viernes, 2 de agosto de 2024

Terapia con altas dosis de ciclofosfamida en anemia aplásica.

 

La anemia aplásica severa es un trastorno provocado por la falla de la médula ósea que puede proporcionar consecuencias fatales. A pesar de que una terapia con altas dosis de ciclofosfamida seguida de un trasplante alogénico de médula ósea puede curar la enfermedad, requiere de un donante compatible y presenta el riesgo de que el injerto sea rechazado por el huésped. Un pequeño estudio piloto desarrollado previamente, ha demostrado que la terapia con altas dosis de ciclofosfamida sin un trasplante de médula ósea puede alcanzar un resultado durable y una remisión completa libre de tratamiento.


Recientemente un grupo de investigadores ha llevado a cabo un estudio para confirmar la seguridad y la eficacia de la terapia con altas dosis de ciclofosfamida sola en pacientes con anemia aplásica severa. Los investigadores desarrollaron una prueba clínica no contralada sobre una muestra de 19 pacientes que no habían sido tratados previamente y padecían anemia aplástica severa. La intervención consistió en la administración de 50 mg/kg de peso corporal por día de ciclofosfamida durante 4 días consecutivos.

Durante el estudio, los investigadores midieron la probabilidad de respuesta y la supervivencia total. La remisión completa fue definida como un conteo sanguíneo normal para sexo y edad. La remisión parcial fue definida como independiente de la transfusión y un conteo absoluto de neutrófilos mayor de 0.5 × 109 células/L sin el apoyo del factor de crecimiento. Los pacientes que no respondieron al tratamiento fueron aquellos que permanecieron dependientes de las transfusiones o fallecieron. La recidiva fue definida como criterios que no pertenecían a una remisión parcial o completa.

De acuerdo a los resultados obtenidos, el tiempo medio para un conteo absoluto de neutrófilos de  0.5 × 109 células/L fue de 49 días. La probabilidad de supervivencia fue del 84% (95% CI, 59% a 95%) a los 24 meses. La probabilidad de alcanzar una remisión libre de tratamiento fue del 73% (CI, 51% a 91%) a los 24 meses y la probabilidad de alcanzar una remisión completa fue del 65% (CI, 39% a 89%) a los 50 meses. Los pacientes que no presentaron una respuesta al tratamiento habían padecido una recidiva o habían desarrollado trastornos clonales secundarios.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores creen que la terapia con altas dosis de ciclofosfamida sin trasplante de médula ósea produce una remisión libre de tratamiento en pacientes que padecen una anemia aplástica severa. Esta nueva modalidad de tratamiento requiere de mayores estudios en pacientes con anemia aplástica severa que no son candidatos propicios para un trasplante alogénico de médula ósea.

Anemia hemolítica

 Autor/a: David Palmer, Dale Seviar Clinical Medicine Journal (Lond) 2022 May;22(3):210-213

Aspectos destacados

• Subdividir a los pacientes en aquellos que son positivos en la prueba de antiglobulina directa (PAD) (inmunes) o PAD negativos (no inmunes) es una forma simple y clínicamente relevante de entender las anemias hemolíticas.

• La constelación de reticulocitosis, niveles elevados de lactato deshidrogenasa, niveles elevados de bilirrubina no conjugada y niveles reducidos de haptoglobina confirman la hemólisis.

• La atención de apoyo temprana es importante y puede incluir transfusiones de glóbulos rojos y corticoesteroides.

• Las complicaciones de la hemólisis incluyen cálculos biliares pigmentarios, insuficiencia cardíaca aguda y tromboembolismo.

 

Introducción

La anemia hemolítica se produce debido a la destrucción prematura de los glóbulos rojos.

Puede deberse a anticuerpos dirigidos contra antígenos eritrocitarios u ocurrir por la ruptura no inmune de las membranas globulares. Si los anticuerpos son producidos por el huésped, el trastorno se denomina anemia hemolítica autoinmune (AHAI).

En la anemia hemolítica, los glóbulos rojos se destruyen en la circulación o dentro del bazo. Esto ha llevado a la terminología de hemólisis “intravascular” y “extravascular”, respectivamente. En muchos casos existe una superposición entre ambos procesos.

Presentación clínica

Los pacientes pueden presentar desde un estado de anemia crónica (como en la enfermedad de células falciformes) hasta aquellos que presentan síntomas profundos de anemia aguda.

El cuadro clínico se caracteriza por cansancio, dificultad para respirar y mareos. También es importante evaluar el historial de transfusiones, ictericia, orina oscura, si alguno de sus síntomas se ha exacerbado por un cuadro gripal y si recientemente se han iniciado nuevos medicamentos.

Clasificación

Hay varias formas diferentes de subclasificar la anemia hemolítica en función de la etiología, la fisiopatología o los resultados de la prueba de antiglobulina directa (PAD).

La PAD tiene como objetivo identificar glóbulos rojos recubiertos con anticuerpos o complemento y debe realizarse en todos los pacientes que presenten sospecha de anemia hemolítica. Un resultado positivo implica un componente inmunológico, que puede deberse a un AHAI, anticuerpos dependientes de fármacos o una anemia hemolítica aloinmune en el contexto de una reacción transfusional.

En la hemólisis con prueba de antiglobulina directa (PAD) negativa no hay componente inmunitario y, en cambio, la destrucción eritrocitaria puede deberse a inestabilidad de la membrana (como se observa en las hemoglobinopatías), destrucción directa de los glóbulos rojos debido a toxinas (Clostridium perfringens) y por anemia hemolítica microangiopática (como en el síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocitopénica).

Al clasificar aún más la AHAI, puede ocurrir por sí sola (AHAI primaria) o AHAI secundaria impulsada por un trastorno subyacente. Alternativamente, se puede clasificar según si los glóbulos rojos fijan complemento, inmunoglobulinas o ambos.

Por último, la AHAI también puede considerarse "caliente" o "fría" en función de si el anticuerpo en cuestión se une a los glóbulos rojos de manera óptima a 37 °C o a temperaturas más frías de hasta 4 °C.

Hallazgos de Laboratorio
  • El estudio inicial de la anemia hemolítica debe incluir un hemograma completo, que a menudo muestra anemia normocítica o macrocítica.
     
