Autor/a: Fei Li Kuang Med Clin N Am 104 (2020) 114.
| Introducción |
Los médicos pueden hallar eosinofilia en la sangre o los tejidos, en un hemograma completo que tenga un recuento diferencial de los leucocitos o en una patología tisular.
En este artículo se hace una revisión de la biología de los eosinófilos y las definiciones de eosinofilia en sangre. También se discuten las dificultades para definir la eosinofilia tisular como así las condiciones asociadas con eosinofilia y se analiza un enfoque general para su evaluación.
Los desafíos futuros incluyen determinar qué enfermedades asociadas a los eosinófilos podrían beneficiarse de la terapia dirigida a los eosinófilos, y la identificación de biomarcadores para la actividad de la enfermedad y el diagnóstico.
| Biología de los eosinófilos |
Los eosinófilos son células mieloides, es decir, son células que surgen de la médula ósea y se liberan ya maduros, circulan en la periferia y se convierten en células residentes en los tejidos. El desarrollo de los eosinófilos depende de varias citocinas, incluida las interleucina (IL) IL-5, IL-3 y el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés).
La IL-5 también es fundamental para la activación y supervivencia de los eosinófilos. Aunque éstos se encuentran en la circulación, se cree que son principalmente células que habitan en los tejidos, donde son 100 veces más abundantes. En la sangre, los eosinófilos tienen una vida media de 8-18 horas después de salir de la médula ósea. No está claro cuánto tiempo viven en diferentes tejidos y es posible que su supervivencia pueda extenderse/mantenerse debido a factores exógenos como la IL-5.
| Gránulos de los eosinófilos |
Las micrografías electrónicas revelan que los eosinófilos contienen múltiples tipos de gránulos: primarios, secundarios (específicos de los eosinófilos), pequeños y microgránulos (vesículas secretoras).
Los gránulos primarios son redondos y uniformemente densos, y están compuestos de proteína de cristal de Charcot-Leyden (galectina-10), que forma los bien conocidos cristales de Charcot-Leyden asociados con el esputo de pacientes con asma, descrita años antes del descubrimiento de los eosinófilos. A pesar de esta conocida asociación, ahora se aprecia que estos cristales no son patognomónicos del asma, y que pueden formarse en cualquier lugar en el que haya un exceso de recambio de eosinófilos.
Los gránulos secundarios o específicos de los eosinófilos tienen un núcleo denso en electrones y están rodeados por una matriz electrolúcida. Estos gránulos se componen de 4 proteínas: proteína básica mayor, integrada en la parte central; la peroxidasa de eosinófilos; la neurotoxina derivada de los eosinófilos y la proteína catiónica de eosinófilos. Dentro de los gránulos específicos de los eosinófilos también se encuentran varias quimiocinas preformadas, factores de crecimiento y citocinas, como IL-4, IL-2, GM-CSF, IL-5, IL-13, CCL5/regulado en la activación, linfocitos T normales expresados y secretados y eotaxina.
Los gránulos pequeños contienen fosfatasa ácida y arilsulfatasa. Por otra parte, las vesículas secretoras, también conocidas como microgránulos, tienen forma de mancuerna y contienen varios receptores, moléculas de adhesión y albúmina.
Los eosinófilos también contienen cuerpos lipídicos que se diferencian de los gránulos porque están rodeados por una monocapa de fosfolípidos. Los cuerpos lipídicos son los sitios de síntesis del leucotrieno y su formación es inducida en diversas condiciones inflamatorias experimentales así como en respuesta a diferentes estímulos.
Los eosinófilos usan una variedad de procesos de desgranulación para liberar selectiva o completamente su contenido celular. Estos procesos incluyen la exocitosis clásica (gránulos individuales que se fusionan con la membrana plasmática y descargan su carga); la exocitosis compuesta (varios gránulos se fusionan entre sí y con la membrana plasmática) y, poco a poco, se va produciendo la desgranulación (pequeños componentes de los gránulos se desprenden y se fusionan con la membrana plasmática) y finalmente, produciéndose la citólisis de los eosinófilos. La forma en que se regulan estos procesos aún se está investigando.
