la edad cronológica, y la presencia de condiciones coexistentes deben determinar la elección del tratamiento y las dosis de los fármacos.

Las estrategias de tratamiento deben incluir el uso de regímenes de inducción que se asocien con una tasa elevada de respuesta completa, seguidas del tratamiento de mantenimiento. Este enfoque combina la reducción máxima del tumor con el tratamiento continuo, que es esencial en para retardar el crecimiento tumoral. El nivel de respuesta, y en particular la respuesta completa, se asocian con mejores resultados a largo plazo. Una respuesta completa se define como la eliminación de la enfermedad detectable por las pruebas de rutina. Para definir la enfermedad mínima residual, que es uno de los factores pronósticos independientes de supervivencia más importante, se han explorado criterios más estrictos, como la cuantificación de las cadenas livianas de inmunoglobulina libres en el suero, la cuantificación de las células mielomatosas en la médula ósea mediante la citometría de flujo multiparamétrica y la identificación de las células tumorales residuales mediante la reacción en cadena de la polimerasa. Los pacientes más jóvenes que tienen una respuesta completa después del trasplante autólogo tienen una supervivencia global libre de progresión prolongada. En un análisis retrospectivo de 1.175 pacientes que recibieron tratamiento combinado con melfalán y prednisona y bortezomib o talidomida, los pacientes con una respuesta completa tuvieron una reducción del 75% del riesgo de muerte después de un seguimiento medio de 29 meses, comparados con los que no lo hicieron. La consolidación con 2 a 4 ciclos de tratamiento combinado y el tratamiento de mantenimiento con monoterapia seguido hasta el momento de la progresión de la enfermedad tienen el potencial de mejorar los resultados. El tratamiento de consolidación después del trasplante autólogo o de regímenes con bortezomib o lenalidomida mejoran significativamente la tasa de respuesta completa. El tratamiento de mantenimiento con talidomida, aunque limitado por la aparición de la neuropatía periférica, o con el fármaco disponible más reciente, la lenalidomida, mejora la supervivencia libre de progresión tanto en los pacientes más jóvenes como en los ancianos.

Las tendencias terapéuticas actuales están a favor de personalizar el tratamiento teniendo en cuenta los factores de riesgo. A pesar de que las estrategias adaptadas al riesgo no han sido validadas en estudios prospectivos, algunos investigadores recomiendan los regímenes con bortezomib para los pacientes con enfermedad de alto riesgo y con lenalidomida o talidomida para los de riesgo estándar. Estas recomendaciones están basadas en la evidencia que los pacientes con t(4;14) que recibieron tratamiento combinado con lenalidomida y dexametasona tuvieron menor supervivencia global que los que no tenían t(4;14). En contraste, la inducción con bortezomib mejora la supervivencia de los pacientes con t(4;14) pero no de las personas con deleción de 17p13.

Tratamientos de inducción para pacientes candidatos al trasplante

La introducción de la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib en los regímenes de inducción ha incrementado las tasas de respuesta completa. Se recomiendan 3 a 6 ciclos de tratamiento de inducción. El tratamiento combinado de dexametasona más talidomida, bortezomib o lenalidomida ha sido ampliamente utilizado como un régimen de inducción antes del trasplante autólogo de células madre y ha llevado las tasas de respuesta casi completa a 8%, 15% y 16%, respectivamente. Más recientemente, se ha introducido la combinación de 3 fármacos, bortezomib y dexametasona más doxorrubicina, ciclofosfamida, talidomida o lenalidomida, con tasas de respuesta casi completa de 7%, 39%, 32% y 57%, respectivamente. En un estudio aleatorizado, el tratamiento combinado con bortezomib, talidomida y dexametasona fue superior al tratamiento con talidomida y dexametasona, tanto en relación con la tasa de respuesta como con la supervivencia libre de progresión. La dosis de dexametasona en los regímenes pueden variar, y aunque el alcance y la rapidez de la respuesta aumentaron con un programa de dosis más elevadas, la supervivencia no es mejor debido al riesgo significativamente mayor de efectos tóxicos. Las dosis elevadas de dexametasona (480 mg/mes) deben reservarse para los pacientes con hipercalcemia con riesgo de vida, compresión de la médula espinal, insuficiencia renal incipiente o dolor extenso, de lo contrario se debe considerar una dosis más baja (160 mg/mes).

Los programas denominados de terapia total, que en la inducción utilizan todos los agentes disponibles seguidos de 2 ciclos de tratamiento con dosis elevadas (melfalán: 200 mg/m2 de superficie corporal) y reinfusión de células madre sangre periférica antólogas (trasplante en tandem) ha logrado tasas de supervivencia libre de eventos a los 4 años de hasta 78%, pero faltan estudios aleatorizados para apoyar estos resultados. La ventaja del tandem sobre el trasplante único sigue siendo poco clara. El trasplante único parece ser una opción más adecuada para la mayoría de los pacientes, ya que con regímenes de inducción que incluyen talidomida, lenalidomida o bortezomib se pueden lograr tasas elevadas de respuesta y se puede reforzar aún más el tratamiento de consolidación postrasplante y el tratamiento de mantenimiento. Las dosis intermedias de melfalán (100 a 140 mg/m2 de superficie corporal) seguidas del trasplante autólogo están indicadas en pacientes de 65 a 70 años o en pacientes más jóvenes con comorbilidades.

La supervivencia general es similar tanto si el trasplante se realiza en el momento del diagnóstico como en el momento de la recaída, aunque el trasplante precoz prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión, como así el lapso sin síntomas y sin tratamiento y, los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. Un ensayo clínico prospectivo evaluó el efecto del retraso en el trasplante después de la inducción con tratamiento combinado con talidomida, lenalidomida o bortezomib.

El trasplante alogénico debe realizarse con poca frecuencia fuera de los ensayos clínicos, teniendo en cuenta el alto riesgo de muerte y de complicaciones. Sin embargo, en pacientes seleccionados, se puede lograr el control prolongado de la enfermedad. Los ensayos que compararon el aloinjerto con el autoinjerto han tenido resultados contradictorios. En los pacientes de alto riesgo no se observaron diferencias significativas en los resultados. En 162 pacientes con diagnóstico reciente de la enfermedad se comprobó un aumento de la supervivencia libre de eventos y de la supervivencia global en los pacientes sometidos a trasplante antólogo-alogénico (trasplante en tandem en el que el trasplante autólogo fue seguido de un segundo trasplante con el injerto proveniente de un hermano con HLA idéntico), comparado con el doble trasplante autólogo, en ausencia de un hermano con esas características.

Tratamientos de inducción en pacientes no candidatos al trasplante

Un metaanálisis de estudios con 1.685 pacientes que participaron en 6 ensayos aleatorizados en los que se comparó el melfalán más prednisona con o sin talidomida mostró que el agregado de talidomida aumentó la mediana de la supervivencia libre progresión en 5,4 meses y la supervivencia global en 6,6 meses. En un estudio aleatorizado grande, la terapia combinada con melfalán, prednisona y bortezomib aumentó significativamente la tasa de respuesta completa, el lapso hasta la progresión y la supervivencia global, en comparación con melfalán y prednisona solo. En la actualidad, se considera que el tratamiento combinado de melfalán y prednisona más talidomida o bortezomib es el estándar para el tratamiento de los pacientes que no son candidatos al trasplante. En estudios de terapias combinadas que incluyen glucocorticoides además de la talidomida o el bortezomib y en los que la ciclofosfamida fue sustituida por el melfalán para reducir los efectos tóxicos hematológicos, las tasas de respuesta se mantuvieron sin cambios, pero no se informaron los datos de los resultados. En un estudio aleatorizado, el tratamiento combinado con melfalán, prednisona y lenalidomida, seguido por el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida fue superior al tratamiento con melfalán y prednisona solo. La tasa de respuesta completa fue mayor con la combinación de tres medicamentos, y la supervivencia libre de progresión mejoró con el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida, pero no se observaron diferencias en la supervivencia. En los pacientes de 65 a 75 años, el tratamiento combinado con melfalán, prednisona y lenalidomida sin tratamiento de mantenimiento con lenalidomida mejora la supervivencia libre de progresión, comparado con el tratamiento con melfalán y prednisona solo; no se observaron diferencias en los pacientes mayores de 75 años.