  • La constelación de reticulocitosis, niveles elevados de lactato deshidrogenasa, aumento de bilirrubina no conjugada y niveles reducidos de haptoglobina confirman la hemólisis.
     
  • El frotis de sangre periférica puede ser útil para identificar la causa de la hemólisis (por ej. esferocitos; glóbulos rojos con forma de esfera en la esferocitosis hereditaria).
Manejo

El manejo depende de la causa e implica atención de apoyo en forma de transfusiones si el paciente es sintomático.

Se requieren suplementos de ácido fólico debido a que las reservas de folato se agotan rápidamente.

En el contexto de la AHAI, se necesita el tratamiento de la afección subyacente (como una infección, una neoplasia maligna o la eliminación de los fármacos causales).

Los corticosteroides a menudo se usan en AHAI caliente para detener la producción de anticuerpos, teniendo mejor respuesta que en la AHAI con anticuerpos fríos. Si los esteroides fallan, se puede usar rituximab.

En raras ocasiones, se requiere esplenectomía para eliminar el sitio de destrucción de glóbulos rojos y producción de anticuerpos.

Hay varias causas de anemia hemolítica no inmune y cada una se manejará con atención de apoyo y de acuerdo a la etiología.

Complicaciones

La hemólisis aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). El riesgo es particularmente alto en las hemoglobinopatías y en trastornos como AHAI. La profilaxis de TEV es importante en estos pacientes, particularmente cuando ingresan en el hospital.

Otras complicaciones son los cálculos biliares de pigmentos secundarios a hemólisis crónica e insuficiencia cardíaca de alto gasto, que pueden ocurrir en casos graves de anemia hemolítica.

Causas comunes de anemia por deficiencia de hierro

 Autor/a: Edward A. Dickson, Matthew J. Brookes Common causes of iron deficiency anaemia in gastroenterology patients

Resumen

Los trastornos gastroenterológicos conducen con frecuencia a la anemia como resultado de la pérdida de sangre, inflamación, malabsorción o tratamientos farmacológicos. Con malignidad o enfermedad inflamatoria intestinal, las causas a menudo son multifactoriales. Además de la deficiencia de hierro, otras condiciones que resultan en deficiencia de vitamina B12 o folato pueden provocar anemia. Aquí, la enfermedad celíaca, la enfermedad inflamatoria intestinal y la resección quirúrgica son factores de riesgo particulares. El abordaje de la anemia en el paciente de gastroenterología debe centrarse en establecer y manejar la causa subyacente mientras se complementan las deficiencias para corregir la anemia.


Introducción

La anemia afecta a casi una cuarta parte de la población mundial y es muy frecuente en pacientes en los servicios de gastroenterología. En el Reino Unido, la anemia por deficiencia de hierro (IDA) afecta aproximadamente al 3 % de los hombres y al 8 % de las mujeres, y representa del 4 al 13 % de las derivaciones a gastroenterología. La corrección de la anemia puede mejorar la calidad de vida y aumentar los niveles de actividad al tiempo que reduce la utilización de la atención médica.

La anemia a menudo resulta de la deficiencia de hierro, folato o vitamina B12, debido a la pérdida de sangre entérica, malabsorción o insuficiencia dietética. Este artículo revisa la patogenia de la anemia, con un enfoque particular en la ADH, destacando las causas comunes de la ADH y examinando la evidencia actual de su administración.

Absorción y regulación del hierro

La homeostasis óptima del hierro es una parte integral de la eritropoyesis normal, pero el hierro también es un cofactor importante en una serie de otros procesos metabólicos esenciales en los seres humanos. Una serie de vías intrincadas regulan el metabolismo del hierro y ahora existe una clara comprensión de la patogenia detrás de la IDA.

En individuos sanos, las reservas corporales totales de hierro son de 4 a 5 g. El requerimiento diario de hierro para la síntesis de hemoglobina es de 25 a 30 mg, el 90% se recicla de los eritrocitos y el 10% se absorbe de la dieta, predominantemente en el duodeno. Gran parte de la absorción, almacenamiento y reutilización del hierro está regulada por la hormona hepática hepcidina. Dentro de los enterocitos, el hierro también está regulado por su proteína de almacenamiento, la ferritina, y el exportador transmembrana, la ferroportina. La absorción de hierro a través de esta vía se ve afectada en enfermedades que afectan el tracto gastrointestinal (GI).

La ferritina puede aumentar en la inflamación crónica, lo que provoca un aumento en el almacenamiento intracelular y un bloqueo de la absorción. Además, la inflamación impulsa la liberación de hepcidina del hígado, que actúa como regulador de las reservas centrales de hierro al unirse a la ferroportina, provocando así una pérdida de función en los enterocitos.

Esta regulación a la baja de la función de la ferroportina en los enterocitos provoca una reducción de la absorción duodenal de hierro. La hepcidina también se regula a través de los niveles de hierro en plasma y la proteína transportadora transferrina. La transferrina actúa como ligando de los receptores hepatocelulares implicados en la expresión del gen HAMP, responsable de codificar la hepcidina.

La anemia es definida por la Organización Mundial de la Salud como una concentración de hemoglobina <120 g/litro en mujeres y <130 g/litro en hombres.

La deficiencia de hierro da como resultado una anemia microcítica hipocrómica, definida por un volumen celular medio bajo <80 fl y una hemoglobina celular media baja (Tabla 1). En caso de anemia, una concentración de ferritina <15-100 microgramos/litro y una saturación de transferrina <16-20% se consideran diagnósticos de deficiencia de hierro.

Causas mecánicas o inflamatorias de la deficiencia de hierro

Los diagnósticos diferenciales de la pérdida de sangre oculta del tracto GI son extensos y deben ser el foco de la investigación de la IDA inexplicable. En el tracto GI superior, el sangrado no varicoso puede ocurrir en forma de esofagitis, gastritis o ulceración. Además, las propias hernias de hiato conllevan, en promedio, una incidencia de IDA del 20% debido a la ulceración y hemorragia en los pliegues lineales del estómago (lesiones de Cameron) a medida que se contrae por el diafragma torácico.

La asociación entre los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el sangrado GI está bien establecida. Los AINE no selectivos presentan el mayor riesgo de lesión gastrointestinal. En pacientes anémicos con antecedentes claros de uso de AINE, la cápsula endoscópica puede estar justificada en ausencia de lesiones detectadas durante la gastroscopia o la colonoscopia. Incluso se ha descubierto que la aspirina en dosis bajas aumenta la pérdida de sangre fecal de 2 a 4 veces desde el inicio en comparación con el placebo.

La infección por Helicobacter pylori se ha relacionado con >50% de la IDA refractaria. En un metanálisis, se ha demostrado que la terapia de erradicación combinada con suplementos de hierro aumenta significativamente las concentraciones de hemoglobina, hierro sérico y ferritina sérica en comparación con los suplementos de hierro solos. El mecanismo de la IDA inducida por H. pylori es multifactorial. Aparte de la pérdida de sangre que resulta de las erosiones gástricas, H. pylori también usa hierro para su crecimiento y proliferación. Además, H. pylori ayuda a impulsar la síntesis de hepcidina y reduce la secreción gástrica de ácido ascórbico, lo que altera la absorción de hierro.

Con menos frecuencia, la gastritis atrófica autoinmune puede afectar la absorción de hierro a través de una pérdida progresiva de células parietales. La evidencia reciente ha demostrado que, además de la malabsorción de vitamina B12, la aclorhidria resultante es una causa independiente de IDA.

Causas de sangrado gastrointestinal oculto

Trauma inflamatorio/mecánico

  • Esofagitis por reflujo
  • Úlcera gástrica/duodenal
  • Lesiones de C Cameron
  • Gastritis erosiva
  • Enfermedad intestinal inflamatoria
  • Enfermedad de Whipple
  • Divertículo de Meckle
  • Enfermedad celíaca

Lesión ocupante

  • Carcinoma
  • Pólipos grandes

Vascular

  • Angiodisplasia
  • Gastropatía hipertensiva portal
  • Ectasia vascular antral gástrica
  • Síndrome del nevus gomoso azul (blue rubber bleb nevus) múltiples lesiones hemangiomatosas en piel y tracto digestivo

Infecciosas

  • Anquilostomiasis
  • Ascaridiasis
  • Estrongiloidiasis
  • Enterocolitis tuberculosa

Diversas

  • Corredores de larga distancia
  • Hemoptisis

Malignidad

La anemia es muy prevalente en el cáncer colorrectal, con alrededor del 40% al 60% de los pacientes con anemia en el momento de la presentación. Los estudios han demostrado que el sitio del tumor (colon derecho) y el aumento del tamaño del tumor, pero no el estadio clínico o el tipo histológico, son factores de riesgo para la anemia.

Además de la pérdida de sangre oculta o evidente, la malignidad produce un estado proinflamatorio que conduce a la liberación de citoquinas; esto a su vez desencadena el secuestro de hierro mediado por hepcidina y la eritropoyesis restringida.

En pacientes quirúrgicos, la anemia preoperatoria es un factor de riesgo independiente de complicaciones y duración de la estancia postoperatoria. La transfusión perioperatoria de glóbulos rojos alogénicos (ARBT, por sus siglas en inglés) es una opción para estos pacientes, pero la evidencia actual sugiere que la ARBT puede, a través de cambios en la inmunomodulación, vincularse con resultados perioperatorios adversos e incluso con la recurrencia del tumor.

Estudios recientes se han centrado en el hierro intravenoso como alternativa a ARBT en estos pacientes. En el contexto del cáncer colorrectal, se ha encontrado que el hierro intravenoso es más efectivo que el hierro oral en el tratamiento de la anemia preoperatoria.

La evidencia de patología colónica en pacientes anémicos no debe impedir la investigación del tracto GI superior porque existe una incidencia pequeña pero no insignificante de tumores GI superiores e inferiores sincrónicos. Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son otra causa importante de IDA causada por la pérdida crónica de sangre. El tratamiento de los GIST con inhibidores de la tirosina quinasa puede empeorar la deficiencia de hierro.

Insuficiencia intestinal

La insuficiencia intestinal da como resultado una incapacidad para absorber adecuadamente los nutrientes debido a una obstrucción, disfunción de la motilidad, resección quirúrgica mayor o un trastorno de absorción inducido por una enfermedad.

En condiciones como la enfermedad de Crohn, las causas de la anemia que resulta de la insuficiencia intestinal a menudo son multifactoriales. La inflamación mucosa crónica puede interrumpir la eritrocitosis a través de la alteración de la regulación del hierro. Durante un brote activo de la enfermedad, la pérdida de sangre puede exceder la absorción duodenal de hierro, y la enfermedad de Crohn duodenal o yeyunal aún activa puede impedir la absorción de hierro y folato.

Además, la resección quirúrgica mayor puede provocar el "síndrome del intestino corto", lo que limita la capacidad de absorción de nutrientes. Si está indicada la cirugía, la resección del íleon terminal se requiere con mayor frecuencia y puede provocar anemia como consecuencia de la malabsorción de vitamina B12. También se debe considerar a los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que se han sometido a formación de bolsa ileoanal después de una colectomía previa.

El tratamiento de la EII por sí mismo puede contribuir a la anemia. Fármacos como la 6-mercaptopurina y la azatioprina tienen un efecto mielosupresor, mientras que la sulfasalazina y el ácido 5-aminosalicílico pueden causar deficiencia de folato y, en menor grado, hemólisis. Debido a sus efectos adversos gastrointestinales, el hierro oral generalmente se tolera mal en pacientes con EII, en particular en aquellos con enfermedad inactiva.

La Organización Europea de Enfermedad de Crohn y Colitis recomienda el uso de preparaciones de hierro por vía intravenosa en estos casos. A los pacientes con enfermedad adecuadamente tratada se pueden ofrecer agentes estimulantes de la eritropoyesis de hierro si fallan para responder al hierro oral o intravenoso.

Resección quirúrgica

Los pacientes que se han sometido a una resección quirúrgica del tracto GI superior por patología benigna o maligna corren el riesgo de desarrollar anemia y deben ser monitoreados y ofrecidos suplementos en consecuencia. La anemia posgastrectomía es una entidad bien reconocida que resulta de la alteración de la absorción de hierro, folato y vitamina B12.

Los pacientes bariátricos que se han sometido a procedimientos de pérdida de peso como el bypass en Y de Roux, la gastrectomía en manga o los procedimientos de derivación biliopancreática/cambio duodenal también están en riesgo. La pérdida de sangre por ulceración anastomótica es una causa rara de anemia. La evidencia sugiere que las preparaciones orales de hierro tienen una eficacia limitada en pacientes bariátricos posquirúrgicos y que el hierro intravenoso puede ser más útil.

Angiodisplasia

La pérdida de sangre por angiodisplasia frecuentemente causa IDA. La multiplicidad de lesiones a menudo significa que es problemático identificar y tratar el sangrado. La prevalencia parece aumentar con la edad y solo es superada por la enfermedad diverticular como la principal causa de sangrado rectal en los mayores de 60 años. Alrededor del 10% de los pacientes presentan una hemorragia aguda, y en el resto se produce una pérdida crónica de sangre oculta.

Enfermedad celíaca

La anemia es común en la enfermedad celíaca y, a menudo, es el único signo detectable en la presentación. Los informes sugieren que la IDA ocurre en 30-70% de la población celíaca. La enfermedad celíaca comprobada por biopsia tiene una prevalencia promedio de 1 en 31 personas con IDA, por lo que se debe considerar la serología celíaca para todos los pacientes anémicos. La enfermedad localizada en el intestino delgado proximal puede afectar la absorción de hierro debido a la atrofia de las vellosidades, y la pérdida de sangre oculta también puede ser un factor en el desarrollo de la anemia.

Al iniciar la terapia con hierro, se debe enfatizar la importancia del control de la enfermedad y la modificación de la dieta para facilitar la absorción adecuada del hierro. De hecho, las personas con enfermedades celíacas a menudo no responden al hierro oral, por lo que el hierro intravenoso debe ser su tratamiento de primera línea. Además, la progresión de la afección también puede provocar deficiencia de vitamina B12 y folato, lo que puede requerir suplementos parenterales o inyecciones de hidroxocobalamina cada 3 meses.

Infecciones parasitarias

En todo el mundo, las infecciones parasitarias intestinales siguen siendo una causa frecuente de anemia. Las infecciones por anquilostomiasis causan pérdida de hierro por la inflamación de la mucosa intestinal, mientras que la infección por ascárides puede causar sangrado de la mucosa y disentería, lo que lleva a malabsorción intestinal.

Anemia microcítica: diagnóstico y tratamiento

 Desarrollo

Las anemias microcíticas se caracterizan por la producción de glóbulos rojos más pequeños de lo normal. El tamaño pequeño de estas células se debe a la disminución de la producción de hemoglobina, el principal componente de los eritrocitos.

Las causas de la anemia microcítica son:

  • La falta de globina (talasemia).
  • La menor liberación de hierro para el grupo hem de la hemoglobina (anemia de la inflamación)
  • La falta de suministro de hierro al grupo hem (anemia por deficiencia de hierro)
  • Los defectos de la síntesis del grupo hem (anemias sideroblásticas).

Talasemias

Las talasemias son enfermedades de la síntesis de hemoglobina, con subtipos que se denominan según la cadena de hemoglobina afectada. Dado que cada cromosoma 16 lleva 2 copias del gen que codifica la cadena α, hay 4 tipos de α-talasemia rasgo 1, rasgo 2, enfermedad por hemoglobina H y, enfermedad por hemoglobina Bart. Los pacientes con rasgo talasémico no tienen anemia o la misma es muy leve, con grados variables de microcitosis ─más pronunciada en los pacientes con las características del rasgo 2.

La supresión de la o las mutaciones en 3 genes de la cadena α provoca la enfermedad por hemoglobina H, en la cual la anemia es más notoria, a menudo con un componente hemolítico. La enfermedad por hemoglobina de Bart se caracteriza por la falta de producción de la cadena α, dando como resultado la hidropesía fetal y debida a la falta de producción de hemoglobina fetal y adulta.

Las principales localizaciones geográficas de la talasemia α son África, la zona del Mediterráneo y el sudeste asiático, pero las formas más graves─ la enfermedad por hemoglobina H y la enfermedad por hemoglobina de Bart─se hallan solo en la zona del Mediterráneo y el sudeste asiático.

La razón de esta asociación geográfica con las forma más graves es la presencia de las 2 formas moleculares del rasgo 2 de la talasemia α ─en una forma, cada cromosoma tiene una copia del gen mutada (trans) y en la otra, un cromosoma tiene mutados ambos genes (cis). El genotipo predominante es la forma trans, pero la forma cis se encuentra en otras áreas y puede dar lugar a la enfermedad por hemoglobina H y la enfermedad por hemoglobina Bart.

La talasemia β es común en el área mediterránea y el sudeste de Asia. Debido a que en el cromosoma 11 hay una copia de la cadena β de la hemoglobina, los pacientes pueden  ser heterocigotas (talasemia menor) u homocigotos (talasemia mayor) para la cadena de hemoglobina defectuosa. Algunos pacientes son homocigotas para las mutaciones en la, pero conservan la síntesis de la cadena β residual, lo que resulta en un fenotipo intermedio (talasemia intermedia).

Los pacientes con talasemia menor presentan anemia microcítica leve. La talasemia mayor es una enfermedad grave y se manifiesta poco después del nacimiento con necesidad de transfusiones. Como su nombre lo indica, la talasemia intermedia tiene una presentación variada, desde la anemia dependiente de transfusiones hasta la anemia ligeramente más grave la de los pacientes con talasemia menor.

En el sudeste asiático también es común la enfermedad por hemoglobina E, en la que la lisina está sustituida por la glutamina en la posición 26 de la cadena β. Esta mutación también activa el sitio de empalme de un ARN mensajero (ARNm) alternativo que conduce a una marcada reducción en la síntesis de proteínas. Las personas heterocigotas para la hemoglobina E tienen microcitosis con células en diana, y los homocigotas presentan anemia leve. Sin embargo, los niños con una copia de cada uno de los genes de la talasemia β y del gen de la hemoglobina E tienen un fenotipo grave de anemia, dada su dependencia de las transfusiones.


Anemia de la inflamación

Los estados inflamatorios suelen acompañarse de anemia microcítica, la cual tiene un origen dual. Uno, es que la producción renal de eritropoyetina está suprimida por las citocinas inflamatorias, dando lugar a la producción de eritrocitos más pequeños. El otro es la falta de hierro disponible para el desarrollo de los eritrocitos lo que provoca la microcitosis.

La falta de hierro se debe en gran parte a la proteína hepcidina, un reactante de fase aguda que reduce la absorción del hierro y su liberación de los depósitos corporales.  La proteína ferroportina es la mediadora del eflujo celular de hierro. La hepcidina se une a la ferroportina y la regula hacia abajo, de modo que bloquea el hierro absorbido por los enterocitos e impide que entre en la circulación. Al mismo tiempo, impide la liberación de hierro de sus depósitos corporales para ser utilizado en el desarrollo de los glóbulos rojos.

Deficiencia de Hierro

Comúnmente, la deficiencia de hierro provoca anemia, que es la más común de las anemias.  Además de representar un papel importante como portador de oxígeno en el grupo hem de la hemoglobina, el hierro se halla en muchas proteínas celulares esenciales, como los citocromos y la mioglobina, por lo que no es raro que la falta de hierro tenga otros efectos además de la anemia.

Tres estudios se han ocupado de investigar la fatiga provocada por la deficiencia de hierro, en ausencia de anemia. Dos de ellos mostraron que en mujeres con un nivel de ferritina <50 ng/ml, el suplemento de hierro por vía oral redujo la fatiga sin modificar significativamente el nivel de hemoglobina. El tercer estudio halló una disminución de la fatiga con la administración de hierro parenteral en mujeres con un nivel de ferritina ≤15 ng/ml, o una saturación de hierro  ≤20%.
 
Debido a la pérdida de hierro obligada a través de la menstruación, las mujeres están en mayor riesgo de deficiencia de hierro que los hombres. La pérdida de hierro promedio en todas las mujeres es de 1 a 3 mg por día, mientras que la cantidad de hierro proveniente de los alimentos suele ser inadecuada para mantener un balance positivo de hierro.

Un estudio de 1967 mostró que el 25% de los participantes, mujeres universitarias sanas, no tenía reservas de hierro en la médula ósea y el 33% tenía poco hierro en los depósitos. El embarazo aumenta la demanda de hierro, requiriendo más de 6 mg/día gasta el final del embarazo.

Los atletas son otro grupo de riesgo de deficiencia de hierro. El origen de la pérdida de hierro es la sangre en el tracto gastrointestinal y la hemólisis por ejercicio que conduce a la pérdida urinaria de hierro. En la deficiencia de hierro también interviene la menor absorción digestiva, porque los niveles de hepcidina suelen estar elevados en los atletas que sufren inflamación inducida por el entrenamiento físico. Aunque es obvio que la anemia  manifiesta puede alterar el desarrollo de la actividad física, cada vez hay más evidencia de que la deficiencia de hierro sin anemia también puede ser determinante.

La obesidad y sus tratamientos quirúrgicos también conllevan el riesgo de ferropenia. Los pacientes obesos suelen ser deficientes en hierro, con niveles aumentados de hepcidina, lo que también disminuye la absorción. Después de la cirugía bariátrica, la incidencia de deficiencia de hierro alcanza el 50%. Debido a que el sitio principal de la absorción del hierro es el duodeno, las cirugías de derivación que sortean el duodeno se asocian con mayor incidencia de deficiencia de hierro. Sin embargo, esta deficiencia se considera una secuela de la mayoría de las derivaciones de la cirugía bariátrica.


Diagnóstico

La presencia de microcitosis puede ser la pista para hallar la etiología de la anemia, ya que un valor <70 fl es raro en los pacientes con anemia de la inflamación. Se ha propuesto una variedad de métodos predictivos como el uso de los índices hemáticos para diferenciar la talasemia de la deficiencia de hierro, pero su poder predictivo es limitado y por lo tanto se requieren otras pruebas específicas. En el frotis de sangre los  microcitos se pueden reconocer por ser más pequeños que el núcleo de los linfocitos.

También se puede observar hipocromía—el aumento del área de palidez central de los glóbulos rojos. En la anemia ferropénica y la anemia de la inflamación predominan las células microcíticas, pero en la talasemia β y la enfermedad por hemoglobina E, también hay células en diana.

Los pacientes con talasemia β menor tienen un nivel de hemoglobina de10-13 g/dl y el volumen corpuscular medio es de 65 a 75 fl. Estos pacientes tienen mayor producción de hemoglobina con cadenas δ (hemoglobina A2), la que habitualmente está aumentada en la electroforesis. El problema es que la existencia concurrente previa de deficiencia de hierro  puede atenuar el aumento de la hemoglobina A2 en la mayoría de los pacientes.

La talasemia α no tiene  expresión electroforética. El diagnóstico puede hacerse por exclusión en un paciente con microcitosis y anemia leve o sin anemia ni deficiencia de hierro. El diagnóstico preciso requiere el análisis del ADN. La presencia de hemoglobina H (un tetrámero de las cadenas β) en la electroforesis junto con microcitosis severa es diagnóstica de enfermedad por hemoglobina H, en la que también puede haber hemólisis y esplenomegalia.

En la actualidad, el diagnóstico de anemia de la inflamación es por exclusión. El diagnóstico se apoya en 3 hallazgos: un valor de eritropoyetina inapropiadamente elevado en respuesta a la anemia, con preservación de la función  renal y sin alteración de los depósitos de hierro, sin otra causa de anemia. En estos pacientes, la saturación de hierro es baja y la capacidad de unión total del hierro es baja a normal. En el futuro, será muy valioso disponer ampliamente del análisis de la hepcidina, ya que su elevación apoya el diagnóstico de anemia de la inflamación.

A lo largo de los años se han propuesto  muchas pruebas para el diagnóstico de la deficiencia de hierro, entre ellas la medición de la ferritina, la que en la actualidad es la prueba de mayor eficacia y rentabilidad dadas las deficiencias de las otras pruebas.

En la deficiencia de hierro grave, el volumen corpuscular medio es bajo, pero la coexistencia de enfermedades como las hepatopatías puede hacer que los de los eritrocitos no sean tan pequeños. En la anemia por deficiencia de hierro y la talasemia, el contenido de hemoglobina de los reticulocitos es bajo aunque también está reducido en la anemia de la inflamación, reflejando la dificultad en la liberación del hierro para ser utilizado en el desarrollo de los eritrocitos.

En la anemia de la inflamación, el hierro sérico está bajo y falsamente elevado con la ingesta de hierro. El aumento de la capacidad de unión del hierro es específico de la deficiencia de hierro, pero debido a que esa capacidad está disminuida en la inflamación, el envejecimiento y la mala nutrición, su sensibilidad es baja. La saturación de hierro es baja tanto en la deficiencia de hierro como en la anemia de la inflamación.

En los pacientes ferropénicos, los niveles séricos del receptor de transferrina soluble están elevados en, no así en los pacientes con anemia de la inflamación. Sin embargo, los niveles pueden elevarse en los pacientes con cualquier enfermedad asociada a un aumento de la masa eritrocítica, como las anemias hemmolíticas o la eucemia linfocítica crónica. La manera más segura de hacer el diagnóstico de anemia por deficiencia de hierro es la tinción del hierro en la médula ósea, pero es un método invasivo y caro.

Aunque la transcripción del ARNm de la ferritina es regulada hacia arriba por la inflamación, la síntesis de ferritina está regulada por el contenido de hierro celular, y el ARNm de la ferritina es  trasladado a la proteína solamente cuando la célula se llena de hierro.

Por lo tanto, con la inflamación, el paciente que posee una cantidad adecuada de hierro puede tener un nivel de ferritina muy elevado mientras que es raro que en los pacientes con deficiencia de hierro el nivel de ferritina sea >100 ng/ml. El límite inferior normal depende del estado clínico.

Un nivel de ferritina de 15 ng/ml es muy específico de la deficiencia de hierro, pero en los ancianos o en los pacientes con un estado inflamatorio, la deficiencia de hierro no puede ser descartada hasta que el nivel de ferritina no sobrepase los 100 ng/ml. Guyatt et al. comprobaron que la relación de posibilidad para la deficiencia de hierro es positiva con un nivel de ferritina de 40 ng/ml en ausencia de inflamación, y  hasta 70 ng/ml si hay inflamación. Aunque imperfecto, la medición de la ferritina sérica es la prueba que más posibilidad tiene de brindar información acerca del estado férrico del paciente pero para interpretar el resultado hay que tener en cuenta la edad y el estado clínico.

La otra prioridad esencial ante la deficiencia de hierro es determinar la causa. Dado que no hay mecanismos naturales (salvo la menstruación) que  provoquen la pérdida el hierro corporal siempre hay que asumir que la falta de hierro se debe a su pérdida. Cuando el origen de la pérdida no es evidente, se deben buscar lesiones en el tracto gastrointestinal, debido al elevado porcentaje de pacientes que tienen un sitio identificable donde se origina el sangrado.


Tratamiento

Talasemia


En los niños con formas graves de talasema, las transfusiones crónicas permiten un crecimiento y desarrollo normales. Sin embargo, si no se hace la quelación del hierro se desarrolla una insuficiencia endocrina, y la mayoría esos pacientes morirá en la segunda o tercera década de la vida debido a la sobrecarga de hierro. El tratamiento quelante permite prevenir o retardar las complicaciones.

El mejor tratamiento es el trasplante de células madre: los pacientes jóvenes sufrirán menos complicaciones que con otros tratamientos, y si el trasplante es exitoso no es necesario continuar con la terapia de transfusiones y la quelación.

El tratamiento de los pacientes con talasemia intermedia o enfermedad por hemoglobina H es más difícil debido a la variedad de presentaciones. En los pacientes que dependen de las transfusiones es esencial la quelación del hierro, ya que tienen mayor absorción del hierro con el peligro de sobrecarga, la que también puede producirse en los pacientes cuya dependencia de las transfusiones es mínima. 

Los pacientes con talasemia no requieren un tratamiento específico. Sin embargo, en el caso de la maternidad es necesario determinar el volumen corpuscular medio en la pareja, pues si es <75 fl está indicado hacer un estudio genético más específico.

Anemia de la inflamación

La terapia más efectiva para la anemia de la inflamación es eliminar la causa subyacente, pero en muchos pacientes esto no se logra. Debido a que los niveles de eritropoyetina están bajos se han usado agentes estimulantes de la eritropoyesis con buenos resultados, ya que aumentan el recuento de eritrocitos, pero su utilización está limitada por su elevado costo y problemas de seguridad. En los modelos animales, el bloqueo de la hepcidina disminuye la anemia.

Deficiencia de hierro

Tratamiento con hierro oral


El medicamento más utilizado para la deficiencia de hierro es el sulfato ferroso, en dosis de  325 mg (65 mg de hierro elemental) por vía oral, 3 veces/día.  En varios ensayos se ha comprobado que las dosis bajas de hierro elemental (15-o 20 mg/día) son tan efectivas como las dosis más elevadas, y con menos efectos colaterales. La razón puede ser la saturación de la absorción de hierro en los enterocitos; una dosis de hierro puede bloquear la absorción de las dosis siguientes.

El consumo de carne también ayuda a la absorción del hierro de las proteínas de la  carne. El calcio y las fibras pueden disminuir la absorción, lo que puede contrarrestarse con la ingestión de vitamina C.  Un potente inhibidor de la absorción del hiero es el té, el cual puede reducirla en un 90%. También lo hace el café pero en menor medida. En cuanto al hierro de la dieta, la tasa de absorción del hierro proveniente de fuentes hem es 10 veces más elevada que la de origen no hem.

Un tratamiento conveniente para aportar hierro por vía oral es comenzar con 325 mg diarios de sulfato ferroso (la forma más barata) con las comidas que contienen carne. Evitar el té y el café y tomar vitamina C  (500 unidades con el comprimido de hierro, 1 vez/día), para ayudar a la absorción. Si hay intolerancia al sulfato ferroso se puede administrar 325 mg de gluconato ferroso (35 mg de hierro elemental).

La respuesta satisfactoria se evidencia por el aumento del número de reticulocitos al cabo de la primera semana, y del nivel de hemoglobina en la segunda semana del tratamiento, el cual debe continuar hasta llenar los depósitos. En algunos pacientes hay varios factores que explican la falta de respuesta al tratamiento oral. Primero, los efectos gastrointestinales (epigastralgia, constipación) pueden atentar contra el cumplimiento del paciente.

Estos síntomas adversos pueden mejorar disminuyendo la dosis. Segundo, en un paciente que ha sangrado (por ej., por enfermedad intestinal inflamatoria), la pérdida de hierro puede ser demasiado grande para poder compensarla por vía oral. Finalmente, la absorción del hierro puede disminuir en presencia de enfermedad celíaca o cirugía intestinal.

Administración parenteral de hierro

Para los pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento hay varias opciones intravenosas. El hierro parenteral mejora los depósitos de hierro sin problemas de absorción o efectos adversos gastrointestinales. Su mayor desventaja es la reacción a la infusión.

El hierro con dextran de alto peso molecular se asocia a una tasa de reacción significativamente mayor que otras formas de hierro parenteral y no se recomienda su utilización.  La sucrosa de hierro y el gluconato férrico son productos de reciente aparición con tasas de reacción más bajas, pero para llenar completamente los depósitos se requieren infusiones frecuentes. Cada vez hay  más evidencia de que el hierro en dextran de bajo peso molecular tiene una tasa de reacciones similar a la de los productos más nuevos, pero permite administrar dosis más elevadas de hierro—hasta 1.000 mg—en una sola sesión.

El ferumoxitol es un óxido de hierro superparamagnético recubierto con carbohidrato que se comercializa como agente para el reemplazo de hierro y también como un agente de contraste para la resonancia magnética.  La única complicación es la hipotensión grave, observada en el 1,9% de los pacientes en estudios post comercialización. Por otra parte, si dentro de los 3 meses de haber recibido el fármaco se necesitan estudios de resonancia magnética, los radiólogos deben tener en cuenta que el paciente ha recibió erumoxitol. Otra opción es la carboximaltosa férrica.

El hierro parernteral está indicado en cualquier caso de deficiencia de hierro refractaria al hierro oral. El hierro en dextran de bajo peso molecular puede ser la opción más cara y más conveniente.  Para los pacientes con reacciones de hipersensibilidad al hierro dextran hay otras opciones. Los pacientes con deficiencia de hierro por sangrado─por ej., por telangiectasia hemorrágica hereditaria—pueden necesitar hierro en infusión.


El futuro

Al ser una enfermedad genética, la talasemia sigue siendo el objetivo ideal de la terapia génica. Hay varios ensayos clínicos en marcha, y varios pacientes ya han sido sometidos al tratamiento, con algunos signos preliminares de buenos resultados.

También hay cada vez mayor interés por elevar los niveles de hemoglobina fetal, con el fin de mejorar la anemia en los pacientes con talasemia β mayor, y sobre todo para las personas con talasemia intermedia. Un tratamiento muy prometedor para la anemia de la inflamación es la manipulación de la vía de la hepcidina.

Aunque se han hecho grandes progresos, aún queda mucho por dilucidar sobre el metabolismo del hierro, incluyendo el receptor de la absorción del hierro hem. Finalmente, falta todavía investigar el papel de los nuevos marcadores─como los polimorfismos en una proteína muy importante sensora del hierro, la proteasa serina transmenmbrana 6, que puede aumentar el riesgo de deficiencia de hierro.

Traducción y resumen objetivo: : Dra. Marta Papponetti

lunes, 8 de julio de 2024

Hallazgo incidental de eosinofilia

 Autor/a: Dras. Hannah Sims, Wendy N Erber BMJ 2011;342:d2670

Las causas de la eosinofilia se pueden dividir en 3 categorías (trastornos reactivos, alteraciones clonales de la médula ósea y síndrome eosinofílico). Este artículo brinda una actualización sobre el mejor uso de las pruebas diagnósticas más importantes para la investigación inicial de las presentaciones comunes o clínicas importantes.

Presentación de un caso
Un hombre de 57 años consulta a su médico por tos seca persistente y astenia. No tiene antecedentes médicos significativos, no es fumador ni toma medicación en forma regular. El examen no mostró signos de importancia. Se halló una hemoglobina de 141 ,g/L (normal: 130-180 g/L), volumen corpuscular medio 92 fL (80-100 fL), plaquetas 178×109/L (150-400×109/L) y leucocitos 9×109/L (4-13×109/L). La fórmula leucocitaria mostró neutrófilos 4,3×109/L (2-8×109/L), linfocitos 3×109/L (1-4×109/L), monocitos 0,5×109/L (0.2-0,8×109/L) y eosinófilos 8,2×109/L (0.1-0,6×109/L). El frotis de sangre confirmó la presencia de eosinofilia siendo la morfología de los eosinófilos normal como así la del resto de las células sanguíneas. El paciente fue derivado al hematólogo con diagnóstico presuntivo de eosinofilia reactiva (a infección, alergia o hipersensibilidad; vasculitis y trastornos autoinmunes). El hematólogo recomendó repetir el hemograma para establecer si la eosinofilia era persistente y los estudios para determinar la etiología.

¿Cuál es el próximo estudio?
La eosinofilia es una anormalidad común presente en el 1-1,5% de los hemogramas realizados en el Reino Unido, según la observación personal de uno de los autores. Las causas de eosinofilia pueden agruparse en 3 categorías, reactiva (no clonal o secundaria); trastornos clonales (primaria) de la médula ósea y, síndrome hipereosinofílico.

Trastornos reactivos (no clonal o secundaria) - La mayoría de los trastornos comunes asociados con la eosinofilia son las infecciones (especialmente por parásitos, esquistosomiasis, anquilostomiasis, giardiasis, filariasis o por Strongyloides), los medicamentos (sulfonamidas, penicilinas, carbamazepina), alergia y trastornos por hipersensibilidad (asma, urticaria aguda, dermatitis atópicas), los cuales representan más del 95% de los casos. Las causas menos comunes de eosinofilia reactiva son el síndrome de Churg-Strauss, las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo y, otras infecciones (hongos bacterias).

Trastornos clonales (primaria) de la médula ósea - Estos trastornos son poco frecuentes e incluyen la leucemia mieloide crónica y la leucemia eosinofílica crónica. La eosinofilia también puede estar presente en el linfoma de Hodgkin y el linfoma de células T.

Síndrome hipereosinofílico - Es extremadamente raro y representa menos del 1% de los casos de eosinofilia.
 
La causa de la eosinofilia puede ser evidente a partir de:

• La historia clínica (como la atopia, historia medicamentosa)

• La magnitud de la eosinofilia (por ejemplo, cuando es causada por atopia, el recuento de eosinófilos raramente es >2×109/L, mientras que una eosinofilia >10×109/L es rara en otras condiciones reactivas que n sean las infecciones parasitarias y las reacciones medicamentosas). Las eosinofilias reactivas pueden ser transitorias y con el tratamiento adecuado se resuelven en 24 horas, como en el asma aguda

• La morfología de los eosinófilos: en una eosinofilia reactiva, la morfología generalmente es normal y puede estar acompañada por neutrofilia. En los raros trastornos clonales o primarios, los eosinófilos pueden tener anomalías morfológicas  (como variaciones del tamaño celular y de la distribución y el número de gránulos citoplasmáticos). Puede estar acompañada por anormalidades de las células rojas (como la macrocitosis), circulación de precursores mieloides, células blásticas o trombocitosis.

Una revisión cuidadosa de la eosinofilia hallada por parte del hematólogo puede ayudar a determinar si la misma es reactiva o primaria y orientar las nuevas investigaciones para establecer su etiología. La determinación de la causa requiere una historia más amplia y la exploración clínica. El interrogatorio debe indagar sobre viajes recientes al extranjero, medicamentos (incluidos los de venta libre), erupciones y el contacto con los animales, lo que permite identificar las causas de eosinofilia reactiva más comunes. El examen clínico específicamente debe evaluar las vías respiratorias (asma, infecciones), la función cardiaca y la piel. A continuación se muestran las investigaciones adecuadas para esclarecer más precisamente la causa de la eosinofilia.

Estudios para la eosinofilia en atención primaria

• Hemograma repetido y frotis de sangre (en una o dos semanas) para determinar si la eosinofilia es persistente
• Marcadores de inflamación (velocidad de sedimentación, proteína C reactiva, o ambas)
• Determinación de inmunoglobulinas, incluyendo la IgE
• Autoanticuerpos: antígeno nuclear, nuclear extraíble y anticuerpos de ADN; factor reumatoideo; anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
• Radiografía de tórax
• Si el paciente ha viajado al extranjero, tramitar: muestra de heces en caliente (para las pruebas en busca de huevos, quistes y parásitos; se necesitan 3 muestras en distintas ocasiones)
-Serología para Strongyloides
-Serología relevante para el área específica de viaje

Si no se ha encontrado una causa de eosinofilia identificable o si la eosinofilia (>1,5x109/L) persiste durante 3 meses o aumenta sin una causa obvia, el paciente debe ser remitido al hematólogo. Las investigaciones adicionales solicitadas por el especialista ayudarán a distinguir las diferentes causas de eosinofilia. La aspiración y la biopsia con trépano de la médula ósea permitirán evaluar la morfología, dando un diagnóstico específico. En las muestras de médula ósea se pueden hacer pruebas genéticas para buscar las alteraciones genéticas específicas que se producen en muchos de los tumores malignos (linfoides y mieloides) que se asocian con eosinofilia. Por ejemplo, en la leucemia eosinofílica crónica hay una deleción de material en el cromosoma 4, lo que da lugar al gen de fusión FIP1L1-PDGFRA. Estas pruebas en la médula ósea pueden ser complementadas por la tomografía computarizada, para obtener la evidencia radiológica de un tumor linfoide.

Resultados
En el paciente presentado, la historia clínica y las investigaciones primarias no identificaron una causa reactiva o secundaria de la eosinofilia, la cual era persistente y en aumento, sin causa aparente. Por este motivo, el paciente fue derivado al hematólogo para realizar análisis adicionales. La aspiración de la médula ósea y la biopsia con trépano mostraron una marcada hiperplasia de los precursores de los eosinófilos y eosinófilos maduros, sin un aumento de los blastos. El análisis genético identificó el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA, y se hizo diagnóstico de leucemia eosinofílica crónica. Se inició tratamiento con imatinib, un inhibidor de la tirosinacinasa, con una respuesta excelente. El hemograma y la fórmula leucocitaria como así la morfología de la médula ósea volvieron a la normalidad. El control a los 6 meses confirmó que el paciente continuaba sin presencia del gen de fusión FIP1L1-PDGFRA. El paciente sigue tomando imatinib, bajo el control periódico de sangre y genético por parte del  hematólogo.

La leucemia eosinofílica crónica es una neoplasia maligna poco frecuente que ocurre predominantemente en hombres de mediana edad y debe diferenciarse de las numerosas causas de eosinofilia reactiva, mucho más comunes. La leucemia eosinofílica crónica es un trastorno multisistémico caracterizado por eosinofilia en la sangre periférica e infiltración eosinofílica de los tejidos, la cual produce daño en los órganos blanco, especialmente del corazón y los pulmones, como resultado de la desgranulación de los eosinófilos y la liberación de citocinas y factores humorales. El objetivo del tratamiento con imatinib es proteger a los pacientes de las complicaciones a largo plazo asociadas con la eosinofilia y el daño a los órganos, como el deterioro de la función respiratoria y la insuficiencia cardíaca. 

Puntos de aprendizaje

Cuando se encuentra eosinofilia, confirmar mediante frotis de sangre, lo que puede dar idea de la etiología.
Si la morfología de los eosinófilos es normal o el aspecto del frotis hace sospechar una causa reactiva (secundarias), se bebe revisar al paciente para establecer la etiología probable.

La persistencia de una eosinofilia >1,5 x 109/L durante 3 meses o el recuento de eosinófilos aumenta sin una causa obvia, se debe derivar el paciente al hematólogo

martes, 25 de junio de 2024

Claves diagnostico terapeutica

 Para el diagnóstico de mielofibrosis con metaplasia mieloide, una MPD solo se puede realizar en presencia de fibrosis documentada en la médula ósea, un frotis de sangre periférica leucoeritroblástica caracterizado por glóbulos rojos nucleados, formas tempranas de glóbulos blancos y glóbulos rojos en forma de lágrima. La esplenomegalia masiva se deben excluir  y otros MPD, incluida la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera y la trombocitemia esencial. La biopsia de médula ósea es esencial no solo para demostrar fibrosis, sino también para demostrar la ausencia de tumor metastásico, infección, enfermedad del tejido conectivo y síndrome mielodisplásico ( citogenética normal)

Clave diagnostico terapeutica

 Un nivel de factor V puede ser útil en un paciente que presenta sangrado anormal de etiología desconocida porque es el único factor de coagulación producido por el hígado que no depende de la vitamina K y, por lo tanto, si es bajo es un excelente marcador de enfermedad hepática.