Por otra parte, los eosinófilos también liberan redes o trampas de ADN con contenido intacto de gránulos libres, siendo ésta una vía regulada de muerte clular en una trampa extracelular mediada por los eosinófilos, conocida como ETosis. Recientemente, la ETosis se asoció directamente con la formación de cristales de Charcot-Leyden.
| Función de los eosinófilos |
Se cree que los eosinófilos son células efectoras en la defensa del cuerpo contra las infecciones parasitarias, aunque su mecanismo de acción puede diferir dependiendo del parásito. Un mecanismo de acción propuesto es la liberación de proteínas granulares de los eosinófilos tóxicos a través de la ETosis. Otros mecanismos incluyen la muerte celular citotóxica dependiente de anticuerpos, que en la esquistosomiasis está realizada tanto por los eosinófilos como por los neutrófilos.
Los eosinófilos podrían usan mecanismos similares para causar daño tisular e inflamación en los eosinófilos asociados a enfermedades.
Sin embargo, los ratones con deficiencia de eosinófilos pueden eliminar algunas infecciones parasitarias, lo que sugiere que, al menos, hay redundancia en las defensas antiparasitarias del cuerpo.
Más recientemente, a los eosinófilos se les han atribuido funciones en el mantenimiento de las células plasmáticas de la médula ósea, en las respuestas de recuperación de las vacunas y en la modulación de una variedad de respuestas mediadas por las células T, así como funciones en la reparación de los tejidos, el metabolismo de la glucosa y las grasas y, tal vez, la vigilancia de los tumores. Muchos de estos estudios se han hecho en modelos animales y la extensión a los seres humanos aún no se ha llevado a cabo. Estudios murinos también sugieren que los eosinófilos pueden ser divididos en subconjuntos inflamatorios u homeostáticos y no está claro si estos existen en los seres humanos.
Los autores dan gran importancia al papel que representan los eosinófilos en la patogénesis de la enfermedad alérgica. Están físicamente presentes en las vías respiratorias de los pacientes con asma eosinofílica, dentro de los pólipos de aquellos con rinosinusitis crónica con pólipos, y en el tracto gastrointestinal (GI) de aquellos con enfermedad GI eosinofílica (EGIE). También pueden estar presentes en la piel de pacientes con erupciones cutáneas relacionadas con medicamentos.
| Definiciones de eosinofilia |
> Eosinofilia en sangre
En general, el grado de eosinofilia se define por el recuento absoluto de eosinófilos (número de eosinófilos circulantes en sangre periférica). El recuento absoluto de eosinófilos se puede determinar multiplicando el recuento total de glóbulos blancos por el porcentaje de eosinófilos. Su rango normal en sangre es de 0 a 500 células/mm3 y el porcentaje típico es <5% del recuento de leucocitos. Sin embargo, la presencia de eosinofilia no se puede determinar solo por el porcentaje porque la leucopenia conduce a un aumento relativo en el porcentaje de eosinófilos, y viceversa.
Los seres humanos muestran variación diurna en varios parámetros hematológicos, incluidos los recuentos de eosinófilos en sangre.
Un estudio reciente mostró una mediana variabilidad dentro del sujeto de 40 células/mm3, o 20%, con un pico ocurrido a la 1 AM, pero en aquellos con recuentos de eosinófilos dentro del rango normal, el máximo se produjo al mediodía. El cambio del recuento de eosinófilos dentro del mismo sujeto en 24 horas, en aquellos con eosinofilia se desconoce.
La eosinofilia se define como >500 eosinófilos/mm3. El grado de eosinofilia puede clasificarse como leve (500–1500 células/mm3), moderado (1500–5000 células/mm3), o grave (>5000 células/mm3). La hipereosinofilia se define como eosinofilia moderada a grave (≥1500 células/mm3). Para cumplir con la definición del SHE se requiere evidencia de daño de órgano blanco producido por la hipereosinofilia.
Comúnmente se cree que el grado de eosinofilia en la sangre se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, pero no hay evidencia para apoyar esto. El daño de órganos terminales puede ocurrir con niveles moderados de eosinofilia. Un estudio reciente describe un grupo raro de personas con hipereosinofilia asintomática y sin evidencia de daño en el órgano diana a pesar de una evaluación exhaustiva y regular.