Otra terapia de combinación, lenalidomida más dexametasona, aumentó la tasa de respuesta completa y la supervivencia libre de progresión, comparada con dosis elevadas de dexametasona sola. Un estudio aleatorizado que comparó la lenalidomida con dosis bajas o elevadas de dexametasona comprobó que las dosis bajas mejoraron la supervivencia y redujeron la frecuencia de eventos adversos graves. Así, la lenalidomida más dexametasona en dosis bajas es una alternativa a los regímenes anteriores. Estudios aleatorizados en curso que comparan este tratamiento con la terapia combinada de melfalán, prednisona y talidomida deberían proporcionar datos sobre la eficacia relativa y el perfil de seguridad de estas terapias. Un enfoque más intensivo con 4 fármacos, bortezomib, melfalán, prednisona y talidomida, seguido del tratamiento de mantenimiento con bortezomib y talidomida ha tenido un éxito sin precedentes en pacientes de edad avanzada, con una tasa de supervivencia libre de progresión a los 3 años del 56%. Para optimizar aún más el tratamiento, se redujo la infusión de bortezomib de 2 veces/semana a 1 vez/semana. El programa de 1 vez/semana de bortezomib no afectó significativamente la supervivencia libre de progresión pero redujo considerablemente el riesgo de neuropatía periférica.

Tratamiento de consolidación y mantenimiento

El tratamiento de consolidación (2 a 4 ciclos de terapia combinada después del tratamiento de inducción) y el tratamiento de mantenimiento (terapia continua con agentes únicos hasta el momento de la progresión de la enfermedad) es ampliamente aceptado, aunque no existen normas específicas. La consolidación con 4 cursos de tratamiento combinado con bortezomib, talidomida y dexametasona después del trasplante autólogo ha mostrado que aumenta la tasa total de respuesta del 15% al 49%.Varios estudios aleatorizados han explorado el papel del tratamiento de mantenimiento con talidomida o después del trasplante autólogo o del tratamiento convencional. Hubo una mejoría en la tasa de supervivencia libre de progresión, a pesar de que el beneficio en la supervivencia no siempre es evidente. Sin embargo, el riesgo de neuropatía periférica a largo plazo después de la talidomida limita su uso rutinario. La lenalidomida puede ofrecer los mismos beneficios con menos efectos tóxicos habiéndose reportado algunos casos de cánceres secundarios. En 2 estudios aleatorizados independientes, con pacientes que habían sido sometidos al trasplante autólogo, el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida disminuyó el riesgo de progresión en un 54% y 58%, comparado con la ausencia de tratamiento de mantenimiento. En los pacientes de edad avanzada que recibieron tratamiento combinado con melfalán, prednisona y lenalidomida, el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida redujo el riesgo de progresión en un 75% en comparación con el riesgo en los sujetos control. Este beneficio fue evidente en todas las categorías de pacientes y fue independiente de la calidad de la respuesta alcanzada después de la inducción. Aunque el papel del bortezomib más un inmunomodulador en el tratamiento de mantenimiento todavía no ha siendo dilucidado, los resultados de 2 ensayos sobre tratamiento de mantenimiento apoyan este tipo de enfoque en pacientes ancianos. En la actualidad, la lenalidomida parece ser la opción más adecuada para el mantenimiento, mientras que el bortezomib se encuentra todavía en etapa de evaluación. Hasta la fecha no se dispone de datos para evaluar el riesgo posible de recaída refractaria después del tratamiento de mantenimiento.

Tratamiento de las recaídas

Los factores pronósticos más importantes en el tratamiento de los pacientes con recaída o mieloma refractario son la calidad y la duración de la respuesta a la terapia anterior. Una respuesta completa al tratamiento previo puede justificar la repetición del tratamiento en las recaídas posteriores. Los pacientes con enfermedad nueva diagnosticada que tienen una recaída después de 2 años de retratamiento o en pacientes con recaída o mieloma refractario después de 1 año de remisión pueden ser tratados de nuevo con la misma terapia. En contraste, los pacientes con enfermedad recurrente después de un lapso más corto deben recibir otro tratamiento. La combinación de dexametasona y bortezomib o lenalidomida es el tratamiento de elección para los pacientes con recaída del mieloma o mieloma refractario. Análisis retrospectivos indican que estos agentes dan mejores resultados en la primera recaída que en las posteriores. El trasplante autólogo es una opción para los pacientes que fueron trasplantados en el momento del diagnóstico, como así para aquellos que se sometieron al trasplante y tuvieron una remisión prolongada.

En un estudio aleatorizado, el tratamiento con bortezomib y doxorrubicina liposómica fue superior al bortezomib solo. Ese estudio mostró efectos cumulativos o sinérgicos de las combinaciones in vivo, incluyendo el bortezomib y la quimioterapia. La eficacia del bortezomib o la lenalidomida más dexametasona se vio reforzada por el agregado de un tercer agente como la ciclofosfamida, el melfalán o la doxorrubicina, lo que sugiere que el tratamiento combinado podría ser más utilizado en la práctica clínica, una vez que los regímenes de salvataje establecidos se han agotado o la enfermedad es resistente al tratamiento. La combinación de lenalidomida, bortezomib y dexametasona puede lograr una respuesta aún cuando la enfermedad sea resistente a la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib. La talidomida más dexametasona es un tratamiento de rescate eficaz, no provoca citopenia y parece ser una opción valiosa en las etapas avanzadas de la enfermedad o en pacientes frágiles cuando el tratamiento está entorpecido por los efectos tóxicos hematológicos.

Tratamiento de sostén

Para reducir la anemia, cuando el nivel de hemoglobina no aumenta a pesar de la respuesta favorable al tratamiento del tumor, se recomiendan los agentes estimulantes de la eritropoyesis. El dolor de huesos requiere la analgesia sistémica, medidas locales y quimioterapia. El tratamiento del dolor debe comenzar con analgésicos no opioides (por ej., paracetamol); los antiinflamatorios no esteroideos deben evitarse debido al riesgo potencial de daño de la función renal. Cuando los agentes analgésicos no opioides son ineficaces están indicados los agentes analgésicos opioides. La terapia inicial debe incluir los opiáceos débiles (codeína); los opioides más fuertes (morfina u oxicodona) deben reservarse para los pacientes con una respuesta inadecuada.

La radioterapia local es eficaz para paliar el dolor óseo; la radioterapia fraccionada alivia el dolor en el 91 al 97% de los pacientes. En general, las fracturas patológicas requieren la la estabilización quirúrgica. La vertebroplastia percutánea, que es una opción par los pacientes con aplastamiento vertebral; mejora el dolor pero no restaura la altura vertebral.

IgG muy bajos. Los bifosfonatos pueden reducir las lesiones óseas patológicas y las fracturas patológicas. El tratamiento con bisfosfonato debe continuarse solo durante 2 años para limitar la posibilidad de la osteonecrosis mandíbular. Para evitar el desequilibrio electrolítico se recomienda el aporte de calcio y vitamina D3. Recientemente se ha comprobado un beneficio en la supervivencia de los pacientes con diagnóstico reciente de la enfermedad que recibieron ácido zoledrónico. El riesgo de osteonecrosis de la mandíbula puede reducirse haciendo un examen dental completo antes del tratamiento con bifosfonatos, manteniendo una buena higiene bucal y previniendo los procedimientos orales invasivos.

En los pacientes con insuficiencia renal, el aumento del deterioro de la función renal y el desarrollo del síndrome de lisis tumoral pueden prevenirse mediante la hidratación adecuada, la alcalinización de la orina, el tratamiento inmediato del mieloma y el tratamiento de la hipercalcemia, la hiperuricemia y las infecciones. La hipercalcemia requiere tratamiento inmediato con una hidratación adecuada, diuréticos, glucocorticoides y bisfosfonatos. Durante los primeros 3 meses de quimioterapia o después del trasplante, cuando el riesgo de infección es mayor, es útil el uso de trimetoprima-sulfametoxazol. Para todos los pacientes que reciben bortezomib se recomienda la profilaxis con aciclovir. Aunque el beneficio de la vacunación sigue siendo controvertido, es conveniente vacunar contra Haemophilus influenzae. Sin embargo, las vacunas contra Streptococus pneumoniae y el virus de la gripe no han sido eficaces. El uso de inmunoglobulina intravenosa se reserva para los pacientes con infecciones recurrentes que amenazan la vida o que tienen niveles de

Manejo de los efectos adversos relacionados con el tratamiento

 Los efectos tóxicos hematológicos son muy frecuentes cuando se administran talidomida, lenalidomida, o bortezomib junto con la quimioterapia convencional, pero son menos frecuentes cuando estos fármacos se utilizan con dexametasona sola. El factor estimulante de colonias de granulocitos disminuye la incidencia de neutropenia. La quimioterapia debe ser suspendida cuando el recuento de neutrófilos es inferior a 500 células/mm3 a pesar del uso del factor estimulante de colonias de granulocitos, para ser reanudada con dosis reducidas una vez que el recuento de neutrófilos llegue por lo menos a 1000 células/mm3. Del mismo modo, el tratamiento se debe interrumpirse cuando el recuento de plaquetas es inferior a 25.000/mm3 y reiniciarse cuando se eleva a 50.000/mm3, después de reducir la dosis del fármaco responsable.

En los pacientes con enfermedad recién diagnosticada, la incidencia de trombosis venosa y arterial aumenta al recibir el tratamiento combinado de lenalidomida con dexametasona o quimioterapia. Durante los primeros 6 meses de tratamiento es necesaria la profilaxis de la trombosis. Para los pacientes con riesgo estándar de eventos tromboembólicos está indicada la aspirina en dosis bajas y para los pacientes con riesgo elevado (obesos, inmovilizados, portadores de un catéter venoso central o con antecedentes de tromboembolismo, cardiopatía, enfermedad renal crónica, diabetes, infecciones o procedimientos quirúrgicos) están indicadas la heparina de bajo peso molecular o la warfarina. El tratamiento del mieloma debe suspenderse en los pacientes con eventos tromboembólicos ocurridos durante el tratamiento y reiniciado una vez resuelto. El riesgo de tromboembolismo venoso no aumenta  con el uso de bortezomib.

El bortezomib y la talidomida pueden causar neuropatía periférica; la lenalidomida raramente se asocia con neuropatía grave. Tanto la neuropatía por talidomida como por bortezomib es cumulativa y dosis dependiente. Se debe enseñar a los pacientes a reconocer la neuropatía periférica; la manera más efectiva de combatirla es disminuyendo prontamente el fármaco sospechoso. Las parestesias leves sin complicaciones requieren solo la reducción de la dosis pero cuando las parestesias, el dolor intenso o la pérdida de la sensibilidad interfieren con las actividades de la vida diaria el tratamiento debe interrumpirse para ser instaurado con dosis menores cuando los síntomas disminuyen. En general, es necesario disminuir la dosis a la mitad y la infusión de 2 veces/semana de bortezomib debe ser reducida a 1 vez/semana. La gabapentina y la pregabalina pueden aliviar los síntomas neuropáticos.

En los pacientes mayores de 75 años o pacientes más jóvenes con alteraciones de la función cardíaca, pulmonar, hepática o renal, las dosis más bajas de los regímenes estándar pueden prevenir los efectos tóxicos que obligan a suspender el tratamiento. Se recomienda reducir las dosis según la edad: la dexametasona debe ser reducida de 40 a 20 mg/semana; el melfalán de 0,25 a 0,18 o 0,13 mg/kg de peso corporal, en los días 1 a 4; la lenalidomida de 25 a 15 mg los días 1 a 21; la talidomida de 200 a 100 o 50 mg/día y, la infusión de bortezomib (con dosis de 1,3 mg/m2) de 2 veces/semana a 1/semana.

Futuro de las investigaciones
Los estudios en curso están incorporando la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib a los tratamientos, con el fin de mejorar los resultados, definiendo combinaciones que permitan reducir al máximo el tumor, evaluando el tratamiento de consolidación  y de mantenimiento que retarden la recaída del tumor, y determinar qué regímenes proporcionan un beneficio con perfiles de efectos secundarios favorables en subgrupos específicos de pacientes. Se está tratando de desarrollar estrategias adaptadas al riesgo, en las que las terapias pueden estar basadas  en el conocimiento de los polimorfismos genéticos o en las mutaciones que modulan las vías moleculares que subyacen a la patogénesis de la enfermedad. En la actualidad, ensayos clínicos están investigando nuevos inhibidores del proteosoma (carfilzomib), fármacos inmunomoduladores (pomalidomida), tratamientos dirigidos (inhibidores del NF-қB, MAPK y AKT), agentes epigenéticos (inhibidores de la histona desacetilasa, el vorinostat y el panobinostat) y, anticuerpos monoclonales humanizados (elotuzumab y siltuximab).

Conclusiones

Es probable que la frecuencia del mieloma aumente en un futuro próximo en los países occidentales, ya que la población llega a edades más avanzadas. La reciente introducción de talidomida, lenalidomida y bortezomib ha cambiado el paradigma del tratamiento y la supervivencia prolongada de los pacientes con mieloma. Al momento del diagnóstico, para los pacientes candidatos al trasplante se recomiendan los regímenes con bortezomib o lenalidomida, seguidos del trasplante autólogo. Para los pacientes no candidatos al trasplante se recomienda la terapia combinada de melfalán y prednisona más talidomida o bortezomib. La terapia de mantenimiento con talidomida o lenalidomida mejora la supervivencia libre de progresión, pero para evaluar el efecto sobre la supervivencia global es necesario un seguimiento más prolongado. Para la recaída, son ampliamente utilizados los tratamientos con dexametasona combinada con bortezomib, lenalidomida o talidomida, o con bortezomib más doxorrubicina liposómica. En el caso de restricciones de costos, el requisito mínimo para el tratamiento es la terapia combinada que incluya glucocorticoides, agentes alquilantes o talidomida.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.

Linfoma gàstrico primario

Linfoma gástrico primario

La ecoendoscopía y la videoendoscopía digestiva alta con múltiples tomas de biopsias son los procedimientos mas útiles para el diagnóstico de esta enfermedad.Autor: Dr Federico Tobal, Dr Jorge Olmos* Fuente: Servicio de Gastroenterología del Hospital Italiano de Buenos Aires.  Desarrollo

El linfoma gástrico primario (LGP) es una entidad que representa aproximadamente el 5% de las neoplasias malignas del estomago ocupando el segundo lugar luego del adenocarcinoma. La mayoría de los LGP son linfomas no Hodgkin de células B dentro de los cuales se encuentran el linfoma de tejido linfoide asociado a las mucosas ( Linfoma MALT) de bajo grado y el linfoma difuso de alto grado. 

Desde 1983 cuando Isaacson y Wright describieron al LGP como una entidad diferente a lo previamente denominado linfomas nodales se han realizado diversos estudios para entender la patogenia de esta enfermedad.  La localización gástrica es la más frecuente dentro de los linfomas MALT, y este se origina del tejido linfoide asociado a las mucosas presente en las placas de Peyer. En condiciones normales, él estomago carece de tejido linfoide organizado y el proceso comienza con una inflamación aguda compuesta  predominantemente por leucocitos polimorfonucleares en respuesta a un antigeno inicial. Si el antígeno persiste, la inflamación aguda evoluciona a crónica en la cual predominan los linfocitos B en diferentes etapas de diferenciación, los cuales se agrupan formando folículos linfoides ( esta etapa se denomina hiperplasia reactiva o pseudolinfoma). A medida que la progresión continua hay formación de un infiltrado celular difuso de células centrociticas provenientes de la zona marginal del folículo linfoide que invaden la capa epitelial formando las clásicas lesiones linfoepiteliales. Estas células estimulan a una población de linfocitos B monoclonales que para ser activados aún dependen de la presencia del antigeno inicial. Esta ultima característica es compartida por linfomas de bajo grado de otras localizaciones extranodales tales como las glándulas salivales, tiroides y pulmones, y en conjunto conforman lo que se denomina linfoma MALT o MALTOMA de bajo grado. En el LGP, el antigeno inicial es el Helicobacter Pylori (HP) que inicialmente provoca la respuesta inflamatoria del huésped. Se postula que el tratamiento de erradicación para HP en este momento de la evolución del linfoma produce la regresión de este tumor.

Por otro lado algunos pacientes se presentan con linfomas difusos de alto grado en los cuales el infiltrado esta constituido por células centroblasticas que no necesariamente forman las clásicas lesiones linfoepiteliales observadas en los linfomas de bajo grado. Este tumor produce la activación de linfocitos B monoclonales que no es dependiente de la estimulación antigénica inicial que comienza la cascada de eventos inflamatorios. Si bien el HP parece jugar un papel en la formación inicial de este tumor, la naturaleza autónoma de los linfomas difusos de alto grado hace que los mismos no respondan al tratamiento de erradicación para esta bacteria.

La relación entre el linfoma MALT y el linfoma difuso de alto grado es aun controversial, si bien probablemente este ultimo represente una progresión del linfoma MALT de bajo grado. Esta relación se sospecha por la presencia de ambos grados de linfoma en la misma lesión aunque clínicamente su comportamiento sea muy diferente. El linfoma MALT de bajo grado se presenta habitualmente en estadios tempranos, crece lentamente y puede permanecer localizado por varios años con un excelente pronostico una vez comenzado el tratamiento. En cambio, el linfoma difuso de alto grado (al igual que los linfomas gástricos secundarios) tiene un comportamiento errático y su curación es difícil aun luego de instaurado el tratamiento.Linfoma malt gástrico y helicobacter pylori

No hay tejido linfoide en él estomago normal. Los folículos linfoides aparecen en el estomago luego de la infección por HP con la resultante gastritis crónica. Esta acumulación de tejido linfoide en él estomago conforma el sustrato a partir del cual emerge el MALTOMA. Diversas líneas de evidencia sugieren que el linfoma gástrico surge del MALT asociado a HP. En primer lugar, la presencia de HP puede ser demostrada en mas del 90 % de los pacientes con HP según un trabajo publicado por Wotheapoon y col en donde 101 de 110 pacientes con linfoma MALT eran HP positivos. En segundo lugar, Doglionni y col describieron una asociación epidemiológica entre la prevalencia de infección por HP y la incidencia de LGP; los autores demostraron una alta prevalencia de gastritis por HP ( 87%) en una zona de Italia con alta incidencia de linfoma gástrico en comparación con tres areas de Gran Bretaña en donde la incidencia de LGP es baja.
Evidencia directa que confirma la importancia de la infección por HP en la patogénia de LGP ha sido obtenida por diversos estudios in vitro. Uno de esos estudios fue realizado por Hussel y col en 1993, donde se observo que la presencia de HP produce un aumento de las inmunoglobulinas tumorales y la expresión de IL-2, lo cual disminuye notablemente al retirar la bacteria.

La regresión del linfoma MALT en respuesta a la erradicación del HP fortalece la teoría de una relación causa-efecto. Un estudio piloto realizado por Wotherspon y col documento la regresión del tumor en 5 de 6 pacientes con linfoma MALT de bajo grado. Esta observación fue luego confirmada por Roggero y col en un estudio en el cual 15 de 25 pacientes presentaron regresión total del tumor luego de la erradicación del HP. En contraste, esto no es lo habitualmente observado en los linfomas difusos de alto grado si bien algunos reportes mencionan la regresión de este tipo de tumores luego de la erradicación bacteriana.

La gran mayoría de los individuos infectados con HP permanecen asintomático. Las diferencias en la evolución clínica de cada uno de ellos pueden ser atribuidas a múltiples factores entre los que se encuentran la predisposición genética del huésped, la influencia de los factores ambientales, y la virulencia de las diferentes cepas del HP. Con respecto a este ultimo punto, diversos estudios se han focalizado en examinar los diferentes antigenos y proteínas que produce el HP para descubrir factores responsables de la progresión hacia el linfoma. Las cepas de HP se subdividen en dos grandes grupos de acuerdo expresen o no la citotoxina A (CagA), ya que la expresión de la misma se asocia con gastritis severa, ulcera doudenal y adenocarcinoma gástrico así como también desempeña un rol crucial en la patogenia del linfoma MALT. Eck y col reportaron una alta correlación entre la presencia de HP CagA positivo y el linfoma MALT al estudiar 117 pacientes con y sin desarrollo del tumor.
Características clinicas
 Clínicamente lo más importante en el LGP es realizar el diagnóstico lo suficientemente temprano como para poder prevenir la progresión del tumor, lo que puede lograrse mediante el tratamiento antibiótico para erradicar el HP. Sin embargo, esto no es tan sencillo ya que muchos pacientes permanecen asintomáticos durante muchos años y los síntomas suelen ser inespecíficos. Un malestar epigástrico difuso e insidioso suele presentarse meses o años antes de que se realiza el diagnóstico. Cuando la enfermedad se encuentra en estadios más avanzados, pueden presentarse síntomas tales como vómitos, dolor epigástrico, anemia, perdida de peso y sangrado digestivo los que habitualmente llevan a la realización de una videoendoscopia digestiva alta que permite el diagnóstico.
Apariencia endoscopica
 Tres patrones endoscopicos diferentes han sido descriptos como potenciales presentaciones del LGP: el tipo exofitico caracterizado por una masa de aspecto polipoideo, el tipo ulcerativo caracterizado por la presencia de una ulceración de gran tamaño o múltiples erosiones pequeñas y el tipo hipertrófico caracterizado por pliegues gástricos gigantes y de aspecto nodular. Sin embargo, estas descripciones no son especificas de LGP y los diagnósticos endoscopicos pueden  variar mucho. En un estudio realizado por Taal y col en donde se evaluaban las características endoscopicas en una serie de 114 LGP, los linfomas MALT de bajo grado eran frecuentemente interpretados como lesiones benignas mientras que el linfoma difuso de alto grado era habitualmente confundido con adenocarcinoma. La ubicación más frecuente del LGP es en el cuerpo y antro del estomago, y a diferencia del linfoma gástrico secundario raramente afecta el fundus gástrico o la primera porción duodenal.Diagnóstico

Las biopsias de rutina pueden no arribar al diagnóstico en un numero considerable de casos. En un estudio realizado por Taal y col el diagnóstico histológico correcto se realizo en un 75% de los casos de LGP y en un 79% de los linfomas difusos de alto grado, requiriendo el MALTOMA un numero nada despreciable de reendoscopias para arribar al diagnóstico. En este sentido, es muy importante la toma de múltiples tomas de biopsia de mucosa normal y anormal de diferentes partes del estomago debido a la posible distribución multifocal de este tumor y a la posibilidad de que coexistan tanto el linfoma de bajo grado como el linfoma difuso de alto grado.

La ecoendoscopia es un procedimiento útil para estadificar el LGP ya que puede brindar información sobre las características del tumor, el grado de invasión del mismo y el compromiso de ganglio linfáticos regionales. Además, la ecoendoscopia puede utilizarse para predecir la respuesta del tumor al tratamiento de erradicación del HP. En un estudio prospectivo, 12 de 14 pacientes en quienes el MALToma estaba restringido a la mucosa o submucosa gástrica presentaron regresión completa del tumor a los 14 meses de erradica el HP a diferencia de aquellos pacientes que presentaban infiltración de la muscular o de la serosa que no respondieron al tratamiento de erradicación.

Histológicamente, lo que caracteriza al linfoma MALT es la lesión linfoepitelial como resultado de la invasión tisular por linfocitos atípicos. Los tumores difusos se expanden a través de la lamina propia y crecen alrededor de los folículos linfoides que habitualmente están localizados por sobre la muscular de la mucosa.
 En lo respecta a las técnicas de diagnóstico por imagen, la TAC de tórax y abdomen es de utilidad para evaluar el compromiso de ganglios linfáticos aunque su sensibilidad es baja para evaluar el compromiso de los ganglios linfáticos perigastricos. Como se apunta anteriormente, la ecoendoscopia es el procedimiento de elección para evaluar el tamaño y la profundidad del tumor así como el compromiso de los ganglios linfáticos perigastricos.Tratamiento

Las alternativas terapéuticas difieren de acuerdo a la estirpe estadio tumoral (tabla 1).
Tabla 1: Clasificación de Ann-Arbor de linfomas extranodales (modificada por Musshoff)

Numerosos estudios han documentado la regresión completa de los linfomas MALT en estadio EI-1 luego del tratamiento de erradicación de HP, con una sobrevida libre de enfermedad que alcanza los 6 años luego del tratamiento. El tiempo que transcurre entre la erradicación del HP y la regresión del linfoma MALT es variable y puede llevar hasta 1 año. De tal manera, los pacientes deben ser evaluados mediante endoscopia con múltiples biopsias cada 6 meses en el transcurso de los primeros 2 años y luego anualmente para monitorear la regresión de la enfermedad. En el mayor estudio sobre tratamiento realizado hasta la fecha por el grupo Alemán de estudio del linfoma MALT, 120 pacientes con linfoma MALT en estadio EI-1 fueron tratados para HP y seguidos por un tiempo medio de 48 meses. En dicho estudio, el 81% de los pacientes presentaron regresión completa, el 9% regresión parcial y un 10% no respondió al tratamiento.

 En cambio, el tratamiento de los linfomas difusos de alto grado que se presentan en el mismo estadio (EI-1) es aun controversial. Si bien se cree que los mismos son el resultado de la progresión de un linfoma MALT de bajo grado, solo algunos reportes aislados describieron la regresión de estos tumores luego de la erradicación de HP. Por lo tanto, en la actualidad la cirugía y l radioterapia continúan siendo los tratamientos de elección para este tipo de tumores.

 Los linfomas MALT en estadio EI-1 que son HP negativos o no responden al tratamiento de erradicación pueden ser tratados quirúrgicamente o con radio o quimioterapia. La gastrectomía total en pacientes con tumores en estadio EI-1 tiene una sobrevida a los 5 y 10 años de 90 y 70 % respectivamente, aunque es importante consignar que dicho procedimiento tiene una elevada morbi-mortalidad. La mucosectomia endoscópica podría ser de utilidad en aquellos pacientes en los que la cirugía no puede realizarse. A su vez, la radioterapia ha mostrado buenos resultados en el tratamiento de los tumores en este estadio, con una tasa de remisión del 100% en algunos estudios. Además, la combinación de cirugía y radioterapia también ha mostrado resultados prometedores en publicaciones recientes. Por ultimo, la quimioterapia utilizando agentes alquilantes como el clorambucil o la ciclofosfamida ha probado ser eficaz en aquellos pacientes que no respondieron al tratamiento de erradicación.

 El tratamiento de los MALTomas que se presentan en estadios más avanzados ya no presenta resultados tan alentadores. La cirugía es útil para la remoción de las lesiones macroscópicamente visibles, aunque la sobrevida a 5 años de los pacientes operados en estadio EI-2 no supera el 63% en las mejores series. Tanto para este ultimo estadio como para el estadio EII, la tendencia actual es realizar cirugía y radioterapia adyuvante aunque los resultados aun no son claros. En cambio, la quimioterapia utilizando el régimen conocido como " CHOP" (ciclofosfamida, hidroxidamnomicina, oncovina y prednisona)es el tratamiento de elección para aquellos tumores en estadio EIII y EIV. Un anticuerpo anti-CD20 llamado Rituximab se encuentra actualmente en investigación como monoterapia para este tipo de tumores. Por ultimo, si bien la utilidad de la del tratamiento de erradicación de HP en la enfermedad avanzada no ha sido demostrada, debe realizarse el mismo en todos los pacientes con linfomas avanzados portadores de esta infección.

Seguimiento
 El seguimiento es esencial en los pacientes con linfomas MALT de bajo grado en quienes el tratamiento consistió en la erradicación de HP. Los hallazgos endoscopicos por si solos no son útiles para el seguimiento de esta enfermedad, por lo cual los mismos deben complementarse con la ecoendoscopia. En la misma, puede observarse un engrosamiento de la pared gástrica mucho antes de la aparición de lesiones macroscópicas visibles endoscopicamente, lo que permite la toma de biopsias en sitios específicos.
 La reinfeccion por HP puede llevar a la recurrencia de la enfermedad por lo que debe realizarse la búsqueda de la misma aun después de una eficaz erradicación.
 Por lo anteriormente mencionado, en la actualidad se considera que debe realizarse un cuidadoso seguimiento clínico, endoscopico ( con múltiples biopsias y búsqueda de HP) y ecografico al menos anualmente. Como el MALToma puede recurrir muchos años después se considera que este tipo de seguimiento debería realizarse de por vida.  

Microangiopatias tromboticas

Microangiopatias tromboticas

Linfoma no Hodgkin

Linfoma no Hodgkin

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna de células B poco frecuente y representa casi el 11% de todos los linfomas observados en los Estados Unidos.Autor: Stephen M. Ansell Hodgkin Lymphoma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. n November 2015;90(11):1574-1578

En 2015, en EE. UU. se diagnosticaron aproximadamente 9.050 casos nuevos de linfoma de Hodgkin (LH). Su distribución es bimodal ya que su incidencia es más elevada en la adolescencia o hacia los 20 años y en las personas >55 años. La causa exacta del LH sigue siendo desconocida, pero entre los factores asociados a un mayor riesgo de LH se hallan la exposición a las infecciones virales, los factores familiares y la inmunosupresión. Los hermanos de los pacientes con LH como así le hermano gemelo de un paciente con LH tienen mayor riesgo de sufrir esta enfermedad.

Aunque los factores familiares pueden sugerir una causa genética, muchos estudios también han mostrado que podría deberse a una respuesta inmunológica anormal a las infecciones. El virus  de Epstein Barr ha sido implicado en la etiología del LH en muchos estudios epidemiológicos y serológicos. En ciertos trabajos se ha detectado el genoma del virus de Epstein-Barr en las muestras tumorales.

Por otra parte, los pacientes infectados con el VIH tienen un aumento considerable del riesgo de LH, comparado con los pacientes de la población general. Los infectados  con el VIH comúnmente presentan un estadio más avanzado de la enfermedad, localizada en sitios inusuales, y tienen peor pronóstico después del tratamiento inicial. En contraste, los estudios han hallado que las infecciones infantiles como la varicela, el sarampión, las paperas, la rubéola y la tos ferina están, de hecho, inversamente asociadas al riesgo de LH y pueden ser protectoras.

Los avances en el tratamiento del LH han aumentado sustancialmente la probabilidad de curación. Actualmente, es probable la curación de más del 80% de los pacientes con diagnóstico reciente de LH. Algunos subgrupos de pacientes con LH tienen peor pronóstico, pero particularmente los pacientes de edad avanzada. Aunque muchos tienen un buen resultado, en EE. UU. se producen aproximadamente 1.150 muertes anuales por LH.

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Diagnóstico de linfoma de Hodgkin

La mayoría de los pacientes con LH presenta linfadenopatías supradiafragmáticas, retroperitoneales y, con menor frecuencia, inguinales. Casi un tercio de los pacientes tiene síntomas constitucionales entre los que se hallan la fiebre elevada, los sudores nocturnos profusos y un adelgazamiento muy marcado. Los pacientes  también pueden presentar prurito crónico.

A pesar de que lo más común es la afectación de grupos ganglionares regionales, el LH también puede afectar sitios extraganglionares, ya sea por invasión directa o por diseminación hematógena. Los sitios comunes que pueden estar involucrados son el bazo, el hígado, los pulmones y la médula ósea.

En los pacientes con LH es importante hacer un diagnóstico  definitivo, lo que requiere que el médico tratante proporcione al antomopatólogo una muestra adecuada de tejido. La biopsia por aspiración con aguja fina o la biopsia central con aguja suelen ser inadecuadas porque no representan la arquitectura del ganglio, y por lo tanto no se puede establecer un diagnóstico preciso.

El LH tiene la característica única de estar formado por células malignas que constituyen solo una minoría de la población celular intratumoral y, por lo tanto, si la muestra de biopsia es pequeña es posible que no incluya la cantidad de células malignas suficiente. Para establecer el diagnóstico definitivo de LH es necesario identificar las células de Reed-Sternberg en la muestra de biopsia. Estas células se observan con frecuencia dentro de un rico entorno celular compuesto de linfocitos reactivos, eosinófilos e histiocitos.

En el LH se han identificado dos entidades patológicas distintas: el LH clásico, más común, y el LH con predominio linfocítico nodular, más raro. Dentro de la categoría del LH clásico se han identificado 4 subgrupos de LH: con esclerosis ganglionar, de celularidad mixta, con depleción linfocitica y, rico en linfocitos.

El sello patológico del LH es la presencia de células malignas grandes, multinucleadas, denominadas células de Reed-Sternberg, las que están inmersas en un fondo celular reactivo característico. Cada subtipo de LH tiene manifestaciones clínicas diferentes. El subtipo con esclerosis nodular afecta a los adolescentes y adultos jóvenes.

Por lo general, se presenta en forma localizada, a menudo en el mediastino y los ganglios linfáticos supraclaviculares o cervicales. En contraste, el LH de celularidad mixta prevalece en los niños y ancianos, y comúnmente, la enfermedad se presenta en un estadio avanzado y a veces tiene mal pronóstico.

El LH con depleción de linfocitos es reportado con menos frecuencia que antes debido a que muchos de los casos que antes se definían como LH ahora son clasificados como linfomas no Hodgkin. Este subtipo suele ocurrir en los ancianos y comúnmente se asocia con el SIDA. Estos pacientes a menudo presentan afectación extraganglionar diseminada sin adenomegalias importantes. El LH clásico rico en linfocitos tiene un aspecto similar al LH con predominio ganglionar linfocítico pero las células de Reed-Sternberg tienen un inmunofenotipo más clásico que coincide más con el LH clásico que con el LH ganglionar con predominio linfocítico.

El LH ganglionar con predominio linfocítico es una entidad patológica única, diferente del LH clásico. Esta entidad no tiene células de Reed-Sternberg pero en su lugar tiene una gran población de células neoplásicas, conocidas como células lifocíticas e histiocíticas (L&H). Estas células expresan CD20 y usualmente son negativas para CD30, a diferencia del LH clásico.

El LH ganglionar con predominio de linfocitos es más frecuente en los hombres y el compromiso ganglionar puede ser imitado, con pocos ganglios patológicos, sobre todo en el cuello, pero que a menudo afectan el mediastino. El curso clínico de este subtipo de LH es diferente del curso del LH clásico en que la enfermedad tiene una evolución más indolente pero con propensión a las recaídas. En un subgrupo puede haber una transformación histológica más agresiva como el linfoma de células B grandes difuso.

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Estadificación y factores pronósticos

Para seleccionar el tratamiento inicial apropiado es fundamental establecer el estadio del LH. El sistema de estadificación se basa en la localización de las linfadenopatías y en del número y tamaño de los ganglios linfáticos, pero también tiene en cuenta si hay compromiso extraganglionar contiguo o por diseminación sistémica hematógena.

En la estadificación estándar también se tienen en cuenta los síntomas constitucionales (también denominados síntomas B). Recientemente, la tomografía por emisión de positrones (PET) se utiliza domo una herramienta importante para optimizar la estadificación del LH. La PET ayuda  mucho a estadificar la información que previamente se obtenía mediante los métodos radiológicos más estándar.

El objetivo del tratamiento para los pacientes con LH es curar la enfermedad pero se ve limitado por las complicaciones a largo plazo. Para definir la intensidad y la duración óptimas del tratamiento es muy importante considerar los factores que identifican a los pacientes que tienen un riesgo elevado de recaída. Este proceso asegura un tratamiento adecuado y evita el sobretratamiento para algunos pacientes o el subtratamiento para otros.

Los factores pronósticos se definen de acuerdo a si el pacientes está en un estadio precoz o avanzado de la enfermedad. Los factores pronósticos p ara los pacientes en un estadio precoz incluyen la presencia de una masa mediastínica voluminosa, el aumento de la velocidad de eritrosedimentación, el compromiso de varios sitios ganglionares, la localización extraganglionar, la edad >50 años y tener esplenomegalia importante.

Por el contrario, los factores pronósticos de los pacientes con un estadio avanzado de la enfermedad se basan menos en la magnitud de la enfermedad y más en la evidencia de un compromiso sistémico.

El International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease identificó 7 variables para los pacientes con LH avanzado:

1) >45 años; estadio IV de la enfermedad

3) sexo masculino

4), recuento de leucocitos > 15.000/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001),

5) recuento de linfocitos <600/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001)

6) albuminemia <4,0 g/dL (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0)

7) hemoglobina <10,5 g/dl (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0).

El análisis multivariado confirmó que estos factores son predictores del resultado. En los pacientes con riesgo elevado que tienen ≥5 de esos factores, el pronóstico a los 5 años de ausencia de progresión fue solo del 42%. En contraste, los pacientes sin factores de mal pronóstico tuvieron un 84% de posibilidad de permanecer libres de la enfermedad a los 5 años.

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Tratamiento del linfoma de Hodgkin

Para determinar el tratamiento optimo de los pacientes con LH, los factores pronósticos representan un papel importante e incluyen las características histológicas de la enfermedad (LH clásico o LH ganglionar predominantemente linfocítico), el estadio de la enfermedad (en particular si el estadio es precoz o avanzado), la presencia de factores clínicos que indican un mal pronóstico, la presencia de síntomas sistémicos y, la presencia o ausencia de una masa voluminosa (definida como un solo sitio de localización de la enfermedad >10 cm de diámetro).

La PET-fludeoxiglucosa-F18 (FDG) también representa un papel clave en la elección del tratamiento inicial.  Es particularmente importante para confirmar el estadio de la enfermedad y también para evaluar el resultado terapéutico. Si luego de 2 ciclos terapéuticos la PET es positiva (lo que indica la falta de respuesta o una respuesta parcial) permite intensificar el tratamiento mientras que el tratamiento puede ser disminuido si la PET es negativa (lo que indica que hubo respuesta terapéutica).

Actualmente se están haciendo trabajos clínicos para determinar si este enfoque modifica los resultados en el paciente. Una PET positiva al final del tratamiento puede dar lugar al agregado de radioterapia del campo afectado, en el sitio donde persiste la enfermedad según la PET. Un resultado progresivamente positivo de la PET durante el curso terapéutico puede significar la progresión de la enfermedad o que la enfermedad es resistente a la quimioterapia. Para confirmarlo, se recomienda realizar la biopsia de los sitios positivos en la PET.

El uso de la PET para definir el tratamiento se basa en los datos de estudios previos que mostraron que la PET-FDG positiva al finalizar el tratamiento se asocia con mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad, independientemente de los hallazgos en las imágenes.

Por otra parte, se ha informado que los hallazgos que aparecen en la PET luego de 2 ciclos de tratamiento son predictivos de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia general. En efecto, los hallazgos en la PET son mejores predictores de los resultados que otros factores pronósticos, incluyendo el estadio de la enfermedad, la presencia de compromiso extraganglional y otros factores pronósticos.

Tratamiento inicial

En general, el tratamiento inicial del LH es diferente para los 3 subgrupos de pacientes, es decir, los pacientes con LH en estadio precoz y factores pronósticos favorables; los pacientes con LH en estadio limitado y factores pronósticos desfavorables y, aquellos con la enfermedad en un estadio avanzado. Los pacientes con un estadio precoz de la enfermedad son tratados con cursos más cortos de una combinación de quimioterapia seguida por la radioterapia del campo afectado. Por el contrario, los pacientes en un estadio avanzado reciben cursos más prolongados de quimioterapia mientras que la radioterapia solo se aplica en casos seleccionados.

Linfoma de Hodgkin en estadio precoz con factores pronósticos favorables

El tratamiento de estos pacientes (estadio I-IIA) ha evolucionado en los últimos años. Inicialmente, el tratamiento estándar era la radioterapia de campo extendido. Debido a la elevada posibilidad de recaída y al aumento de las complicaciones a largo plazo, ese tipo de radioterapia ya no se utiliza. Un estudio aleatorizado que comparó la radiación ganglionar subtotal con o sin quimioterapia ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) comprobó  que los pacientes tenían menor supervivencia general y mayor tasa de causas de muerte diferentes del LH, comparados con aquellos que recibieron quimioterapia ABVD sola. Por lo tanto, para el control de cualquier área distante afectada por el LH, los pacientes son comúnmente tratados con quimioterapia, y con quimioterapia combinada con radioterapia del campo afectado, restringida a los sitios donde la enfermedad ha sido confirmada.

Habitualmente, la mayoría de los pacientes con LH precoz y factores pronósticos favorables recibirá de 2 a 4 ciclos de una combinación de quimioterapia y radioterapia del campo afectado, con una dosis aproximada de 20 a 35 Gy. Los datos de un trabajo clínico de 4 ramas realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG) reveló que los pacientes con LH y factores pronósticos favorables pueden beneficiarse de un tratamiento más reducido.

Un estudio de 1.370 pacientes comparó 2 ciclos con 4 ciclos de quimioterapia ABVD, y también 20 Gy con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En ninguno de los 4 grupos se halló diferencia en la respuesta al tratamiento ni en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 5 años. Por lo tanto, en la actualidad, el tratamiento estándar para estos pacientes es 2 ciclos de quimioterapia ABVD seguidos de 20-Gy de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, ahora se están realizando diversos trabajos clínicos para determinar si en realidad la radioterapia es necesaria.

También están en ejecución otros estudios que como terapia de consolidación consideran el uso de agentes como el brentuximab vedotina para reemplazar a la radioterapia, después  de 2-3 ciclos iniciales de quimioterapia ABVD.

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Linfoma de Hodgkin precoz con factores pronósticos desfavorables

En los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables, incluyendo la afectación de múltiples grupos ganglionares, el compromiso extraganglionar o una masa mediastínica voluminosa, el tratamiento de elección también es la combinación de quimioterapia seguida de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, generalmente estos pacientes suelen recibir 4 ciclos de quimioterapia (a menudo usando regímenes más intensivos) seguidos por la radioterapia del campo afectado.

Los datos que avalan los resultados han surgido de un estudio clínico de 1.395 pacientes con LH en estadio I/IIA y características desfavorables como la presencia de una gran masa mediastínica, la localización extraganglionar o una velocidad de eritrosedimentación elevada. En este estudio, los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o quimioterapia BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), con una dosis inicial de 4 ciclos de tratamiento; el resultado en estos pacientes fue luego comparado con el resultado de utilizar 20-Gy o 30-Gy de radioterapia del campo afectado.

Los resultados revelaron que los pacientes que recibieron quimioterapia ABVD requirieron 30 Gy de radioterapia del campo afectado; los resultados fueron similares cuando se utilizaron 20 Gy o 30 Gy en combinación con un régimen más intensivo como la quimioterapia BEACOPP. Sin embargo, en general, la conclusión de este estudio fue que 4 ciclos de quimioterapia ABVD más 30 Gy de radioterapia del campo afectado es el tratamiento estándar para los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables. En este grupo de pacientes, otros estudios han investigado los resultados de la intensificación de la quimioterapia.

En un estudio clínico realizado por el GHSG, los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o dosis escalonadas de BEACOPP en 2 ciclos, seguida de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Luego, todos los pacientes fueron tratados con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En este estudio.la libertad del análisis del fracaso del tratamiento favoreció al grupo tratado con una quimioterapia más agresiva pero no hubo diferencia en la supervivencia general, y la toxicidad fue mayor.

Otros estudios han analizado la manera de mantener la eficacia del tratamiento disminuyendo al mismo tiempo la toxicidad. Para alcanzar este objetivo y evaluar la eficacia del tratamiento, el uso de la PET ha representado un papel importante. Se ha utilizado la ePET-FDG, la que  posteriormente ha aumentado su valor con el uso de la escala de 5 puntos utilizada para analizar los resultados.

Aplicando estos criterios de Deauville, se considera que una recaptación de FDG superior a la del lecho sanguíneo mediastínico es positiva si ha motivado la disminución o el aumento del tratamiento. En la mayoría de los casos, la recaptación del FDG más elevada en el hígado que en cualquier otro sitio es considerada positiva.

Actualmente, en los trabajos clínicos, la intensificación o la reducción de la quimioterapia se decide según los hallazgos de la PET realizada para evaluar los resultados el curso terapéutico. Dos estudios recientes han ilustrado este enfoque. El United Kingdom National Cancer Research Institute RAPID (Randomised Phase III Trial to Determine the Role of FDG-PET Imaging in Clinical Stages IA/IIA Hodgkin’s Disease: Estudio aleatorizado en fase III para determinar el papel de la PET- FDG) eligió al azar a pacientes con LH en su primer estadio que tuvieron una PET negativa después de 3 ciclos de quimioterapia ABVD, para ser tratados con 30 Gy de radioterapia del campo afectado o seguir bajo observación sin tratamiento adicional. 

Este estudio halló que la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 3 años y la supervivencia general no fueron significativamente diferentes entre los 2 grupos de pacientes. Sin embargo, se halló una tendencia hacia el menor control de la enfermedad en los pacientes que no habían recibido radioterapia, y en en un análisis de subconjunto que excluyó a los pacientes que no recibieron el tratamiento definido en el protocolo, esta diferencia fue estadísticamente significativa.

Un estudio similar realizado por la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (estudio HD10) comparó la terapia estándar con la quimioterapia ABVD combinada con la radioterapia del campo afectado para analizar un enfoque sin radioterapia y quimioterapia sola. Similar al estudio RAPID, esta aleatorización se hizo en los pacientes con PET negativa después de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Los resultados de este estudio mostraron un peor control de la enfermedad en los pacientes que recibieron solamente quimioterapia, pero todavía no se ha documentado un efecto perjudicial en la supervivencia a general y requiere mayor seguimiento.

Hasta el momento, la evidencia indica que el tratamiento combinado logra un buen control de la enfermedad en estadio precoz. Un gran porcentaje de pacientes tratados con este enfoque puede en efecto curarse. El resultado para los pacientes de esta población tratados con quimioterapia sola parece ser bastante similar al de aquellos con tratamiento combinado, y en el futuro, el uso de la PET nos puede permitir identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de menos tratamiento, y posiblemente evitar las complicaciones de la radioterapia.

Linfoma de Hodgkin en estadio avanzado.

Se considera que los pacientes en los estadios IIB, III y IV tienen un linfoma en estadio avanzado, y son comúnmente tratados solo con quimioterapia combinada. Inicialmente, la quimioterapia MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona) fue desarrollada para los pacientes que presentaban recaídas después del tratamiento radiante, y se creía que esta combinación era altamente efectiva.

Más tarde se desarrolló la quimioterapia ABVD como una combinación para los pacientes con la enfermedad en estadio avanzado; los estudios aleatorizados comparativos de pacientes tratados con quimioterapia ABVD y quimioterapia MOPP informaron una ventaja para los pacientes tratados con quimioterapia ABVD. Para conseguir menor toxicidad se desarrolló el régimen Stanford V, que incluyó muchos de los agentes activos de los  tratamientos MOPP y ABVD.

El régimen se caracterizó por ser breve y con dosis intensivas en combinación con la radioterapia. Inicialmente, con esta combinación los estudios alcanzaron buenos resultados y numerosos trabajos clínicos han comparado el régimen Stanford V para ABVD.

En general, estos estudios informaron tasas de respuesta similares y similar supervivencia libre de fracaso terapéutico y supervivencia general. La incidencia de eventos adversos también ha sido similar con ambos regímenes en los pacientes que recibieron ABVD, a riesgo de mayor toxicidad pulmonar, y en los pacientes que recibieron el régimen Stanford V, con el desarrollo de un mayor número de otras toxicidades como las hematológicas.

Para los pacientes con LH avanzado, el GHSG ha desarrollado un régimen BEACOPP con dosis estándar y otro con dosis escalonadas. Para ambos regímenes BEACOPP, los estudios iniciales compararon la ciclofosfamida, la vincristina, la procarbazina y la prednisona con ABVD. Estos estudios hallaron mejor control tumoral y mayor supervivencia general para los pacientes que recibieron dosis escalonadas de BEACOPP.

Otros estudios aleatorizados que compararon la quimioterapia ABVD con la quimioterapia BEACOPP en el LH en estadio avanzado revelaron una mejoría de la supervivencia libre de progresión en los pacientes que recibieron dosis BEACOPP escalonadas.

En un metaanálisis de ABVD y BEACOPP escalonada se observó mejor supervivencia general en los pacientes tratados con BEACOPP escalonada. Sin embargo, hubo más eventos adversos graves en los pacientes que recibieron BEACOPP que en los tratados con ABVD, lo que ha hecho que los médicos cuestionen la necesidad de que todos los pacientes sean tratados con este enfoque tan intensivo.

Cuando un estudio aleatorizado analizó la comparación de la quimioterapia ABVD con la BEACOPP escalonada e incluyó un análisis secundario de los pacientes que se sometieron a un tratamiento de rescate, el resultado final general de los pacientes fue similar. La tasa de ausencia de una segunda progresión n a los 7 años en los pacientes que recibieron BEACOPP escalonada y quimioterapia ABVD y luego un trasplante de células madre en el caso de presentar progresión de la enfermedad fue la misma.

Por lo tanto, sería razonable ofrecer un tratamiento menos intensivo para todos los pacientes y proceder con un tratamiento de rescate y trasplante autólogo de células madre solamente para el subgrupo de pacientes cuya enfermedad progresa. Este plan evita que todos los pacientes reciban un tratamiento inicial intensivo como el BEACOPP escalonado.

Aunque la mayoría de las estrategias están dirigidas al tratamiento, un enfoque más reciente agrega nuevos agentes para la quimioterapia estándar. Los trabajos clínicos que incorporaron a la quimioterapia ABVD el brentuximab vedotina hallaron que el agregado de ese fármaco aumentó la toxicidad pulmonar. Cuando a esa combinación se agregó la bleomicina y los pacientes fueron tratados con quimioterapia AVD más brentuximab vedotina, la tasa de respuesta fue elevada sin efectos adversos pulmonares graves.

Actualmente está en ejecución un estudio aleatorizado, controlado, en fase 3, que compara la quimioterapia  ABVD con la quimioterapia AVD más brentuximab vedotina. Del mismo modo, el GHSG explora el régimen símil BEACOPP modificado, combinado con brentuximab vedotina. En la actualidad, se está analizando en fase II la combinación de brentuximab vedotina, etopósido, ciclofosfamida, doxorubicina, dacarbazina y dexametasona, para evaluar si el brentuximab vedotina permite aumentar el régimen BEACOPP y disminuir algo la toxicidad.

En resumen, en EE. UU. la quimioterapia ABVD sigue siendo el tratamiento más comúnmente utilizado para los pacientes con LH en estadio avanzado. Sin embargo, el uso de dosis más intensivas como BEACOPP escalonado es razonable para los pacientes con múltiples factores de mal pronóstico. No obstante, en el futuro, el agregado de nuevos agentes, incluyendo el brentuximab vedotina y posiblemente otros agentes inmunológicamente activos, puede mejorar los resultados en los pacientes con LH avanzado.

Linfomra de Hodgkin ganglionar predominantemente linfocítico

Este subtipo de LH tiene una biología y evolución clínica muy diferentes. Por lo tanto, el manejo de esta entidad es bastante diferente del manejo de los otros subtipos. En los pacientes en estadio IA y sin factores de riesgo importantes, la extirpación de los ganglios linfáticos más el seguimiento de observación o la aplicación de radioterpia del campo afectado es potencialmente curativa y es posible que sea todo el tratamiento que se requiere. Estos pacientes pueden tener intervalos prolongados libres de enfermedad pero tienen un riesgo elevado de recaídas tardías.

En los pacientes en un estadio más avanzado de la enfermedad, el tratamiento más utilizado es la quimioterapia ABVD. Debido a que las células del LH expresan CD20, se ha utilizado la quimioterapia ABVD combinada con rituximab. El tratamiento con rituximab también ha sido utilizado en los pacientes con progresión de la enfermedad luego del tratamiento inicial. Sin embargo, el manejo óptimo de esta enfermedad todavía sigue en período de investigación en trabajos clínicos en ejecución.

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Manejo de la recaída de la enfermedad

A pesar de la elevada posibilidad de una respuesta positiva al tratamiento moderno, casi el 5-10% de los casos de LH puede ser refractario a la quimioterapia inicial y/o la radioterapia. Por otra parte, aproximadamente el 10-30% de los pacientes pueden experimentar una recaída después de una respuesta completa al tratamiento inicial. El manejo habitual de estos pacientes es la quimioterapia de rescate seguida del trasplante autólogo de células madre.

Los primeros trabajos clínicos en fase clínica 2 indican que la quimioterapia en altas dosis seguida del trasplante autólogo de células madre logra mejor supervivencia libre de enfermedad a largo plazo que la quimioterapia convencional. En general, con este enfoque, el 30% al 65% de los pacientes tienen buenos resultados.

Dos ensayos aleatorizados confirmaron mejores resultados con la terapia en altas dosis y el trasplante autólogo de células madre comparado con la quimioterapia de rescate. En ambos estudios, la supervivencia libre de eventos a los 3 años en los pacientes sometidos al trasplante autólogo de células madre superó el 50%. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a ser tratados con dicho trasplante. En particular, los ancianos tratados con un enfoque agresivo aumentaron la mortalidad relacionada con el tratamiento. En su lugar, estos pacientes pueden beneficiarse de agentes tales como el brentuximab vedotina o podrían ser considerados para intervenir en estudios clínicos de tratamiento para testificar nuevos agentes.

Opciones terapéuticas para la progresión de la enfermedad después del trasplante autólogo de células madre

Los pacientes que sufren la progresión de la enfermedad después de someterse a un trasplante autólogo de células madre tienen mal pronóstico. En el pasado, muchos de estos pacientes fueron tratados con quimioterapia paliativa con agentes como la vinorelbina y la gemcitabina. Muchos de estos pacientes también pueden ser tratados con un trasplante alogénico de células madre. En esta población, la toxicidad asociada al trasplante alogénico de células madre mieloablativo ha sido importante, y por lo tanto, se prefiere el trasplante alogénico de intensidad reducida. La mortalidad al año relacionada con el tratamiento con el trasplante alogénico de intensidad reducida es de aproximadamente el 20%, generalmente con una supervivencia a los 2 años de casi el 50%.

Ensayos recientes han utilizado el brentuximab vedotina, un conjugado de fármacos dirigidos a los anticuerpos CD30 que se expresan predominantemente en las células de Reed-Sternberg; este agente ha sido altamente efectivo. En el ensayo inicial en  fase 2 de pacientes con LH que experimentaron la progresión de la enfermedad después de un autotrasplante de células madre, la supervivencia general fue del 75%, con respuestas completas en el 34%. Con este tratamiento, un subconjunto de pacientes respondedores tuvo remisiones duraderas.

Otros agentes que respondieron al tratamiento son los inhibidores de la histona desacetilasa, mTOR, un agente inmunomodulador. Recientemente se han presentado datos de pacientes que experimentaron la progresión de la enfermedad después de un trasplante autólogo de células madre y que fueron tratados con un anticuerpo bloqueante de la proteína 1 (PD-1) de la muerte celular programada. La PD-1 está presente en las células T intratumorales, y el ligando de PD-1 es altamente expresado por las células de Reed-Sternberg. Los ensayos clínicos que utilizan nivolumab y pembrolizumab revelaron tasas de respuesta muy elevadas, muchas de las cuales han sido duraderas.

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Conclusión

El manejo óptimo de los pacientes con LH requiere un diagnóstico preciso y la categorización de la enfermedad mediante estudios para poder recomendar el mejor tratamiento. Los factores pronósticos permiten una mayor estratificación del riesgo, lo que permite utilizar terapias menos agresivas en las personas con factores pronósticos favorables y un tratamiento más intensivo para las personas con peores características pronósticas.

Los pacientes que se benefician más con el tratamiento intensivo y los pacientes con recaídas son tratados con el trasplante autólogo de células madre. Sin embargo, es probable que en el futuro se incluyan nuevos agentes con actividad en las recaídas de la enfermedad, como el brentuximab vedotina y los bloqueantes o de la PD-1 para las terapias de rescate de primera línea.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti