Mieloma múltiple
Aspectos biológicos, clínica diagnóstico, tratamiento con nuevos agentes y estidificación del mieloma múltiple.Autor: Dres. Antonio Palumbo, Kenneth Anderson. N Engl J Med 2011;364:1046-60.
El mieloma múltiple es un trastorno neoplásico de las células plasmáticas caracterizado por la proliferación clonal de células plasmáticas malignas en el microambiente de la médula ósea, la presencia de proteína monoclonal en la sangre o la orina y la disfunción orgánica. Representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 13% de los cánceres hematológicos. En los países occidentales, la estimación de la incidencia anual ajustada por la edad es de 5,6 casos/100.000 personas. La mediana de la edad al momento del diagnóstico es aproximadamente 70 años; 37% de los pacientes son menores de 65 años, 26% tienen entre 65 y 74 años y el 37% tiene ≥ 75 años. 3 En los últimos años, la introducción del trasplante autólogo de células madre y la disponibilidad de agentes como la talidomida, la lenalidomida y el bortezomib han cambiado el tratamiento del mieloma y ampliado la supervivencia general. En los pacientes menores de 60 años, la supervivencia a los 10 años es aproximadamente el 30%.
Biología del mieloma múltiple
El mieloma surge de una proliferación premaligna asintomática de células plasmáticas derivadas de las células B del centro posgerminal. Diversas alteraciones en los pasos genéticos y microambientales conducen a la transformación de estas células en una neoplasia maligna. En general, se considera que el mieloma evoluciona desde una gammapatía monoclonal de significado clínico incierto que progresa a mieloma indolente y, por último al mieloma sintomático. En la patogénesis del mieloma juegan un papel muy importante varias anomalías genéticas que ocurren en las células plasmáticas tumorales.
La traslocación cromosómica primaria ocurre precozmente en el pasaje de la inmunoglobulina de la región del cromosoma 14 (q32.33), que más comúnmente se yuxtapone a MAF(t [14, 16] [q32.33; 23]) y MMSET en el cromosoma 4p16.3. Este proceso provoca la desregulación de los dos genes adyacentes, MMSET en todos los casos y FGFR3 en el 30% de los casos. Las traslocaciones secundarias de comienzo tardío y las mutaciones de los genes implicados en la progresión de la enfermedad incluyen anomalías cariotípicas complejas en MYC, la activación de ANR y KRAS, mutaciones en FGFR3 y TP53 y la inactivación de los e inhibidores CDKN2A y CDKN2C dependientes de la ciclinacinasa. Otras alteraciones genéticas implican la desregulación epigenética, como la alteración en la expresión de microARN y las modificaciones de la metilación de los genes. Los perfiles de expresión génica permiten clasificar al mieloma múltiple en diferentes subgrupos, sobre la base de las anormalidades genéticas.
La traslocación cromosómica primaria ocurre precozmente en el pasaje de la inmunoglobulina de la región del cromosoma 14 (q32.33), que más comúnmente se yuxtapone a MAF(t [14, 16] [q32.33; 23]) y MMSET en el cromosoma 4p16.3. Este proceso provoca la desregulación de los dos genes adyacentes, MMSET en todos los casos y FGFR3 en el 30% de los casos. Las traslocaciones secundarias de comienzo tardío y las mutaciones de los genes implicados en la progresión de la enfermedad incluyen anomalías cariotípicas complejas en MYC, la activación de ANR y KRAS, mutaciones en FGFR3 y TP53 y la inactivación de los e inhibidores CDKN2A y CDKN2C dependientes de la ciclinacinasa. Otras alteraciones genéticas implican la desregulación epigenética, como la alteración en la expresión de microARN y las modificaciones de la metilación de los genes. Los perfiles de expresión génica permiten clasificar al mieloma múltiple en diferentes subgrupos, sobre la base de las anormalidades genéticas.
Las anomalías genéticas alteran la expresión de las moléculas de adhesión de las células del mieloma, como así las respuestas a los estímulos del en el microambiente. Las interacciones entre las células del mieloma y las células de la médula ósea o de las proteínas de la matriz extracelular que son mediadas por los receptores de la superficie celular (por ej., integrinas, cadherinas, selectinas y moléculas de adhesión celular) aumentan el crecimiento del tumor, la supervivencia, la migración y la resistencia a los medicamentos. La adhesión de las células del mieloma a las células hematopoyéticas del estroma induce la secreción de citocinas y factores de crecimiento, como la interleucina-6, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento 1 símil insulina, los miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, el factor transformador del crecimiento β1 y la interleucina-10. Estas citocinas y factores de crecimiento son producidos y secretados por las células en el microambiente de la médula ósea, incluyendo las células del mieloma, y son regulados por los circuitos autocrino y paracrino.
La adhesión de las células del mieloma a las proteínas de la matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina y vitronectina) provoca la sobre regulación de las proteínas reguladoras del ciclo celular y las proteínas antiapoptóticas. Las lesiones óseas son causadas por un desequilibrio en la función de los osteoblastos y los osteoclastos. La inhibición de la vía Wnt suprime los osteoblastos, mientras que la amplificación de la vía del RANK y la acción de la proteína de los macrófagos inflamatorios 1 α (MIP1α) activan los osteoclastos. La inducción de moléculas proangiogénicos (por ej., VEGF) mejora la densidad microvascular de la médula ósea y da cuenta de la estructura anormal de los vasos del tumor mieloma.
La actividad antimieloma de los inhibidores del proteosoma y los fármacos inmunomoduladores surge de la alteración de las múltiples vías de señalización que favorecen el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las células del mieloma. La inhibición del proteosoma estimula las múltiples vías de la apoptosis, incluyendo la inducción de la respuesta del retículo endoplásmico al estrés y a través de la inhibición de los factores angiogénicos que regulan hacia abajo la señalización del factor nuclear қB (NF-қB), la señalización de citocinas y la adhesión celular en el microambiente.
La adhesión de las células del mieloma a las proteínas de la matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina y vitronectina) provoca la sobre regulación de las proteínas reguladoras del ciclo celular y las proteínas antiapoptóticas. Las lesiones óseas son causadas por un desequilibrio en la función de los osteoblastos y los osteoclastos. La inhibición de la vía Wnt suprime los osteoblastos, mientras que la amplificación de la vía del RANK y la acción de la proteína de los macrófagos inflamatorios 1 α (MIP1α) activan los osteoclastos. La inducción de moléculas proangiogénicos (por ej., VEGF) mejora la densidad microvascular de la médula ósea y da cuenta de la estructura anormal de los vasos del tumor mieloma.
La actividad antimieloma de los inhibidores del proteosoma y los fármacos inmunomoduladores surge de la alteración de las múltiples vías de señalización que favorecen el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las células del mieloma. La inhibición del proteosoma estimula las múltiples vías de la apoptosis, incluyendo la inducción de la respuesta del retículo endoplásmico al estrés y a través de la inhibición de los factores angiogénicos que regulan hacia abajo la señalización del factor nuclear қB (NF-қB), la señalización de citocinas y la adhesión celular en el microambiente.
Los fármacos inmunomoduladores estimulan la apoptosis e inhiben la angiogénesis, la adhesión, y los circuitos de citocinas; también estimulan una mayor respuesta inmunitaria a las células del mieloma por parte de las células T y las células asesinas naturales del huésped.
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Presentación clínica, diagnóstico y estadificación
El diagnóstico de mieloma se basa en la presencia de al menos 10% de células plasmáticas clonales en la médula ósea y de proteína monoclonal en suero u orina. En los pacientes con mieloma no secretorio verdadero, el diagnóstico se basa en la presencia de 30% de células monoclonales en la médula ósea o de un plasmocitoma diagnosticado por biopsia. El mieloma se clasifica como asintomático o sintomático, en función de la ausencia o presencia de la disfunción de órganos o tejidos relacionados con el mieloma, incluyendo la hipercalcemia, la insuficiencia renal, la anemia y la enfermedad de los huesos
| Criterios diagnósticos, evaluación diagnóstica, Sistema de Estadificación del Mieloma Multiple |
| Criterios diagnósticos Diagnóstico de mieloma Al menos 10% de clones de células plasmáticas en la médula ósea Proteína monoclonal en el suero o la orina Disfunción de órganos relacionados con el mieloma (criterios CRAB) Hipercalcemia (calcio sérico >11,5 mg/dl Insuficiencia renal (creatininemia >2 mg/dl Anemia (hemoglobina <10 g/dl o más de 2 g/dl por debajo del límite inferior normal) Enfermedad ósea (lesiones líticas, osteopenia grave o fractura patológica) |
| Evaluación diagnóstica Diagnóstico Historia clínica y examen físico Pruebas de rutina: hemograma completo, análisis químico con calcemia y creatininemia, proteinograma electroforético, inmunofijación en orina, cuantificación de proteínas monoclonales en suero y orina, medición de cadenas livianas libres Estudio de la médula ósea: biopsia con trépano y aspirado de médula ósea, características morfológicas de las células, el análisis citogenético e hibridación con fluorescencia in situ para detectar anomalías cromosómicas Imágenes: examen del esqueleto, resonancia magnética (si el examen del esqueleto es negativo Pronóstico Pruebas de rutina: albúmina sérica, β2-microglobulina, lactato deshidrogenada |
| Estadificación Sistema Internacional de Estadificación Etapa I: β2-microglobulina sérica <3,5 mg/ l, albúmina sérica ≥ 3,5 g/dl Etapa II: β2-microglobulina sérica, z3.5mg/l más albúmina sérica <3,5 /dl, o β2-microglobulina sérica entre 3,5 y <5,5 mg/l, sin concentración de albúmina sérica Etapa III: β2-microglobulina sérica ≥ 5,5 mg/l Anomalías cromosómicas Riesgo elevado: presencia de t(4;14) o deleción de 17p13 detectado por hibridación con fluoresceína Riesgo estándar: t 11;14) detectada por hibridación fluorescentein situ |
La anemia, que está presente en alrededor del 73% de los pacientes al momento del diagnóstico, está generalmente relacionada con la infiltración mielomatosa de la médula ósea o la disfunción renal. Las lesiones óseas se desarrollan en casi el 80% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada; en un estudio, el 58% de los pacientes reportaron dolor. El deterioro óseo renal ocurre en el 20 al 40% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada, principalmente debido al daño tubular directo por el exceso de la carga proteica, la deshidratación, la hipercalcemia y el uso de medicamentos nefrotóxicos. El riesgo de infección aumenta en presencia de la enfermedad activa pero disminuye con la respuesta al tratamiento. La hipercalcemia es poco frecuente.
Las pruebas recomendadas para el diagnóstico de mieloma incluyen una historia clínica detallada y el examen físico, con pruebas de laboratorio de rutina (hemograma completo, análisis bioquímicos en suero y electroforesis proteica en orina, con inmunofijación y cuantificación de la proteína monoclonal), y el examen de la médula ósea (biopsia con trépano y aspiración para el análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ [FISH]). La radiografía convencional de la columna vertebral, el cráneo, tórax, la pelvis, los húmeros y fémures sigue siendo el estándar para identificar las lesiones óseas mielomatosas. La resonancia magnética (RM) se recomienda para evaluar los síntomas en pacientes con resultados normales en la radiografía convencional y en todos los pacientes con radiografías que sugieran la presencia de un plasmocitoma solitario de hueso. La tomografía computarizada (TC) y la RM son los procedimientos de elección para evaluar la sospecha de compresión medular y se debe realizar en forma urgente. Los estudios adicionales son la estadificación de la enfermedad, de acuerdo al Sistema Internacional de Estadificación, que define tres grupos de riesgo sobre la base de la β2-microglobulina en el suero y los niveles de albúmina. Cualquier anomalía cromosómica que se detecte en el análisis citogenético estándar se asocia con un pronóstico peor que si el cariotipo fuera normal. Las traslocaciones específicas en la región de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas detectadas por FISH tales como t(4;14), la deleción de 17p13 y las anomalías del cromosoma 1 se asocian con mal pronóstico. Recientemente, el perfil de expresión genética y las alteraciones del número de copias genéticas han mostrado un papel pronóstico prometedor que tiene que ser validado por grandes estudios. La enfermedad de alto riesgo y mal pronóstico se define por la presencia de uno de las siguientes características en cada categoría: hipodiploidia; t(14;4) o deleción de 17p13; los niveles elevados de β2-microglobulina o lactato deshidrogenada en el suero y el estadio III del Sistema Internacional de Estadificación. La enfermedad de riesgo estándar se define por la presencia de hiperdiploidia o t(11;14) y niveles normales de β2-microglobulina o lactato deshidrogenada en el suero y el estadio I en el Sistema Internacional de Estadificación.
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Varios de los regímenes de medicamentos que figuran en la actualidad se están evaluando en ensayos de investigación. Estos incluyen la terapia de combinación de inducción con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona o lenalidomida, la terapia de mantenimiento con talidomida o lenalidomida en los pacientes más jóvenes, y la lenalidomida melfalán-prednisona-seguida de la terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes de edad avanzada. Si el trasplante autólogo de células madre se retrasa hasta el momento de la recaída, los regímenes basados en el bortezomib se deben continuar 8 ciclos. Considerar que los regímenes con lenalidomida, se deben continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos secundarios intolerables.
Tratamiento
Estrategias
La enfermedad sintomática (activa) debe ser tratada inmediatamente, mientras que el mieloma asintomático (latente) solo requiere la observación clínica, ya que el tratamiento precoz con la quimioterapia convencional no ha mostrado beneficios. Los trabajos de investigación están evaluando la capacidad de los medicamentos inmunomoduladores para retrasar la progresión de la enfermedad asintomática antes de que llegue al mieloma sintomático. La estrategia terapéutica se relaciona principalmente con la edad. Los datos actuales apoyarían comenzar el tratamiento de inducción con talidomida, lenalidomida o bortezomib más el trasplante de células madre hematopoyéticas para los pacientes menores de 65 años sin disfunción cardíaca, pulmonar, renal o hepática importante. El trasplante autólogo de células madre con un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida debe ser considerado para los pacientes de edad avanzada o que tienen otras enfermedades coexistentes. A los pacientes mayores de 65 años se les debe administrar el tratamiento combinado convencional con talidomida, lenalidomida o bortezomib se. En los pacientes mayores de 75 años o más jóvenes con enfermedades coexistentes se deben considerar los enfoques menos intensivos que limitan los efectos tóxicos o previenen la Interrupción del tratamiento, de modo que no se reduzca el efecto del tratamiento previsto. La edad biológica, que puede diferir de la edad cronológica, y la presencia de condiciones coexistentes deben determinar la elección del tratamiento y las dosis de los fármacos.
Las estrategias de tratamiento deben incluir el uso de regímenes de inducción que se asocien con una tasa elevada de respuesta completa, seguidas del tratamiento de mantenimiento. Este enfoque combina la reducción máxima del tumor con el tratamiento continuo, que es esencial en para retardar el crecimiento tumoral. El nivel de respuesta, y en particular la respuesta completa, se asocian con mejores resultados a largo plazo. Una respuesta completa se define como la eliminación de la enfermedad detectable por las pruebas de rutina. Para definir la enfermedad mínima residual, que es uno de los factores pronósticos independientes de supervivencia más importante, se han explorado criterios más estrictos, como la cuantificación de las cadenas livianas de inmunoglobulina libres en el suero, la cuantificación de las células mielomatosas en la médula ósea mediante la citometría de flujo multiparamétrica y la identificación de las células tumorales residuales mediante la reacción en cadena de la polimerasa. Los pacientes más jóvenes que tienen una respuesta completa después del trasplante autólogo tienen una supervivencia global libre de progresión prolongada. En un análisis retrospectivo de 1.175 pacientes que recibieron tratamiento combinado con melfalán y prednisona y bortezomib o talidomida, los pacientes con una respuesta completa tuvieron una reducción del 75% del riesgo de muerte después de un seguimiento medio de 29 meses, comparados con los que no lo hicieron. La consolidación con 2 a 4 ciclos de tratamiento combinado y el tratamiento de mantenimiento con monoterapia seguido hasta el momento de la progresión de la enfermedad tienen el potencial de mejorar los resultados. El tratamiento de consolidación después del trasplante autólogo o de regímenes con bortezomib o lenalidomida mejoran significativamente la tasa de respuesta completa. El tratamiento de mantenimiento con talidomida, aunque limitado por la aparición de la neuropatía periférica, o con el fármaco disponible más reciente, la lenalidomida, mejora la supervivencia libre de progresión tanto en los pacientes más jóvenes como en los ancianos.
Las tendencias terapéuticas actuales están a favor de personalizar el tratamiento teniendo en cuenta los factores de riesgo. A pesar de que las estrategias adaptadas al riesgo no han sido validadas en estudios prospectivos, algunos investigadores recomiendan los regímenes con bortezomib para los pacientes con enfermedad de alto riesgo y con lenalidomida o talidomida para los de riesgo estándar. Estas recomendaciones están basadas en la evidencia que los pacientes con t(4;14) que recibieron tratamiento combinado con lenalidomida y dexametasona tuvieron menor supervivencia global que los que no tenían t(4;14). En contraste, la inducción con bortezomib mejora la supervivencia de los pacientes con t(4;14) pero no de las personas con deleción de 17p13.
Tratamientos de inducción para pacientes candidatos al trasplante
La introducción de la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib en los regímenes de inducción ha incrementado las tasas de respuesta completa. Se recomiendan 3 a 6 ciclos de tratamiento de inducción. El tratamiento combinado de dexametasona más talidomida, bortezomib o lenalidomida ha sido ampliamente utilizado como un régimen de inducción antes del trasplante autólogo de células madre y ha llevado las tasas de respuesta casi completa a 8%, 15% y 16%, respectivamente. Más recientemente, se ha introducido la combinación de 3 fármacos, bortezomib y dexametasona más doxorrubicina, ciclofosfamida, talidomida o lenalidomida, con tasas de respuesta casi completa de 7%, 39%, 32% y 57%, respectivamente. En un estudio aleatorizado, el tratamiento combinado con bortezomib, talidomida y dexametasona fue superior al tratamiento con talidomida y dexametasona, tanto en relación con la tasa de respuesta como con la supervivencia libre de progresión. La dosis de dexametasona en los regímenes pueden variar, y aunque el alcance y la rapidez de la respuesta aumentaron con un programa de dosis más elevadas, la supervivencia no es mejor debido al riesgo significativamente mayor de efectos tóxicos. Las dosis elevadas de dexametasona (480 mg/mes) deben reservarse para los pacientes con hipercalcemia con riesgo de vida, compresión de la médula espinal, insuficiencia renal incipiente o dolor extenso, de lo contrario se debe considerar una dosis más baja (160 mg/mes).
Los programas denominados de terapia total, que en la inducción utilizan todos los agentes disponibles seguidos de 2 ciclos de tratamiento con dosis elevadas (melfalán: 200 mg/m2 de superficie corporal) y reinfusión de células madre sangre periférica antólogas (trasplante en tandem) ha logrado tasas de supervivencia libre de eventos a los 4 años de hasta 78%, pero faltan estudios aleatorizados para apoyar estos resultados. La ventaja del tandem sobre el trasplante único sigue siendo poco clara. El trasplante único parece ser una opción más adecuada para la mayoría de los pacientes, ya que con regímenes de inducción que incluyen talidomida, lenalidomida o bortezomib se pueden lograr tasas elevadas de respuesta y se puede reforzar aún más el tratamiento de consolidación postrasplante y el tratamiento de mantenimiento. Las dosis intermedias de melfalán (100 a 140 mg/m2 de superficie corporal) seguidas del trasplante autólogo están indicadas en pacientes de 65 a 70 años o en pacientes más jóvenes con comorbilidades.
La supervivencia general es similar tanto si el trasplante se realiza en el momento del diagnóstico como en el momento de la recaída, aunque el trasplante precoz prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión, como así el lapso sin síntomas y sin tratamiento y, los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. Un ensayo clínico prospectivo evaluó el efecto del retraso en el trasplante después de la inducción con tratamiento combinado con talidomida, lenalidomida o bortezomib.
El trasplante alogénico debe realizarse con poca frecuencia fuera de los ensayos clínicos, teniendo en cuenta el alto riesgo de muerte y de complicaciones. Sin embargo, en pacientes seleccionados, se puede lograr el control prolongado de la enfermedad. Los ensayos que compararon el aloinjerto con el autoinjerto han tenido resultados contradictorios. En los pacientes de alto riesgo no se observaron diferencias significativas en los resultados. En 162 pacientes con diagnóstico reciente de la enfermedad se comprobó un aumento de la supervivencia libre de eventos y de la supervivencia global en los pacientes sometidos a trasplante antólogo-alogénico (trasplante en tandem en el que el trasplante autólogo fue seguido de un segundo trasplante con el injerto proveniente de un hermano con HLA idéntico), comparado con el doble trasplante autólogo, en ausencia de un hermano con esas características.
Tratamientos de inducción en pacientes no candidatos al trasplante
Un metaanálisis de estudios con 1.685 pacientes que participaron en 6 ensayos aleatorizados en los que se comparó el melfalán más prednisona con o sin talidomida mostró que el agregado de talidomida aumentó la mediana de la supervivencia libre progresión en 5,4 meses y la supervivencia global en 6,6 meses. En un estudio aleatorizado grande, la terapia combinada con melfalán, prednisona y bortezomib aumentó significativamente la tasa de respuesta completa, el lapso hasta la progresión y la supervivencia global, en comparación con melfalán y prednisona solo. En la actualidad, se considera que el tratamiento combinado de melfalán y prednisona más talidomida o bortezomib es el estándar para el tratamiento de los pacientes que no son candidatos al trasplante. En estudios de terapias combinadas que incluyen glucocorticoides además de la talidomida o el bortezomib y en los que la ciclofosfamida fue sustituida por el melfalán para reducir los efectos tóxicos hematológicos, las tasas de respuesta se mantuvieron sin cambios, pero no se informaron los datos de los resultados. En un estudio aleatorizado, el tratamiento combinado con melfalán, prednisona y lenalidomida, seguido por el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida fue superior al tratamiento con melfalán y prednisona solo. La tasa de respuesta completa fue mayor con la combinación de tres medicamentos, y la supervivencia libre de progresión mejoró con el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida, pero no se observaron diferencias en la supervivencia. En los pacientes de 65 a 75 años, el tratamiento combinado con melfalán, prednisona y lenalidomida sin tratamiento de mantenimiento con lenalidomida mejora la supervivencia libre de progresión, comparado con el tratamiento con melfalán y prednisona solo; no se observaron diferencias en los pacientes mayores de 75 años.
Otra terapia de combinación, lenalidomida más dexametasona, aumentó la tasa de respuesta completa y la supervivencia libre de progresión, comparada con dosis elevadas de dexametasona sola. Un estudio aleatorizado que comparó la lenalidomida con dosis bajas o elevadas de dexametasona comprobó que las dosis bajas mejoraron la supervivencia y redujeron la frecuencia de eventos adversos graves. Así, la lenalidomida más dexametasona en dosis bajas es una alternativa a los regímenes anteriores. Estudios aleatorizados en curso que comparan este tratamiento con la terapia combinada de melfalán, prednisona y talidomida deberían proporcionar datos sobre la eficacia relativa y el perfil de seguridad de estas terapias. Un enfoque más intensivo con 4 fármacos, bortezomib, melfalán, prednisona y talidomida, seguido del tratamiento de mantenimiento con bortezomib y talidomida ha tenido un éxito sin precedentes en pacientes de edad avanzada, con una tasa de supervivencia libre de progresión a los 3 años del 56%. Para optimizar aún más el tratamiento, se redujo la infusión de bortezomib de 2 veces/semana a 1 vez/semana. El programa de 1 vez/semana de bortezomib no afectó significativamente la supervivencia libre de progresión pero redujo considerablemente el riesgo de neuropatía periférica.
Tratamiento de consolidación y mantenimiento
El tratamiento de consolidación (2 a 4 ciclos de terapia combinada después del tratamiento de inducción) y el tratamiento de mantenimiento (terapia continua con agentes únicos hasta el momento de la progresión de la enfermedad) es ampliamente aceptado, aunque no existen normas específicas. La consolidación con 4 cursos de tratamiento combinado con bortezomib, talidomida y dexametasona después del trasplante autólogo ha mostrado que aumenta la tasa total de respuesta del 15% al 49%.Varios estudios aleatorizados han explorado el papel del tratamiento de mantenimiento con talidomida o después del trasplante autólogo o del tratamiento convencional. Hubo una mejoría en la tasa de supervivencia libre de progresión, a pesar de que el beneficio en la supervivencia no siempre es evidente. Sin embargo, el riesgo de neuropatía periférica a largo plazo después de la talidomida limita su uso rutinario. La lenalidomida puede ofrecer los mismos beneficios con menos efectos tóxicos habiéndose reportado algunos casos de cánceres secundarios. En 2 estudios aleatorizados independientes, con pacientes que habían sido sometidos al trasplante autólogo, el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida disminuyó el riesgo de progresión en un 54% y 58%, comparado con la ausencia de tratamiento de mantenimiento. En los pacientes de edad avanzada que recibieron tratamiento combinado con melfalán, prednisona y lenalidomida, el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida redujo el riesgo de progresión en un 75% en comparación con el riesgo en los sujetos control. Este beneficio fue evidente en todas las categorías de pacientes y fue independiente de la calidad de la respuesta alcanzada después de la inducción. Aunque el papel del bortezomib más un inmunomodulador en el tratamiento de mantenimiento todavía no ha siendo dilucidado, los resultados de 2 ensayos sobre tratamiento de mantenimiento apoyan este tipo de enfoque en pacientes ancianos. En la actualidad, la lenalidomida parece ser la opción más adecuada para el mantenimiento, mientras que el bortezomib se encuentra todavía en etapa de evaluación. Hasta la fecha no se dispone de datos para evaluar el riesgo posible de recaída refractaria después del tratamiento de mantenimiento.
Tratamiento de las recaídas
Los factores pronósticos más importantes en el tratamiento de los pacientes con recaída o mieloma refractario son la calidad y la duración de la respuesta a la terapia anterior. Una respuesta completa al tratamiento previo puede justificar la repetición del tratamiento en las recaídas posteriores. Los pacientes con enfermedad nueva diagnosticada que tienen una recaída después de 2 años de retratamiento o en pacientes con recaída o mieloma refractario después de 1 año de remisión pueden ser tratados de nuevo con la misma terapia. En contraste, los pacientes con enfermedad recurrente después de un lapso más corto deben recibir otro tratamiento. La combinación de dexametasona y bortezomib o lenalidomida es el tratamiento de elección para los pacientes con recaída del mieloma o mieloma refractario. Análisis retrospectivos indican que estos agentes dan mejores resultados en la primera recaída que en las posteriores. El trasplante autólogo es una opción para los pacientes que fueron trasplantados en el momento del diagnóstico, como así para aquellos que se sometieron al trasplante y tuvieron una remisión prolongada.
En un estudio aleatorizado, el tratamiento con bortezomib y doxorrubicina liposómica fue superior al bortezomib solo. Ese estudio mostró efectos cumulativos o sinérgicos de las combinaciones in vivo, incluyendo el bortezomib y la quimioterapia. La eficacia del bortezomib o la lenalidomida más dexametasona se vio reforzada por el agregado de un tercer agente como la ciclofosfamida, el melfalán o la doxorrubicina, lo que sugiere que el tratamiento combinado podría ser más utilizado en la práctica clínica, una vez que los regímenes de salvataje establecidos se han agotado o la enfermedad es resistente al tratamiento. La combinación de lenalidomida, bortezomib y dexametasona puede lograr una respuesta aún cuando la enfermedad sea resistente a la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib. La talidomida más dexametasona es un tratamiento de rescate eficaz, no provoca citopenia y parece ser una opción valiosa en las etapas avanzadas de la enfermedad o en pacientes frágiles cuando el tratamiento está entorpecido por los efectos tóxicos hematológicos.
Tratamiento de sostén
Para reducir la anemia, cuando el nivel de hemoglobina no aumenta a pesar de la respuesta favorable al tratamiento del tumor, se recomiendan los agentes estimulantes de la eritropoyesis. El dolor de huesos requiere la analgesia sistémica, medidas locales y quimioterapia. El tratamiento del dolor debe comenzar con analgésicos no opioides (por ej., paracetamol); los antiinflamatorios no esteroideos deben evitarse debido al riesgo potencial de daño de la función renal. Cuando los agentes analgésicos no opioides son ineficaces están indicados los agentes analgésicos opioides. La terapia inicial debe incluir los opiáceos débiles (codeína); los opioides más fuertes (morfina u oxicodona) deben reservarse para los pacientes con una respuesta inadecuada.
La radioterapia local es eficaz para paliar el dolor óseo; la radioterapia fraccionada alivia el dolor en el 91 al 97% de los pacientes. En general, las fracturas patológicas requieren la la estabilización quirúrgica. La vertebroplastia percutánea, que es una opción par los pacientes con aplastamiento vertebral; mejora el dolor pero no restaura la altura vertebral.
IgG muy bajos. Los bifosfonatos pueden reducir las lesiones óseas patológicas y las fracturas patológicas. El tratamiento con bisfosfonato debe continuarse solo durante 2 años para limitar la posibilidad de la osteonecrosis mandíbular. Para evitar el desequilibrio electrolítico se recomienda el aporte de calcio y vitamina D3. Recientemente se ha comprobado un beneficio en la supervivencia de los pacientes con diagnóstico reciente de la enfermedad que recibieron ácido zoledrónico. El riesgo de osteonecrosis de la mandíbula puede reducirse haciendo un examen dental completo antes del tratamiento con bifosfonatos, manteniendo una buena higiene bucal y previniendo los procedimientos orales invasivos.
En los pacientes con insuficiencia renal, el aumento del deterioro de la función renal y el desarrollo del síndrome de lisis tumoral pueden prevenirse mediante la hidratación adecuada, la alcalinización de la orina, el tratamiento inmediato del mieloma y el tratamiento de la hipercalcemia, la hiperuricemia y las infecciones. La hipercalcemia requiere tratamiento inmediato con una hidratación adecuada, diuréticos, glucocorticoides y bisfosfonatos. Durante los primeros 3 meses de quimioterapia o después del trasplante, cuando el riesgo de infección es mayor, es útil el uso de trimetoprima-sulfametoxazol. Para todos los pacientes que reciben bortezomib se recomienda la profilaxis con aciclovir. Aunque el beneficio de la vacunación sigue siendo controvertido, es conveniente vacunar contra Haemophilus influenzae. Sin embargo, las vacunas contra Streptococus pneumoniae y el virus de la gripe no han sido eficaces. El uso de inmunoglobulina intravenosa se reserva para los pacientes con infecciones recurrentes que amenazan la vida o que tienen niveles de
Manejo de los efectos adversos relacionados con el tratamiento
Los efectos tóxicos hematológicos son muy frecuentes cuando se administran talidomida, lenalidomida, o bortezomib junto con la quimioterapia convencional, pero son menos frecuentes cuando estos fármacos se utilizan con dexametasona sola. El factor estimulante de colonias de granulocitos disminuye la incidencia de neutropenia. La quimioterapia debe ser suspendida cuando el recuento de neutrófilos es inferior a 500 células/mm3 a pesar del uso del factor estimulante de colonias de granulocitos, para ser reanudada con dosis reducidas una vez que el recuento de neutrófilos llegue por lo menos a 1000 células/mm3. Del mismo modo, el tratamiento se debe interrumpirse cuando el recuento de plaquetas es inferior a 25.000/mm3 y reiniciarse cuando se eleva a 50.000/mm3, después de reducir la dosis del fármaco responsable.
En los pacientes con enfermedad recién diagnosticada, la incidencia de trombosis venosa y arterial aumenta al recibir el tratamiento combinado de lenalidomida con dexametasona o quimioterapia. Durante los primeros 6 meses de tratamiento es necesaria la profilaxis de la trombosis. Para los pacientes con riesgo estándar de eventos tromboembólicos está indicada la aspirina en dosis bajas y para los pacientes con riesgo elevado (obesos, inmovilizados, portadores de un catéter venoso central o con antecedentes de tromboembolismo, cardiopatía, enfermedad renal crónica, diabetes, infecciones o procedimientos quirúrgicos) están indicadas la heparina de bajo peso molecular o la warfarina. El tratamiento del mieloma debe suspenderse en los pacientes con eventos tromboembólicos ocurridos durante el tratamiento y reiniciado una vez resuelto. El riesgo de tromboembolismo venoso no aumenta con el uso de bortezomib.
El bortezomib y la talidomida pueden causar neuropatía periférica; la lenalidomida raramente se asocia con neuropatía grave. Tanto la neuropatía por talidomida como por bortezomib es cumulativa y dosis dependiente. Se debe enseñar a los pacientes a reconocer la neuropatía periférica; la manera más efectiva de combatirla es disminuyendo prontamente el fármaco sospechoso. Las parestesias leves sin complicaciones requieren solo la reducción de la dosis pero cuando las parestesias, el dolor intenso o la pérdida de la sensibilidad interfieren con las actividades de la vida diaria el tratamiento debe interrumpirse para ser instaurado con dosis menores cuando los síntomas disminuyen. En general, es necesario disminuir la dosis a la mitad y la infusión de 2 veces/semana de bortezomib debe ser reducida a 1 vez/semana. La gabapentina y la pregabalina pueden aliviar los síntomas neuropáticos.
En los pacientes mayores de 75 años o pacientes más jóvenes con alteraciones de la función cardíaca, pulmonar, hepática o renal, las dosis más bajas de los regímenes estándar pueden prevenir los efectos tóxicos que obligan a suspender el tratamiento. Se recomienda reducir las dosis según la edad: la dexametasona debe ser reducida de 40 a 20 mg/semana; el melfalán de 0,25 a 0,18 o 0,13 mg/kg de peso corporal, en los días 1 a 4; la lenalidomida de 25 a 15 mg los días 1 a 21; la talidomida de 200 a 100 o 50 mg/día y, la infusión de bortezomib (con dosis de 1,3 mg/m2) de 2 veces/semana a 1/semana.
Futuro de las investigaciones
Los estudios en curso están incorporando la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib a los tratamientos, con el fin de mejorar los resultados, definiendo combinaciones que permitan reducir al máximo el tumor, evaluando el tratamiento de consolidación y de mantenimiento que retarden la recaída del tumor, y determinar qué regímenes proporcionan un beneficio con perfiles de efectos secundarios favorables en subgrupos específicos de pacientes. Se está tratando de desarrollar estrategias adaptadas al riesgo, en las que las terapias pueden estar basadas en el conocimiento de los polimorfismos genéticos o en las mutaciones que modulan las vías moleculares que subyacen a la patogénesis de la enfermedad. En la actualidad, ensayos clínicos están investigando nuevos inhibidores del proteosoma (carfilzomib), fármacos inmunomoduladores (pomalidomida), tratamientos dirigidos (inhibidores del NF-қB, MAPK y AKT), agentes epigenéticos (inhibidores de la histona desacetilasa, el vorinostat y el panobinostat) y, anticuerpos monoclonales humanizados (elotuzumab y siltuximab).
Los estudios en curso están incorporando la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib a los tratamientos, con el fin de mejorar los resultados, definiendo combinaciones que permitan reducir al máximo el tumor, evaluando el tratamiento de consolidación y de mantenimiento que retarden la recaída del tumor, y determinar qué regímenes proporcionan un beneficio con perfiles de efectos secundarios favorables en subgrupos específicos de pacientes. Se está tratando de desarrollar estrategias adaptadas al riesgo, en las que las terapias pueden estar basadas en el conocimiento de los polimorfismos genéticos o en las mutaciones que modulan las vías moleculares que subyacen a la patogénesis de la enfermedad. En la actualidad, ensayos clínicos están investigando nuevos inhibidores del proteosoma (carfilzomib), fármacos inmunomoduladores (pomalidomida), tratamientos dirigidos (inhibidores del NF-қB, MAPK y AKT), agentes epigenéticos (inhibidores de la histona desacetilasa, el vorinostat y el panobinostat) y, anticuerpos monoclonales humanizados (elotuzumab y siltuximab).
Conclusiones
Es probable que la frecuencia del mieloma aumente en un futuro próximo en los países occidentales, ya que la población llega a edades más avanzadas. La reciente introducción de talidomida, lenalidomida y bortezomib ha cambiado el paradigma del tratamiento y la supervivencia prolongada de los pacientes con mieloma. Al momento del diagnóstico, para los pacientes candidatos al trasplante se recomiendan los regímenes con bortezomib o lenalidomida, seguidos del trasplante autólogo. Para los pacientes no candidatos al trasplante se recomienda la terapia combinada de melfalán y prednisona más talidomida o bortezomib. La terapia de mantenimiento con talidomida o lenalidomida mejora la supervivencia libre de progresión, pero para evaluar el efecto sobre la supervivencia global es necesario un seguimiento más prolongado. Para la recaída, son ampliamente utilizados los tratamientos con dexametasona combinada con bortezomib, lenalidomida o talidomida, o con bortezomib más doxorrubicina liposómica. En el caso de restricciones de costos, el requisito mínimo para el tratamiento es la terapia combinada que incluya glucocorticoides, agentes alquilantes o talidomida.
♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.