Algunos medicamentos (por ej., corticosteroides) y condiciones médicas transitorias (infección bacteriana) también pueden enmascarar un mayor grado de eosinofilia al suprimir temporalmente el recuento de eosinófilos absoluto. Por lo tanto, son importantes la evaluación clínica y el contexto.
> Eosinofilia Tisular
En condiciones homeostáticas, la mayoría de los eosinófilos residen en los tejidos, mayormente en el tracto GI excepto el esófago. También se encuentran en el timo, glándulas mamarias y útero.
La residencia tisular está regulada por la expresión de células reclutadoras de eosinófilos en los tejidos, como la eotaxina 1. En condiciones patológicas, los eosinófilos son reclutados fen otros sitios anatómicos, incluidos el pulmón, la piel y el esófago, y pueden aumentar más en sitios que normalmente ya contienen eosinófilos, como el estómago. Sin embargo, los umbrales para lo que se considera un aumento patológico no están bien definidos.
La experiencia con la eosinofilia esofágica muestra cómo eso podría cambiar. En 2007, para fines de investigación y atención clínica, se estableció un estándar de consenso multidisciplinario de médicos interesados en la esofagitis eosinofílica. En el contexto clínico y con los síntomas adecuados, a falta de respuesta a un ensayo de dosis elevada de inhibidores de la bomba de protones (IBP) (para tratar la enfermedad por reflujo gástrico), el tejido que muestra un recuento máximo de eosinófilos de 15 o más eosinófilos/campo de alta potencia, se acordó como el estándar mínimo para el diagnóstico de esofagitis eosinofílica. Este estándar estuvo a menudo acompañado por otras características histológicas, tales como la hiperplasia de la zona basal, el aspecto desgranulado de los eosinófilos y la presencia de microabscesos eosinófilos. Estudios posteriores revelaron una entidad descrita como sensible a los IBP.
La eosinofilia esofágica y estudios transcriptómicos sugieren que esta entidad se parece más a la esofagitis eosinofílica que a la enfermedad por reflujo gástrico. Por lo tanto, la mayoría de las guías actuales sugieren que no es necesario un ensayo con dosis elevadas de los IBP para establecer un diagnóstico de esofagitis eosinofílica si está presente el contexto clínico correcto. Podría considerarse a los IBP como un tratamiento inicial de la esofagitis eosinofílica, aunque todavía no se sabe si los pacientes con eosinofilia esofágica que responden a los IBP mantienen la capacidad de respuesta a este tratamiento. Más allá del esófago, los eosinófilos normalmente se encuentran en el tracto GI y, por lo tanto, pueden representar un papel en el mantenimiento de la homeostasis.
Hay pocos estudios que describen los niveles de eosinófilos en el tejido GI normal. Debrosse y col. realizaron un estudio en niños de un hospital pediátrico que fueron sometidos a endoscopia con biopsias y que finalmente resultaron ser normales. Como umbral para la eosinofilia tisular se propuso usar 2 veces el recuento máximo de eosinófilos en cada segmento GI. Este método da como resultado diferentes segmentos del intestino grueso con diferentes cortes, siendo el colon ascendente el que tiene el umbral más elevado para el diagnóstico.
En la actualidad, se acepta la existencia de eosinofilia gástrica si hay 30 eosinófilos/campo de gran aumento en al menos 5 campos de alta potencia, con fines de historia clínica e inscripción natural en el estudio, con un umbral similar para el intestino delgado. Se necesitan más estudios para determinar si solo el número de eosinófilos define la enfermedad en cada segmento del tracto GI , y hasta qué umbral.
| Interpretación de la eosinofilia |
El contexto clínico es importante. ¿El valor anormal es nuevo? ¿Es persistente? ¿Cuáles son los síntomas clínicos y los medicamentos concomitantes asociado con la anormalidad de laboratorio?, y ¿Cómo cambia eso a lo largo del tiempo y/o el tratamiento? Por lo tanto, una historia completa y un examen físico detallados son fundamentales en este entorno.
La eosinofilia leve en un paciente que toma dosis elevadas de corticosteroides mientras está febril se interpretaría de manera diferente a un paciente sin síntomas pero con una eosinofilia moderada. Por otra parte, si los eosinófilos son patógenos y causantes de enfermedades o si son parte del medio celular que se reclutan en el sitio de la enfermedad sigue siendo una pregunta abierta.
| Condiciones asociadas con eosinofilia |
La eosinofilia está asociada con varias condiciones médicas, incluyendo enfermedades alérgicas y condiciones específicas, desde las más comunes como la reacción a un medicamento, hasta enfermedades eosinofílicas raras, como los SHE.
> Infecciones
La eosinofilia se asocia clásicamente con enfermedades parasitarias (por ej., helmintiasis). Un enfoque es considerar las características del paciente, viajes previos e historial de exposición, con lo que se obtiene una guía para la evaluación. Si se sospecha que un paciente tiene una infección parasitaria, puede estar justificada su derivación a un infectólogo. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede estar asociada con eosinofilia, aunque existen factores de confusión, como el uso de medicamentos o la concomitancia de infecciones oportunistas o parasitarias.
En un estudio de casos y controles, alrededor del 10% de los pacientes con VIH no tratados previamente tenían eosinofilia en sangre y una carga viral de ARN del VIH ligeramente más elevada, sin diferencias en edad, sexo, raza o recuento basal de CD4, en comparación con un grupo de pacientes control con VIH y sin eosinofilia en sangre ni tratamiento previo.
En ese estudio, la presencia de erupción, incluyendo la foliculitis eosinofílica (aunque no exclusivo de ella) fue más probable en pacientes con eosinofilia en sangre (46% en el grupo casos vs 25% en el grupo control). Las infecciones tuberculosas y micobacterianas no tuberculosas se asocian con eosinofilia. Cabe destacar que las infecciones bacterianas se asocian con eosinopenia.
El tratamiento está dirigido a la infección subyacente. La resolución de la infección suele asociarse con una disminución o resolución de la eosinofilia, aunque esto puede no ocurrir inmediatamente. Por ejemplo, después de una dosis única de dietilcarbamazina o del tratamiento con ivermectina se puede observar infección por loa loa, eosinofilia asociada al postratamiento, pudiendo tardar días o semanas en resolverse.
En un estudio de infección por Strongyloides stercoralis en zonas rurales de India, la eosinofilia disminuyó 6 meses después del tratamiento y, en algunos casos, no se resolvió. En raras ocasiones puede ocurrir el SHE como resultado de infecciones parasitarias activas mientras que el tratamiento en esos casos todavía está dirigido a la causa infecciosa subyacente.
> Medicamentos
Los medicamentos son la causa más común de eosinofilia persistente en los países desarrollados, pero el hallazgo de laboratorio no es ni sensible ni específico de una reacción a un fármaco. En un estudio de reacciones farmacológicas cutáneas agudas en pacientes hospitalizados (n = 55), la eosinofilia en sangre (definida como >700 células/mm3) se observó solo en el 18%, y se observaron eosinófilos tisulares en el 24% de los casos.
Por otra parte, solo la mitad de aquellos con eosinófilos tisulares comprobados por biopsia (12% de los casos) tenían eosinofilia concurrente en sangre. Por lo tanto, la falta de eosinofilia en la sangre o de eosinófilos detectados en la biopsia de tejido no debe ser usada para descartar alergia o reacción eosinofílica a fármacos.
Por otra parte, hay muchas reacciones alérgicas a medicamentos que no se cree que estén mediadas por eosinófilos o asociadas a ellos, incluidos la hipersensibilidad tipo 1 mediada por inmunoglobulina (Ig) E, la hipersensibilidad retardada (dermatitis de contacto), la enfermedad del suero y la necrólisis epidérmica tóxica/síndrome de Stevens- Johnson.
Las reacciones a los medicamentos asociadas a la eosinofilia pueden variar desde la eosinofilia benigna y transitoria con o sin erupción cutánea hasta una afectación más grave de los órganos internos como en la reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (ESS).
En un estudio prospectivo de un solo centro para investigar las reacciones eosinofílicas a medicamentos en pacientes hospitalizados, la incidencia de reacciones farmacológicas asociadas a eosinófilos fue de 16,67/10.000 admisiones, siendo el 56% asintomáticos, el 13% con reacciones tisulares en la piel y tejidos blandos, el 7% con afectación visceral y 23% con una presentación clínica consistente con el ESS.
El cuadro ESS es una enfermedad potencialmente mortal.
Se presenta de forma tardía (semanas) después del inicio del fármaco, con síntomas que incluyen fiebre (90 a 100%), a menudo elevada, junto con una erupción morbiliforme. También puede haber hinchazón facial en la fase temprana. Estos síntomas pueden ir seguidos o acompañados por afectación visceral. Las 2 más comunes son la afectación hepática y la linfadenopatía, pero puede incluir miocarditis, colitis, neumonitis y trastornos del sistema nervioso central.
Los medicamentos comúnmente asociados con este síndrome son: alopurinol, sulfasalazina, antibióticos (ß lactámicos, minociclina, dapsona, sulfametoxazol, vancomicina), anticonvulsivos (lamotrigina, ácido valproico, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína), agentes antirretrovirales (abacavir, nevirapina, raltegravir, efavirenz) y, ranelato de estroncio.
Se cree que la causa de la enfermedad es una combinación de células T CD81 activadas dirigidas contra el fármaco y los virus. Los hallazgos de laboratorio incluyen eosinofilia, cambios en el entorno de las citocinas T colaboradoras y reactivación viralꟷcomo ha sido detectado por la reacción en cadena de la polimerasa del virus del herpes humano (VHH) 6.
Recientemente se ha comenzado a analizar los factores asociados con fármacos o causas específicas. Los ejemplos incluyen la correlación del aumento del factor tímico sérico y la activación regulada por quimiocinas (TARC)/niveles de CCL17 en pacientes con ESS con reactivación del VHH6, y diferencias clínicas y de laboratorio entre aquellos con ESS provocado por lamotrigina vs. otros fármacos. Aunque hubo estudios que aislaron células T en sangre y piel para fármacos específicos de pacientes con ESS, actualmente no hay pruebas para determinar qué fármaco es el responsable.
El diagnóstico de ESS puede ser difícil debido a un cuadro clínico incompleto o a una presentación atípica, lo que llevó al desarrollo de sistemas de puntaje para el diagnóstico, con el fin de simplificar el enfoque. Un ejemplo es el puntaje RegiSCAR. El tratamiento de los casos leves de ESS incluye la suspensión del fármaco y medidas de apoyo. Las manifestaciones cutáneas se pueden tratar con corticoides tópicos. En los pacientes con afectación visceral, a menudo se utilizan dosis elevadas de corticosteroides. La recuperación completa después de la abstinencia del fármaco puede llevar semanas o meses.
Estudios retrospectivos previos reportan una mortalidad del 5-10%, mientras que un estudio prospectivo reciente informó 2 muertes entre 117 participantes, (1,7%) durante la fase aguda. Si bien cualquier medicamento puede provocar una reacción, se han reconocido que son más conocidos por causar reacciones específicas, como las descritas anteriormente para la ESS. En algunos casos, estas reacciones están ocasionadas por una susceptibilidad genética. Por ejemplo, las reacciones adversas cutáneas graves en respuesta al abacavir, alopurinol, carbamazepina y la nevirapina tienen más probabilidades de ocurrir en personas con alelos del antígeno leucocitario humano específico. (HLA).
Actualmente se recomienda la prueba de los alelos del HLA antes de iniciar la carbamazepina y abacavir. También es importante preguntarle al paciente sobre el uso de suplementos y medicamentos de venta libre.
El síndrome de mialgia eosinófila fue descrito después de la exposición a un contaminante en el suplemento L-triptófano a fines de la década de 1980, provocando engrosamiento de l piel, mialgias y otros compromisos orgánicos. Por otra parte, también se producen reacciones alérgicas a medicamentos que no están asociadas con eosinofilia ni mediadas por eosinófilos, como el síndrome de Stevens- Johnson.
> Malignidad
Una neoplasia oculta puede estar asociada con eosinofilia en sangre. En los pacientes con eosinofilia persistente de reciente aparición sin una causa clara y edad apropiada, se justifica evaluar la presencia de malignidad. La historia clínica y el examen físico completos pueden revelar síntomas y signos, como fiebre, escalofríos, pérdida de peso, linfadenopatía o esplenomegalia, para dirigir la evaluación específica.
La evaluación bioquímica podría revelar alteraciones en otros parámetros hematológicos (por ej., citopenias, células de aspecto displásico en el frotis). En estos casos se debe buscar una causa hematológica de la eosinofilia con derivación al especialista. Diversas formas de mastocitosis también se asocian con eosinofilia significativa pero, en esos casos, el tratamiento se adapta a la mastocitosis. Por otra parte, después de extirpar o tratar el tumor maligno, generalmente la eosinofilia se resuelve. En los trasplantes de células madre para el tratamiento de la malignidad, a veces puede observarse eosinofilia postrasplante como parte de injerto vs. enfermedad del huésped.
> Trastornos autoinmunitarios/desregulación inmunitaria
Varios trastornos autoinmunes se asocian con eosinofilia en sangre leve a moderada. En algunos casos, los eosinófilos también se hallan en el sitio de la enfermedad, como en la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA, antes conocida como Churg-Strauss). No está claro si los eosinófilos causan daño directo; si están intentando resolver la inflamación o son espectadores inocentes. En general, los tratamientos de las enfermedades autoinmunes con o sin eosinofilia en sangre son los mismos.
Un ensayo reciente de fase 3 de la terapia anti-IL-5 para tratar la GEPA sugiere que los propios eosinófilos juegan algún papel patogénico, porque hubo una disminución significativa en los brotes de la enfermedad en los pacientes tratados, a pesar de la reducción gradual de la terapia concomitante con corticosteroides, que apuntaría más allá de los eosinófilos. Actualmente, la terapia anti-IL-5 se considera aprobada para la GEPA. Todavía queda por establecer si la terapia dirigida a los eosinófilos sería útil en otras enfermedades autoinmunes.
> Enfermedades con eosinofilia sanguínea asociada
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) se asocian con eosinofilia y, con menor frecuencia, esta asociación puede ser más evidente en la edad adulta, con una presentación clínica consistente en una variedad de trastornos autoinmunes. Una explicación para la correlación es que oligoclonal/repertorios de linfocitos restringidos, como los que se observan en varias IDP conducen a eosinofilia y esto fue demostrado experimentalmente en un modelo murino. Una vez más, el tratamiento definitivo es el dirigido a la IDP subyacente.
> Trastornos atópicos
La eosinofilia leve a moderada puede estar asociada con una amplia variedad de trastornos atópicos, incluyendo dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma. La enfermedad gastrointestinal eosinofílica (EGIE) como la esofagitis eosinofílica se diagnostica por la eosinofilia tisular junto con el contexto clínico. En la esofagitis eosinofílica suele haber una eosinofilia sanguínea muy leve mientras que, en la gastroenteritis eosinofílica (compromiso del estómago o del intestino delgado), se ha hallado eosinofilia en sangre de moderada a grave, pero se están realizando estudios más amplios, necesarios para confirmar esos datos.
Muchas de estas enfermedades se tratan con corticoides (tópicos o sistémicos), que se dirigen tanto a los eosinófilos como a otras células inmunitarias, como los linfocitos, que podrían ser la población de células incitadoras. En el caso de la EGIE, las dietas empíricas de eliminación de alimentos también se han utilizado, particularmente en la población pediátrica, y en la esofagitis eosinofílica tienen una eficacia del 70-80%. Más recientemente, el tratamiento con terapias dirigidas a los eosinófilos en un subgrupo de pacientes con asma eosinofílica que usaron anti-IL-5 o anti-IL-5R dio como resultado un aumento de la función pulmonar y disminución de los brotes de enfermedades.
Ahora, ambos tipos de productos biológicos han sido aprobados para su uso como complemento de las terapias de mantenimiento en el asma grave con fenotipo eosinofílico (moderado a severo para anti–IL-5R). Este hallazgo sugiere que los eosinófilos representan un papel patogénico directo, al menos en ciertos endotipos de asma.
Por el contrario, el tratamiento con anti-IL-4RA (que bloquea la señalización de IL-4-IL-13) en aquellos con asma de moderada a grave dieron como resultado una mejoría clínica similar, pero se acompañó de aumentos transitorios de los recuentos de eosinófilos periféricos, así como de los niveles séricos de proteína de gránulos de eosinófilos. Con algunas excepciones individuales, la eosinofilia resultante no parecía causar daño o afectar la eficacia, aunque no se constató en un análisis de subgrupos que estratificó a los pacientes con diferentes grados de aumento de eosinófilos en sangre periférica.
En otras condiciones, la eosinofilia puede estar asociada con la embolización de colesterol, la irradiación y la insuficiencia suprarrenal. La eosinofilia puede estar asociada con la embolización de colesterol, la irradiación y la insuficiencia de adrenalina.
El SHE comprende a un grupo de enfermedades raras definidas por tener un recuento persistente de eosinófilos en sangre ≥1500 células/mm3 (durante al menos 4 semanas, salvo que fuera necesario un tratamiento inminente) y evidencia de daño de órganos diana resultante de esta eosinofilia. Esta definición ha evolucionado a lo largo de los años transcurridos desde que Chusid describió por primera vez la enfermedad. Una forma de subdividir este grupo puede ser en subtipos clínicos.
En el SHE mieloide hay una aberración genética en el linaje de las células eosinofílicas y/o mieloides, ésto acompañado por un aspecto displásico de los eosinófilos, aumento de los niveles séricos de vitamina B12 y triptasa y signos clínicos que podrían incluir esplenomegalia. En el SHE linfoide hay una población clonal aberrante de células T (a menudo CD3dimCD4 positivo) que secreta niveles elevados de IL-5, promoviendo así la eosinofilia.
A veces, los pacientes con eosinofilia restringida a un solo órgano como la EGIE tiene eosinofilia en sangre periférica y cumplen criterios de SHE, y estos pacientes se clasifican como SHE superpuesto o superposición del SHE. Este síndrome asociado es una categoría utilizada para el SHE que se desarrolla en presencia de una malignidad o infección parasitaria, o una reacción a un medicamento. El SHE familiar consta de escasas familias con herencia autosómica dominante de eosinofilia en sangre, y a menudo sin muchos síntomas.
Un pequeño grupo de pacientes muestra hipereosinofilia pero no tiene síntomas perceptibles o daño de órgano diana a pesar de su evaluación deliberada durante varios años. Se considera que estas personas tienen hipereosinofilia de significado desconocido y permanecen sin tratamiento pero monitoreados a lo largo de los años.
| Evaluación de la eosinofilia |
Además de la historia y el examen físico, sería útil obtener otro hemograma completo con fórmula leucocitaria (para buscar eosinofilia), un panel metabólico básico, prueba de función hepática y, un frotis de sangre periférica para examinar si hay displasia celular. Según el contexto clínico (y la urgencia) y las causas probables, el estudio para la eosinofilia difiere y, a veces, se justifica la derivación a un subespecialista.
Sería razonable derivar a un hematólogo/oncólogo a los pacientes mayores con linfadenopatía, fiebre, pérdida de peso y citopenias.
En los pacientes con eosinofilia se debe evaluar la asociación con una larga historia de síntomas GI, como disfagia, especialmente un gastroenterólogo y un alergólogo/inmunólogo con experiencia en EGIE. Por otra parte, los hombres jóvenes con evidencia reciente de disfunción cardíaca y eosinofilia grave deben ser evaluados con urgencia para descartar el SHE mieloide, mediante biopsia de médula ósea y pruebas para los cambios genéticos causantes, incluyendo la translocación FIP1L1-PDGFRA.
Las pruebas de detección incluyen la determinación de triptasa sérica, vitamina B12, IgE sérica y citometría de flujo para células T aberrantes, así como pruebas de diagnóstico por imágenes, cardíacas y pulmonares, si está indicado. No hay pruebas validadas para determinar los desencadenantes alimentarios de la EGIE en la enfermedad GI, además de repetir un muestreo invasivo de tejido y, por lo tanto, no es útil medir un panel de alimentos IgE o IgG4 específicos.
Medir la IL-5 sérica no ha sido útil hasta ahora para determinar la causa de la eosinofilia, aunque es un predictor de respuesta a la terapia anti-IL-5 en un subconjunto de pacientes con síndrome hipereosinofílico. Por otra parte, hay pocos datos que indican que el nivel sérico de IL-5 se ve afectado por medicamentos como los corticosteroides. Las 4 proteínas granulares de los eosinófilos (MBP, EDN, EPO, ECP) se pueden medir en la sangre y otros fluidos y tejidos corporales, pero las correlaciones exactas, tanto con el diagnóstico como con la actividad de la enfermedad, aún no se han determinado. Por otra parte, la eosinofilia en sangre aislada y asintomática puede ser el signo más temprano de SHE.
Los estudios iniciales para los SHE deben incluir la evaluación del SHE mieloide si el recuento absoluto de eosinófilos aumenta notablemente (>5.000 células/mm3) con análisis de sangre (triptasa, vitamina B12), pruebas genéticas para mutaciones asociadas como FIP1L1/PDGFRA, y evaluación de la médula ósea. Si el contexto clínico sigue siendo preocupante (paciente masculino con niveles elevados de triptasa/B12, presencia de esplenomegalia y eosinófilos displásicos) a pesar de las pruebas genéticas negativas, vale la pena derivar a un especialista en SHE porque se han hallado negativos falsos.
Debido a que los síntomas pueden ocurrir sin previo aviso, es útil monitorear periódicamente el aumento del recuento de eosinófilos en ausencia de síntomas o evidencia de daño de órgano terminal, con historia y examen físico trimestral o anual, acompañado de pruebas dirigidas. No hay recomendaciones de consenso publicadas en cuanto al intervalo y modalidades de la prueba porque los pacientes pueden tener tipos muy diferentes de órganos diana afectados.
Es razonable realizar análisis de sangre anuales, pruebas de función pulmonar y ecocardiografía en aquellos con hipereosinofilia, especialmente en los primeros 5 años. En aquellos con SHE superpuesto (por ej., EGIE, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis), los aumentos en los recuentos de eosinófilos pueden preceder o acompañar a un brote de enfermedad y esos recuentos a menudo regresan a la línea de base del paciente con tratamiento.
Si los síntomas que acompañan a ese brote de enfermedad son diferentes o nuevos, se debe hacer una evaluación específica de esos hallazgos para dilucidar si están causados por un nuevo proceso patológico o relacionado con los eosinófilos.
| Guías futuras: papel de la terapia dirigida a los eosinófilos |
En los últimos años se ha demostrado que la terapia dirigida a los eosinófilos reduce los brotes de la enfermedad y ha logrado la aprobación de la FDA (Administración de Drogas y Alimentos) de EE. UU. para el asma eosinofílica grave (anti-IL-5, mepolizumab [100 mg por vía subcutánea] y reslizumab [peso establecido]; anti–IL-5R, benralizumab) y la granulomaatosis eosinofílica con poliangfeítis (mepolizumab 300 mg por vía subcutánea).
En casos de SHE refractario con riesgo de vida, el mepolizumab en altas dosis (300 a 700 mg) puede ser apropiado aplicándolo al estudio de uso compasivo (NCT00244686). Un pequeño estudio de fase 2 de benralizumab (anti–IL-5R) para pacientes con SHE grave mostró la supresión de la eosinofilia periférica y la mejoría sintomática durante 48 semanas en el 74% de los pacientes. Todavía se necesitan ensayos multicéntricos de fase 3 más grandes para ambos productos biológicos en el tratamiento del SHE.
Los fármacos dirigidos a otros receptores de membrana de eosinófilos o que reducen el recuento de eosinófilos sin un mecanismo definido están siendo evaluados en diversas condiciones asociadas a los eosinófilos.
Si los productos biológicos IL-5/IL-5R u otras terapias dirigidas a los eosinófilos serán útiles en otras enfermedades agudas o crónicas asociadas a eosinófilos sigue siendo un enigma. Por ejemplo, ¿Serían útiles en los cuadros agudos de ESS? ¿Podrían bloquear la eosinofilia y las reacciones postratamiento durante el tratamiento de ciertas helmintiasis? Estas son preguntas inexploradas.
Hay más de una década de datos de seguridad en el uso de la terapia anti-IL-5 para el SHE de un estudio de uso compasivo. Sin embargo, se desconocen los efectos de la depleción de los eosinófilos a largo plazo con la terapia anti-IL-5R (benralizumab) y puede ser diferente porque esta terapia parece resultar en un agotamiento más completo de los eosinófilos, incluidos los residentes en tejidos.
Por otra parte, es posible que los eosinófilos no sean patogénicos en todas las condiciones con las que están asociados. Los autores esperan que en la a próxima década, el uso de estos nuevos productos biológicos dirigidos a los eosinófilos revele en cuál enfermedad la reducción del nivelo de eosinófilos es beneficiosa.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti
