Trombocitosis: diagnóstico y tratamiento

 Autor/a: Dres. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H N Engl J Med. 2004 Jan 8;350(2):114-24

Desarrollo

En general, la trombocitosis se descubre en forma incidental como una anormalidad de laboratorio, al realizar el hemograma por una indicación no relacionada. Sin embargo, al comprobarse la trombocitosis aparece un desafío diagnóstico importante. La trombocitosis suele ser un proceso reactivo (trombocitosis secundaria) o estar ocasionada por un trastorno clonal de la médula ósea (mieloproliferativa); esta última categoría incluye la trombicitemia esencial. Es muy difícil diferenciar ambos tipos de trombocitosis guiándose por los hallazgos clínicos o de laboratorio. Existen diferencias fundamentales entre ellas, en cuanto a su causa, fisiopatología y manifestaciones clínicas. 

Mecanismos de la trombocitosis

La trombopoyetina es la hormona principal en la regulación de la diferenciación y la proliferación de los megacariocitos, aunque en el proceso también pueden intervenir varias citocinas como las interleucinas 6 y 11. Los megacariocitos y su progenie plaquetaria tienen receptores para la trombopoyetina, conocidos como c-Mpl. En el plasma, la trombopoyetina se una al c-Mpl en la superficie de las plaquetas circulantes; la trombopoyetina restante no ligada queda para promover la proliferación de los megacariocitos.

Por lo tanto, cuando el recuento de plaquetas disminuye, los niveles plasmáticos de trombopoyetina libre ascienden para estimular la megacariocitopoyesis; en cambio, cuando el recuento de plaquetas aumenta, los niveles reducidos de trombopoyetina hacen más lenta la megacariocitopoyesis. De este modo, la cantidad total de plaquetas (y de megacariocitos) puede regular la producción de plaquetas y mantenerlas en un estado estable. En algunos casos de trombocitosis reactiva, un estímulo inflamatorio subyacente puede regular hacia arriba la producción de trombopoyetina en el hígado.
 
En la trombocitosis reactiva (secundaria), los niveles plasmáticos de trombopoyetina son elevados o inapropiadamente normales. En casos de inflamación aguda, esta elevación precede al incremento del recuento plaquetario. Los niveles plasmáticos de interleucina 6 también están elevados en la trombocitosis reactiva: esta interleucina, la cual representa un papel importante en la fase aguda de la respuesta inflamatoria y las enfermedades neoplásicas, regula hacia arriba la expresión del RNA mensajero (RNAm) de la trombopoyetina en el hígado. Por lo tanto, la interleucina 6 puede ser un mediador clave de la síntesis aumentada de trombopoyetina y la consecuente trombocitosis reactiva.

Los niveles de trombopoyetina también están elevados o inapropiadamente normales en la trombocitosis clonal, pero en este caso, el mecanismo comprende las anormalidades en la regulación de la captación de la trombopoyetina sintetizada constitutivamente mediada por el receptor c-Mpl. En la trombocitemia esencial, un defecto clonal en la expresión del c-Mpl de las plaquetas y los megacariocitos provoca la alteración en la unión de la trombopoyetina y, en consecuencia, hay niveles mayores que los esperados de trombopoyetina plasmática libre.

Esta situación contrasta con la de otros trastornos mieloproliferativos, en los cuales la proliferación clonal de un linaje hematopoyético provoca, por un mecanismo de retroalimentación fisiológico, la supresión de los factores de crecimiento específicos que normalmente controlan la diferenciación y la proliferación de los linajes hematopoyéticos individuales: por ejemplo, los niveles de eritropoyetina sérica están disminuidos en la policitemia vera, mientras que en la leucemia mieloide crónica, están disminuidos los niveles del factor estimulante de las colonias de granulocitos.

En los trastornos mieloproliferativos, la unión de la trombopoyetina a los megacariocitos está disminuida debido a la disminución de la cantidad y la función de los receptores de la trombopoyetina, pero en la trombocitemia esencial, esos progenitores también están muy hipersensibles a la acción de la hormona. Esto provoca la mayor proliferación de los megacariocitos y de la producción de plaquetas observadas.

Causas mayores de trombocitosis

Trombocitosis reactiva (secundaria)

En general, la causa más común de trombocitosis en la población médica general es un proceso reactivo o secundario. El grado de elevación del recuento plaquetario no permite diferenciar claramente la trombocitosis reactiva de la clonal. En una serie de 732 pacientes clínicos y quirúrgicos con recuento de plaquetas de 500.000/mm3 o más, 643 (88%) tenían una trombocitosis reactiva; las causas subyacentes más frecuentes fueron el daño tisular por cirugía mayor, infección, cáncer e inflamación crónica. Del mismo modo, en una serie de 280 pacientes hospitalizados consecutivos con recuentos plaquetarios de 1 millón/mm3 o más, 231 (82) tenían trombocitosis reactiva, 11 (4%) trombocitosis de causa desconocida y solo 38 (14%) presentaban un trastorno mieloproliferativo.

La trombocitosis reactiva deriva de la elevación de los niveles endógenos de trombopoyetina, interleucina 6, otras citocinas o, las catecolaminas que pueden estar producidas por procesos inflamatorios, infecciosos o neoplásicos o, también, en situaciones de estrés.

En la mayoría de los pacientes aparecen síntomas clínicamente significativos de una enfermedad sistémica activa subyacente. Sin embargo, en otros, la trombocitosis secundaria puede estar causada por trastornos subclínicos como el cáncer oculto. Este último grupo de pacientes es el que presenta el problema diagnóstico más difícil para el clínico. Antes de hacer el diagnóstico de trombocitosis clonal (mieloproliferativa), cuyo diagnóstico casi siempre es por exclusión y tiene consecuencias terapéuticas diferentes, el clínico debe confirmar que el recuento plaquetario elevado no se debe a una enfermedad subyacente oculta pero potencialmente tratable.

Trombocitosis familiar

Los casos raros de trombocitosis familiar fueron inicialmente descritos como un trastorno autosómico dominante en el cual las mutaciones con actividad funcional del gen de la trombopoyetina provocan la hiperproducción de trombopoyetina y una elevación notable de sus niveles plasmáticos. Estas formas de trombocitosis familiar son un ejemplo del mecanismo genético de la enfermedad descrito recientemente, el que se caracteriza por la pérdida de la inhibición traslacional, provocando una mayor eficacia de la traslación del mRNA. Sin embargo, en la actualidad también se reconocen otros modos de herencia, en los cuales los niveles de trombopoyetina son normales, de manera que, desde el punto de vista genétic,o la trombocitosis familiar es un trastorno heterogéneo. Además, dado que estos pacientes pueden tener complicaciones trombóticas y vasculares, es posible que algunos casos de trombocitemia esencial esporádica sean formas familiares.

Trombocitosis clonal

La trombocitemia esencial es uno de los trastornos mieloproliferativos crónicos, un grupo de trastornos relacionados con la policitemia vera, la leucemia mielógena crónica y, la metaplasia mieloide con o sin mielofibrosis. La trombocitosis no se produce exclusivamente en la trombocitemia esencial, sino que también puede ocurrir en otros trastornos mieloproliferativos, en particular la policitemia vera. Por otra parte, algunos casos de trombocitemia esencial en realidad representan una entidad de reciente identificación que es la mielofibrosis prefibrótica, la cual evoluciona hacia la mielofibrosis manifiesta. La trombocitosis también puede asociarse con el sindrome mielodisplásico 5q, caracterizado por la deleción del brazo largo del cromosoma 5 y es uno de los sindromes denominados mielodisplásico y mieloproliferativo mixtos. El recuento de plaquetas elevado en la trombocitemia esencial y otros trastornos mieloproliferativos está provocado por la trombocitosis clonal

Clonalidad

La clonalidad de estos trastornos ha sido demostrada utilizando marcadores polimórficos ligados a X en  pacientes mujeres. Estudios recientes demostraron que la trombocitemia esencial no siempre es clonal. Estos hallazgos destacan la posibilidad de que la enfermedad no clonal pueda evolucionar hacia la enfermedad clonal, que la clonalidad está restringida en algunos pacientes al linaje megacariocítico o, que la trombocitemia esencial es un trastorno heterogéneo. Debido a la dificultad en la interpretación de los ensayos de clonalidad, estas pruebas no tienen aplicación clínica con fines diagnósticos.

Complicaciones clínicas

La trombocitemia esencial sigue siendo un diagnóstico de exclusión de las causas secundarias (reactivas) de trombocitosis. Las complicaciones hemorrágicas y trombóticas son las principales causas de enfermedad y muerte en los pacientes con trombocitemia esencial y otros trastornos mieloproliferativos, en particular en los pacientes ancianos con factores de riesgo asociados. Estos problemas hemostáticos no ocurren en la trombocitosis secundaria, independientemente del grado en que esté  elevado el recuento de las plaquetas, a menos que un trastorno sistémico subyacente predisponga al paciente.
Se cree que su ausencia en la trombocitosis secundaria se deba al hecho de que la interacción de las plaquetas con la pared vascular sigue siendo cualitativamente normal. En la trombocitosis clonal, las complicaciones hemorrágicas tienden a ser del "tipo plaquetario," en forma de hemorragia espontánea en sitios superficiales (la piel o las membranas mucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio o genitourinario). Los pacientes con trombocitosis esencial que tienen trombocitosis extrema (1.5 millones/mm3) tienen mayor riesgo de sangrado, por su consumo de aspirina u otros fármacos antiplaquetarios.

En una serie de 187 pacientes consecutivos con trombocitosis esencial seguidos en una sola institución, el 50% tuvo al menos un episodio trombótico dentro de los 9 años que siguieron al diagnóstico. La isquemia microvascular de los dedos es característica de la trombocitosis esencial. Puede asociarse con el sindrome de eritromelalgia, caracterizado por dolor urente o ardor distribuidos en áreas de las manos y los pies, en particular la superficie plantar. Los signos físicos pueden estar ausentes o incluir calor, y eritema de coloración oscura y moteado en las áreas involucradas. Debido a que la oclusión por plaquetas se caracteriza por comprometer solo a la microvasculatura, los pulsos periféricos pueden permanecer palpables. En la trombocitosis esencial, la isquemia digital no tratada puede provocar la gangrena.

En la trombocitosis clonal, las complicaciones neurológicas pueden estar ocasionadas por la isquemia cerebrovascular mediada por las plaquetas. Esto ocurre en el 25% de los pacientes con trombocitosis esencial y pueden manifestarse por síntomas inespecíficos, como la cefalea o los mareos crónicos, o con signos neurológicos focales. La trombosis arterial o venosa de los vasos grandes también puede complicar el curso de la trombocitosis clonal. La trombosis de las venas profundas y el embolismo pulmonar son las formas más comunes de trombosis venosa por trombocitosis clonal. Sin embargo, las complicaciones trombóticas intraabdominales, como la trombosis de la vena hepática (sindrome de Budd-Chiari) y la trombosis de la vena porta, son características de los trastornos mieloproliferativos. El aborto espontáneo recurrente y el retardo del crecimiento fetal afectan a cerca del 50% de los embarazos en las mujeres con trombocitemia esencial. Estas complicaciones se caracterizan por infartos placentarios múltiples causados por la trombosis plaquetaria.

Aunque el grado de elevación del recuento plaquetario no se correlaciona con el riesgo de trombosis, su control mediante la citorreducción disminuye la frecuencia de trombosis en algunos pacientes. Las anormalidades cualitativas de las plaquetas y los leucocitos o la disfunción endotelial también pueden contribuir con las complicaciones hemostáticas de los trastornos mieloproliferativos. Otros factores de riesgo de complicaciones trombóticas en pacientes con trombocitemia esencial son la edad avanzada, el antecedente de trombosis, la hipercolesterolemia y, el tabaquismo.

Historia natural

Aunque el análisis precoz de la supervivencia actuarial entre los pacientes con trombocitemia esencial no puso de manifiesto una disminución significativa de su expectativa de vida, un estudio poblacional más reciente, el Olmsted County Study, demostró que la supervivencia entre los pacientes con trombocitemia esencial fue significativmanete peor que entre los controles sanos comparables por edad y sexo. Las complicaciones trombóticas y vasculares son las causas principales de muerte en los pacientes con trombocitemia esencial; sin embargo, en algunos pacientes (que no han recibido recientemente tratamiento leucemogénico) la enfermedad termina por convertirse en una leucemia aguda o una mielodisplasia o, puede evolucionar hacia la mielofibrosis.

Diagnóstico diferencial

No existen hasta el momento hallazgos diagnósticos que permitan distinguir la trombocitosis secundaria de la clonal. Como expresaron antes lo autores, los pacientes con trombocitosis secundaria sufren una enfermedad sistémica responsable del aumento de las plaquetas. A diferencia de los pacientes con trombocitosis secundaria, los pacientes con trombocitosis clonal tienen complicaciones trombóticas, vasculares y hemorrágicas. El 40% de los pacientes con trombocitemia esencial tienen esplenomegalia pero también puede ocurrir en algunos pacientes con trombocitosis secundaria.
 
Las pruebas de laboratorio tampoco permiten la diferenciación. En la trombocitosis clonal, y no así en la trombocitosis secundaria, en el frotis de sangre periférica suelen encontrarse plaquetas gigantes. En la trombocitosis clonal también existen anormalidades variadas de la función plaquetaria, pero no en la trombocitosis secundaria. Estas anormalidades pueden incluir el sindrome de von Willebrand adquirido y la ausencia de agregación plaquetaria inducida por la epinefrina. El frotis y la biopsia de la médula ósea muestran el aumento de los megacariocitos en ambas formas de trombocitosis, pero existen algunas diferencias leves en su morfología. En la trombocitosis secundaria, los megacariocitos tienen aspecto normal, mientras que en la trombocitosis clonal pueden ser gigantes y displásicos, con poliploidia, y pueden asociarse con grandes masas de detritos plaquetarios. Por lo tanto, el examen de la médula ósea es un examen útil en la trombocitosis clonal, aunque no sea diagnóstico.

Ninguna de las formas de la trombocitosis tiene anormalidades citogenéticas diagnósticas. Sin embargo, algunos pacientes con trombocitemia esencial tienen el cromosoma Filadelfia o el reordenamiento BCR-ABL, aun en ausencia de leucocitosis u otras manifestaciones de la leucemia mieloide crónica. Aunque las consecuencias clínicas de estos hallazgos no están del todo esclarecidas, algunos de estos pacientes con trombocitemia esencial (con trombocitosis aislada) en realidad, tienen una variante de la leucemia mieloide crónica. Aunque estas pruebas no son aplicables en la clínica, el desarrollo continuado de ensayos de clonalidad y pruebas de expresión del c-Mpl en los megacariocitos y las plaquetas prometen ser herramientas diagnósticas que permitan diferenciar la trombocitosis secundaria de la clonal.

Consideraciones terapéuticas

En los pacientes con trombocitosis secundaria no es necesario el tratamiento para disminuir las plaquetas o la administración de agentes antiplaquetarios, porque su anormalidad plaquetaria no los pone en riesgo de eventos hemostáticos o vasculares. Sin embargo, es muy importante identificar la causa de su trombocitosis secundaria, aun cuando no tenga manifestaciones clínicas, para que el tratamiento esté dirigido a la enfermedad subyacente. Una eritrosedimentación y un nivel de proteína C reactiva normales pueden descartar un proceso inflamatorio. La investigación de un cáncer oculto debe incluir el examen físico, la búsqueda de sangre oculta en la materia fecal, una radiografía de tórax y otras pruebas indicadas por los síntomas y los signos, localizados y sistémicos.

Por el contrario, en la trombocitosis clonal puede ser necesario disminuir el número de plaquetas. En la actualidad, todavía no se cuenta con estudios que evalúen la eficacia profiláctica de esta medida en los pacientes con trombocitemia esencial, asintomáticos y con riesgo bajo, independientemente del grado de trombocitosis. Si los pacientes tienen antecedentes de trombosis o sangrado, factores de riesgo cardiovascular o más de 60 años, el riesgo de cuadros trombóticos y vasculares es elevado. Un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado demostró que el tratamiento citorreductor de las plaquetas con hidroxiurea ofrece beneficios a los pacientes de alto riesgo con trombocitemia esencial y un aumento en la tasa de supervivencia libre de trombosis. Los pacientes con trombocitemia esencial con isquemia cerebrovascular o digital activa deben recibir cuanto antes tratamiento con agentes citorreductores de las plaquetas. La plaquetaféresis se reserva para los pacientes complicados con un accidente cerebrovascular agudo o una isquemia digital aguda, consiguiendo una rápida mejoría.

Excepto en algunos ancianos que no toleran otros fármacos, los agentes alquilantes no se usan más para reducir las plaquetas porque pueden causar leucemia aguda. Hasta hace poco, un agente alquilante, la hidroxiurea, era el reductor del número de plaquetas de elección por su uso sencillo. Sin embargo, se le atribuyen efectos leucemogénicos, sobre todo con su uso prolongado, combinada con otros fármacos o, en pacientes con trombocitemia esencial con deleción del brazo corto del cromosoma 17.

En este momento, el tratamiento de la trombocitosis clonal se hace con anagrelida, un derivado de la quinazolina de administración oral que inhibe la proliferación y la diferenciación de los megacariocitos, siendo la opción de primera línea para el tratamiento reductor del número de plaquetas. No tiene potencial leucémico y por lo tanto es útil en los pacientes jóvenes con trombocitemia esencial que requieren un control plaquetario a largo plazo. La dosis inicial es 2 mg/día (divididos en 2 a 3 dosis) y puede aumentarse a razón de 0,5 mg/día, cada 7 días, hasta conseguir el recuento de plaquetas esperado; dosis máxima, 10 mg/día. Casi el 30% de los pacientes no tolera la anagrelida por sus propiedades vasodilatadora e inotrópica positiva; sus efectos colaterales son la retención de líquido, las palpitaciones y las arritmias, la insuficiencia cardíaca y, las cefaleas, debiendo tener un cuidado especial en los ancianos o cardiópatas. Dichos efectos disminuyen con el tiempo pero muchos pacientes desarrollan anemia.

El interferón alfa es un agente efectivo no mutagénicos que reduce el número de plaquetas pero está limitado por sus efectos colaterales graves que lo hacen intolerable para el 20% de los pacientes. En las mujeres en edad fértil, es de elección, dado que la hidroxiurea es teratogénico y la angrelida atraviesa la placenta. En ciertas mujeres jóvenes con trombocitosis clonal puede aplicarse el trasplante de células madre hematopoyéticas en estado avanzado o con complicaciones.

La aspirina puede ser muy efectiva en la trombocitemia esencial con complicaciones trombóticas recurrentes, en particular cuando existe isquemia digital o cerebrovascular, combinada con el tratamiento reductor de plaquetas. Sin embargo, debe ser usada con precaución en otros pacientes con trombocitosis clonal porque puede causar hemorragia. Se ha comprobado que 100 mg de aspirina diarios son efectivos para prevenir las complicaciones trombóticas de la policitemia vera sin aumentar el riesgo de hemorragia. Con respecto a un agente antiplaquetario nuevo, el clopidogrel, los datos de su aplicación en la trombocitosis clonal son escasos.

Eosinofilia

 Autor/a: Fei Li Kuang Med Clin N Am 104 (2020) 114.

Introducción

Los médicos pueden hallar eosinofilia en la sangre o los tejidos, en un hemograma completo que tenga un recuento diferencial de los leucocitos o en una patología tisular.

En este artículo se hace una revisión de la biología de los eosinófilos y las definiciones de eosinofilia en sangre. También se discuten las dificultades para definir la eosinofilia tisular como así las condiciones asociadas con eosinofilia y se analiza un enfoque general para su evaluación.

Los desafíos futuros incluyen determinar qué enfermedades asociadas a los eosinófilos podrían beneficiarse de la terapia dirigida a los eosinófilos, y la identificación de biomarcadores para la actividad de la enfermedad y el diagnóstico.

Biología de los eosinófilos

Los eosinófilos son células mieloides, es decir, son células que surgen de la médula ósea y se liberan ya maduros, circulan en la periferia y se convierten en células residentes en los tejidos. El desarrollo de los eosinófilos depende de varias citocinas, incluida las interleucina (IL) IL-5, IL-3 y el factor estimulante de las  colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés).

La IL-5 también es fundamental para la activación y supervivencia de los eosinófilos. Aunque éstos se encuentran en la circulación, se cree que son principalmente células que habitan en los tejidos, donde son 100 veces más abundantes. En la sangre, los eosinófilos tienen una vida media de 8-18 horas después de salir de la médula ósea. No está claro cuánto tiempo viven en diferentes tejidos y es posible que su supervivencia pueda extenderse/mantenerse debido a factores exógenos como la IL-5.

Gránulos de los eosinófilos

Las micrografías electrónicas revelan que los eosinófilos contienen múltiples tipos de gránulos: primarios, secundarios (específicos de los eosinófilos), pequeños y microgránulos (vesículas secretoras).

Los gránulos primarios son redondos y uniformemente densos, y están compuestos de proteína de cristal de Charcot-Leyden (galectina-10), que forma los bien conocidos cristales de Charcot-Leyden asociados con el esputo de pacientes con asma, descrita años antes del descubrimiento de los eosinófilos. A pesar de esta conocida asociación, ahora se aprecia que estos cristales no son patognomónicos del asma, y que pueden formarse en cualquier lugar en el que haya un exceso de recambio de eosinófilos.

Los gránulos secundarios o específicos de los eosinófilos tienen un núcleo denso en electrones y están rodeados por una matriz electrolúcida. Estos gránulos se componen de 4 proteínas: proteína básica mayor, integrada en la parte central; la peroxidasa de eosinófilos; la neurotoxina derivada de los eosinófilos y la proteína catiónica de eosinófilos. Dentro de los gránulos específicos de los eosinófilos también se encuentran varias quimiocinas preformadas, factores de crecimiento y citocinas, como IL-4, IL-2, GM-CSF, IL-5, IL-13, CCL5/regulado en la activación, linfocitos T normales expresados y secretados y eotaxina.

Los gránulos pequeños contienen fosfatasa ácida y arilsulfatasa. Por otra parte, las vesículas secretoras, también conocidas como microgránulos, tienen forma de mancuerna y contienen varios receptores, moléculas de adhesión y albúmina.

Los eosinófilos también contienen cuerpos lipídicos que se diferencian de los gránulos porque están rodeados por una monocapa de fosfolípidos. Los cuerpos lipídicos son los sitios de síntesis del leucotrieno y su formación es inducida en diversas condiciones inflamatorias experimentales así como en respuesta a diferentes estímulos.

Los eosinófilos usan una variedad de procesos de desgranulación para liberar selectiva o completamente su contenido celular. Estos procesos incluyen la exocitosis clásica (gránulos individuales que se fusionan con la membrana plasmática y descargan su carga); la exocitosis compuesta (varios gránulos se fusionan entre sí y con la membrana plasmática) y, poco a poco, se va produciendo la desgranulación (pequeños componentes de los gránulos se desprenden y se fusionan con la membrana plasmática) y finalmente, produciéndose la citólisis de los eosinófilos. La forma en que se regulan estos procesos aún se está investigando.

Por otra parte, los eosinófilos también liberan redes o trampas de ADN con contenido intacto de gránulos libres, siendo ésta una vía regulada de muerte clular en una trampa extracelular mediada por los eosinófilos, conocida como ETosis. Recientemente, la ETosis se asoció directamente con la formación de cristales de Charcot-Leyden.

​Función de los eosinófilos

Se cree que los eosinófilos son células efectoras en la defensa del cuerpo contra las infecciones parasitarias, aunque su mecanismo de acción puede diferir dependiendo del parásito. Un mecanismo de acción propuesto es la liberación de proteínas granulares de los eosinófilos tóxicos a través de la ETosis. Otros mecanismos incluyen la muerte celular citotóxica dependiente de anticuerpos, que en la esquistosomiasis está realizada tanto por los eosinófilos como por los neutrófilos.

Los eosinófilos podrían usan mecanismos similares para causar daño tisular e inflamación en los eosinófilos asociados a enfermedades.

Sin embargo, los ratones con deficiencia de eosinófilos pueden eliminar algunas infecciones parasitarias, lo que sugiere que, al menos, hay redundancia en las defensas antiparasitarias del cuerpo.

Más recientemente, a los eosinófilos se les han atribuido funciones en el mantenimiento de las células plasmáticas de la médula ósea, en las respuestas de recuperación de las vacunas y en la modulación de una variedad de respuestas mediadas por las células T, así como funciones en la reparación de los tejidos, el metabolismo de la glucosa y las grasas y, tal vez, la vigilancia de los tumores. Muchos de estos estudios se han hecho en modelos animales y la extensión a los seres humanos aún no se ha llevado a cabo. Estudios murinos también sugieren que los eosinófilos pueden ser divididos en subconjuntos inflamatorios u homeostáticos y no está claro si estos existen en los seres humanos.

Los autores dan gran importancia al papel que representan los eosinófilos en la patogénesis de la enfermedad alérgica. Están físicamente presentes en las vías respiratorias de los pacientes con asma eosinofílica, dentro de los pólipos de aquellos con rinosinusitis crónica con pólipos, y en el tracto gastrointestinal (GI) de aquellos con enfermedad GI eosinofílica (EGIE). También pueden estar presentes en la piel de pacientes con erupciones cutáneas relacionadas con medicamentos.

​Definiciones de eosinofilia

> Eosinofilia en sangre

En general, el grado de eosinofilia se define por el recuento absoluto de eosinófilos (número de eosinófilos circulantes en sangre periférica). El recuento absoluto de eosinófilos se puede determinar multiplicando el recuento total de glóbulos blancos por el porcentaje de eosinófilos. Su rango normal en sangre es de 0 a 500 células/mm3 y el porcentaje típico es <5% del recuento de leucocitos. Sin embargo, la presencia de eosinofilia no se puede determinar solo por el porcentaje porque la leucopenia conduce a un aumento relativo en el porcentaje de eosinófilos, y viceversa.

Los seres humanos muestran variación diurna en varios parámetros hematológicos, incluidos los recuentos de eosinófilos en sangre.

Un estudio reciente mostró una mediana variabilidad dentro del sujeto de 40 células/mm3, o 20%, con un pico ocurrido a la 1 AM, pero en aquellos con recuentos de eosinófilos dentro del rango normal, el máximo se produjo al mediodía. El cambio del recuento de eosinófilos dentro del mismo sujeto en 24 horas, en aquellos con eosinofilia se desconoce.

La eosinofilia se define como >500 eosinófilos/mm3. El grado de eosinofilia puede clasificarse como leve (500–1500 células/mm3), moderado (1500–5000 células/mm3), o grave (>5000 células/mm3). La hipereosinofilia se define como eosinofilia moderada a grave (≥1500 células/mm3). Para cumplir con la definición del SHE se requiere evidencia de daño de órgano blanco producido por la hipereosinofilia.

Comúnmente se cree que el grado de eosinofilia en la sangre se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, pero no hay evidencia para apoyar esto. El daño de órganos terminales puede ocurrir con niveles moderados de eosinofilia. Un estudio reciente describe un grupo raro de personas con hipereosinofilia asintomática y sin evidencia de daño en el órgano diana a pesar de una evaluación exhaustiva y regular.

Algunos medicamentos (por ej., corticosteroides) y condiciones médicas transitorias (infección bacteriana) también pueden enmascarar un mayor grado de eosinofilia al suprimir temporalmente el recuento de eosinófilos absoluto. Por lo tanto, son importantes la evaluación clínica y el contexto.

> Eosinofilia Tisular

En condiciones homeostáticas, la mayoría de los eosinófilos residen en los tejidos, mayormente en el tracto GI excepto el esófago. También se encuentran en el timo, glándulas mamarias y útero.

La residencia tisular está regulada por la expresión de células reclutadoras de eosinófilos en los tejidos, como la eotaxina 1. En condiciones patológicas, los eosinófilos son reclutados fen otros sitios anatómicos, incluidos el pulmón, la piel y el esófago, y pueden aumentar más en sitios que normalmente ya contienen eosinófilos, como el estómago. Sin embargo, los umbrales para lo que se considera un aumento patológico no están bien definidos.

La experiencia con la eosinofilia esofágica muestra cómo eso podría cambiar. En 2007, para fines de investigación y atención clínica, se estableció un estándar de consenso multidisciplinario de médicos interesados en la esofagitis eosinofílica. En el contexto clínico y con los síntomas adecuados, a falta de respuesta a un ensayo de dosis elevada de inhibidores de la bomba de protones (IBP) (para tratar la enfermedad por reflujo gástrico), el tejido que muestra un recuento máximo de eosinófilos de 15 o más eosinófilos/campo de alta potencia, se acordó como el estándar mínimo para el diagnóstico de esofagitis eosinofílica. Este estándar estuvo a menudo acompañado por otras características histológicas, tales como la hiperplasia de la zona basal, el aspecto desgranulado de los eosinófilos y la presencia de microabscesos eosinófilos. Estudios posteriores revelaron una entidad descrita como sensible a los IBP.

La eosinofilia esofágica y estudios transcriptómicos sugieren que esta entidad se parece más a la esofagitis eosinofílica que a la enfermedad por reflujo gástrico. Por lo tanto, la mayoría de las guías actuales sugieren que no es necesario un ensayo con dosis elevadas de los IBP para establecer un diagnóstico de esofagitis eosinofílica si está presente el contexto clínico correcto. Podría considerarse a los IBP como un tratamiento inicial de la esofagitis eosinofílica, aunque todavía no se sabe si los pacientes con eosinofilia esofágica que responden a los IBP mantienen la capacidad de respuesta a este tratamiento. Más allá del esófago, los eosinófilos normalmente se encuentran en el tracto GI y, por lo tanto, pueden representar un papel en el mantenimiento de la homeostasis.

Hay pocos estudios que describen los niveles de eosinófilos en el tejido GI normal. Debrosse y col. realizaron un estudio en niños de un hospital pediátrico que fueron sometidos a endoscopia con biopsias y que finalmente resultaron ser normales. Como umbral para la eosinofilia tisular se propuso usar 2 veces el recuento máximo de eosinófilos en cada segmento GI. Este método da como resultado diferentes segmentos del intestino grueso con diferentes cortes, siendo el colon ascendente el que tiene el umbral más elevado para el diagnóstico.

En la actualidad, se acepta la existencia de eosinofilia gástrica si hay 30 eosinófilos/campo de gran aumento en al menos 5 campos de alta potencia, con fines de historia clínica e inscripción natural en el estudio, con un umbral similar para el intestino delgado. Se necesitan más estudios para determinar si solo el número de eosinófilos define la enfermedad en cada segmento del tracto GI , y hasta qué umbral.

Interpretación de la eosinofilia

El contexto clínico es importante. ¿El valor anormal es nuevo? ¿Es persistente? ¿Cuáles son los síntomas clínicos y los medicamentos concomitantes asociado con la anormalidad de laboratorio?, y ¿Cómo cambia eso a lo largo del tiempo y/o el tratamiento? Por lo tanto, una historia completa y un examen físico detallados son fundamentales en este entorno.

La eosinofilia leve en un paciente que toma dosis elevadas de corticosteroides mientras está febril se interpretaría de manera diferente a un paciente sin síntomas pero con una eosinofilia moderada. Por otra parte, si los eosinófilos son patógenos y causantes de enfermedades o si son parte del medio celular que se reclutan en el sitio de la enfermedad sigue siendo una pregunta abierta.

Condiciones asociadas con eosinofilia

La eosinofilia está asociada con varias condiciones médicas, incluyendo enfermedades alérgicas y condiciones específicas,  desde las más comunes como la reacción a un medicamento, hasta enfermedades eosinofílicas raras, como los SHE.

> Infecciones

La eosinofilia se asocia clásicamente con enfermedades parasitarias (por ej., helmintiasis). Un enfoque es considerar las características del paciente, viajes previos e historial de exposición, con lo que se obtiene una guía para la evaluación. Si se sospecha que un paciente tiene una infección parasitaria, puede estar justificada su derivación a un infectólogo. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede estar asociada con eosinofilia, aunque existen factores de confusión, como el uso de medicamentos o la concomitancia de infecciones oportunistas o parasitarias.

En un estudio de casos y controles, alrededor del 10% de los pacientes con VIH no tratados previamente tenían eosinofilia en sangre y una carga viral de ARN del VIH ligeramente más elevada, sin diferencias en edad, sexo, raza o recuento basal de CD4, en comparación con un grupo de pacientes control con VIH y sin eosinofilia en sangre ni tratamiento previo.

En ese estudio, la presencia de erupción, incluyendo la foliculitis eosinofílica (aunque no exclusivo de ella) fue más probable en pacientes con eosinofilia en sangre (46% en el grupo casos vs 25% en el grupo control). Las infecciones tuberculosas y micobacterianas no tuberculosas se asocian con eosinofilia. Cabe destacar que las infecciones bacterianas se asocian con eosinopenia.

El tratamiento está dirigido a la infección subyacente. La resolución de la infección suele asociarse con una disminución o resolución de la eosinofilia, aunque esto puede no ocurrir inmediatamente. Por ejemplo, después de una dosis única de dietilcarbamazina o del tratamiento con ivermectina se puede observar infección por loa loa, eosinofilia asociada al postratamiento, pudiendo tardar días o semanas en resolverse.

En un estudio de infección por Strongyloides stercoralis en zonas rurales de India, la eosinofilia disminuyó 6 meses después del tratamiento y, en algunos casos, no se resolvió. En raras ocasiones puede ocurrir el SHE como resultado de infecciones parasitarias activas mientras que el tratamiento en esos casos todavía está dirigido a la causa infecciosa subyacente.

> Medicamentos

Los medicamentos son la causa más común de eosinofilia persistente en los países desarrollados, pero el hallazgo de laboratorio no es ni sensible ni específico de una reacción a un fármaco. En un estudio de reacciones farmacológicas cutáneas agudas en pacientes hospitalizados (n = 55), la eosinofilia en sangre (definida como >700 células/mm3) se observó solo en el 18%, y se observaron eosinófilos tisulares en el 24% de los casos.

Por otra parte, solo la mitad de aquellos con eosinófilos tisulares comprobados por biopsia (12% de los casos) tenían eosinofilia concurrente en sangre. Por lo tanto, la falta de eosinofilia en la sangre o de eosinófilos detectados en la biopsia de tejido no debe ser usada para descartar alergia o reacción eosinofílica a fármacos.

Por otra parte, hay muchas reacciones alérgicas a medicamentos que no se cree que estén mediadas por eosinófilos o asociadas a ellos, incluidos la hipersensibilidad tipo 1 mediada por inmunoglobulina (Ig) E, la hipersensibilidad retardada (dermatitis de contacto), la enfermedad del suero y la necrólisis epidérmica tóxica/síndrome de Stevens- Johnson.

Las reacciones a los medicamentos asociadas a la eosinofilia pueden variar desde la eosinofilia benigna y transitoria con o sin erupción cutánea hasta una afectación más grave de los órganos internos como en la reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (ESS).

En un estudio prospectivo de un solo centro para investigar las reacciones eosinofílicas a medicamentos en pacientes hospitalizados, la incidencia de reacciones farmacológicas asociadas a eosinófilos fue de 16,67/10.000 admisiones, siendo el 56% asintomáticos, el 13% con reacciones tisulares en la piel y tejidos blandos, el 7% con afectación visceral y 23% con una presentación clínica consistente con el ESS.

El cuadro ESS es una enfermedad potencialmente mortal.

Se presenta de forma tardía (semanas) después del inicio del fármaco, con síntomas que incluyen fiebre (90 a 100%), a menudo elevada, junto con una erupción morbiliforme. También puede haber hinchazón facial en la fase temprana. Estos síntomas pueden ir seguidos o acompañados por afectación visceral. Las 2 más comunes son la afectación hepática y la linfadenopatía, pero puede incluir miocarditis, colitis, neumonitis y trastornos del sistema nervioso central.

Los medicamentos comúnmente asociados con este síndrome son: alopurinol, sulfasalazina, antibióticos (ß lactámicos, minociclina, dapsona, sulfametoxazol, vancomicina), anticonvulsivos (lamotrigina, ácido valproico, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína), agentes antirretrovirales (abacavir, nevirapina, raltegravir, efavirenz) y, ranelato de estroncio.

Se cree que la causa de la enfermedad es una combinación de células T CD81 activadas dirigidas contra el fármaco y los virus. Los hallazgos de laboratorio incluyen eosinofilia, cambios en el entorno de las citocinas T colaboradoras y reactivación viralꟷcomo ha sido detectado por la reacción en cadena de la polimerasa del virus del herpes humano (VHH) 6.

Recientemente se ha comenzado a analizar los factores asociados con fármacos o causas específicas. Los ejemplos incluyen la correlación del aumento del factor tímico sérico y la activación regulada por quimiocinas (TARC)/niveles de CCL17 en pacientes con ESS con reactivación del VHH6, y diferencias clínicas y de laboratorio entre aquellos con ESS provocado por lamotrigina vs. otros fármacos. Aunque hubo estudios que aislaron células T en sangre y piel para fármacos específicos de pacientes con ESS, actualmente no hay pruebas para determinar qué fármaco es el responsable.

El diagnóstico de ESS puede ser difícil debido a un cuadro clínico incompleto o a una presentación atípica, lo que llevó al desarrollo de sistemas de puntaje para el diagnóstico, con el fin de simplificar el enfoque. Un ejemplo es el puntaje RegiSCAR. El tratamiento de los casos leves de ESS incluye la suspensión del fármaco y medidas de apoyo. Las manifestaciones cutáneas se pueden tratar con corticoides tópicos. En los pacientes con afectación visceral, a menudo se utilizan dosis elevadas de corticosteroides. La recuperación completa después de la abstinencia del fármaco puede llevar semanas o meses.

Estudios retrospectivos previos reportan una mortalidad del 5-10%, mientras que un estudio prospectivo reciente informó 2 muertes entre 117 participantes, (1,7%) durante la fase aguda. Si bien cualquier medicamento puede provocar una reacción, se han reconocido que son más conocidos por causar reacciones específicas, como las descritas anteriormente para la ESS. En algunos casos, estas reacciones están ocasionadas por una susceptibilidad genética. Por ejemplo, las reacciones adversas cutáneas graves en respuesta al abacavir, alopurinol, carbamazepina y la nevirapina tienen más probabilidades de ocurrir en personas con alelos del antígeno leucocitario humano específico. (HLA).

Actualmente se recomienda la prueba de los alelos del HLA antes de iniciar la carbamazepina y abacavir. También es importante preguntarle al paciente sobre el uso de suplementos y medicamentos de venta libre.

El síndrome de mialgia eosinófila fue descrito después de la exposición a un contaminante en el suplemento L-triptófano a fines de la década de 1980, provocando engrosamiento de l piel, mialgias y otros compromisos orgánicos. Por otra parte, también se producen reacciones alérgicas a medicamentos que no están asociadas con eosinofilia ni mediadas por eosinófilos, como el síndrome de Stevens- Johnson.

> Malignidad

Una neoplasia oculta puede estar asociada con eosinofilia en sangre. En los pacientes con eosinofilia persistente de reciente aparición sin una causa clara y edad apropiada, se justifica evaluar la presencia de malignidad. La historia clínica y el examen físico completos pueden revelar síntomas y signos, como fiebre, escalofríos, pérdida de peso, linfadenopatía o esplenomegalia, para dirigir la evaluación específica.

La evaluación bioquímica podría revelar alteraciones en otros parámetros hematológicos (por ej., citopenias, células de aspecto displásico en el frotis). En estos casos se debe buscar una causa hematológica de la eosinofilia con derivación al especialista. Diversas formas de mastocitosis también se asocian con eosinofilia significativa pero, en esos casos, el tratamiento se adapta a la mastocitosis. Por otra parte, después de extirpar o tratar el tumor maligno, generalmente la eosinofilia se resuelve. En los trasplantes de células madre para el tratamiento de la malignidad, a veces puede observarse eosinofilia postrasplante como parte de injerto vs. enfermedad del huésped.

> Trastornos autoinmunitarios/desregulación inmunitaria

Varios trastornos autoinmunes se asocian con eosinofilia en sangre leve a moderada. En algunos casos, los eosinófilos también se hallan en el sitio de la enfermedad, como en la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA, antes conocida como Churg-Strauss). No está claro si los eosinófilos causan daño directo; si están intentando resolver la inflamación o son espectadores inocentes. En general, los tratamientos de las enfermedades autoinmunes con o sin eosinofilia en sangre son los mismos.

Un ensayo reciente de fase 3 de la terapia anti-IL-5 para tratar la GEPA sugiere que los propios eosinófilos juegan algún papel patogénico, porque hubo una disminución significativa en los brotes de la enfermedad en los pacientes tratados, a pesar de la reducción gradual de la terapia concomitante con corticosteroides, que apuntaría más allá de los eosinófilos. Actualmente, la terapia anti-IL-5 se considera aprobada para la GEPA. Todavía queda por establecer si la terapia dirigida a los eosinófilos sería útil en otras enfermedades autoinmunes.

> Enfermedades con eosinofilia sanguínea asociada

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) se asocian con eosinofilia y, con menor frecuencia, esta asociación puede ser más evidente en la edad adulta, con una presentación clínica consistente en una variedad de trastornos autoinmunes. Una explicación para la correlación es que oligoclonal/repertorios de linfocitos restringidos, como los que se observan en varias IDP conducen a eosinofilia y esto fue demostrado experimentalmente en un modelo murino. Una vez más, el tratamiento definitivo es el dirigido a la IDP subyacente.

> Trastornos atópicos

La eosinofilia leve a moderada puede estar asociada con una amplia variedad de trastornos atópicos, incluyendo dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma. La enfermedad gastrointestinal eosinofílica (EGIE) como la esofagitis eosinofílica se diagnostica por la eosinofilia tisular junto con el contexto clínico. En la esofagitis eosinofílica suele haber una eosinofilia sanguínea muy leve mientras que, en la gastroenteritis eosinofílica (compromiso del estómago o del intestino delgado), se ha hallado eosinofilia en sangre de moderada a grave, pero se están realizando estudios más amplios, necesarios para confirmar esos datos.

Muchas de estas enfermedades se tratan con corticoides (tópicos o sistémicos), que se dirigen tanto a los eosinófilos como a otras células inmunitarias, como los linfocitos, que podrían ser la población de células incitadoras. En el caso de la EGIE, las dietas empíricas de eliminación de alimentos también se han utilizado, particularmente en la población pediátrica, y en la esofagitis eosinofílica tienen una eficacia del 70-80%. Más recientemente, el tratamiento con terapias dirigidas a los eosinófilos en un subgrupo de pacientes con asma eosinofílica que usaron anti-IL-5 o anti-IL-5R dio como resultado un aumento de la función pulmonar y disminución de los brotes de enfermedades.

Ahora, ambos tipos de productos biológicos han sido aprobados para su uso como complemento de las terapias de mantenimiento en el asma grave con fenotipo eosinofílico (moderado a severo para anti–IL-5R). Este hallazgo sugiere que los eosinófilos representan un papel patogénico directo, al menos en ciertos endotipos de asma.

Por el contrario, el tratamiento con anti-IL-4RA (que bloquea la señalización de IL-4-IL-13) en aquellos con asma de moderada a grave dieron como resultado una mejoría clínica similar, pero se acompañó de aumentos transitorios de los recuentos de eosinófilos periféricos, así como de los niveles séricos de proteína de gránulos de eosinófilos. Con algunas excepciones individuales, la eosinofilia resultante no parecía causar daño o afectar la eficacia, aunque no se constató en un análisis de subgrupos que estratificó a los pacientes con diferentes grados de aumento de eosinófilos en sangre periférica.

En otras condiciones, la eosinofilia puede estar asociada con la embolización de colesterol, la irradiación y la insuficiencia suprarrenal. La eosinofilia puede estar asociada con la embolización de colesterol, la irradiación y la insuficiencia de adrenalina.

El SHE comprende a un grupo de enfermedades raras definidas por tener un recuento persistente de eosinófilos en sangre ≥1500 células/mm3 (durante al menos 4 semanas, salvo que fuera necesario un tratamiento inminente) y evidencia de daño de órganos diana resultante de esta eosinofilia. Esta definición ha evolucionado a lo largo de los años transcurridos desde que Chusid describió por primera vez la enfermedad. Una forma de subdividir este grupo puede ser en subtipos clínicos.

En el SHE mieloide hay una aberración genética en el linaje de las células eosinofílicas y/o mieloides, ésto acompañado por un aspecto displásico de los eosinófilos, aumento de los niveles séricos de vitamina B12 y triptasa y signos clínicos que podrían incluir esplenomegalia. En el SHE linfoide hay una población clonal aberrante de células T (a menudo CD3dimCD4 positivo) que secreta niveles elevados de IL-5, promoviendo así la eosinofilia.

A veces, los pacientes con eosinofilia restringida a un solo órgano como la EGIE tiene eosinofilia en sangre periférica y cumplen criterios de SHE, y estos pacientes se clasifican como SHE superpuesto o superposición del SHE. Este síndrome asociado es una categoría utilizada para el SHE que se desarrolla en presencia de una malignidad o infección parasitaria, o una reacción a un medicamento. El SHE familiar consta de escasas familias con herencia autosómica dominante de eosinofilia en sangre, y a menudo sin muchos síntomas.

Un pequeño grupo de pacientes muestra hipereosinofilia pero no tiene síntomas perceptibles o daño de órgano diana a pesar de su evaluación deliberada durante varios años. Se considera que estas personas tienen hipereosinofilia de significado desconocido y permanecen sin tratamiento pero monitoreados a lo largo de los años.

​Evaluación de la eosinofilia

Además de la historia y el examen físico, sería útil obtener otro hemograma completo con fórmula leucocitaria (para buscar eosinofilia), un panel metabólico básico, prueba de función hepática y, un frotis de sangre periférica para examinar si hay displasia celular. Según el contexto clínico (y la urgencia) y las causas probables, el estudio para la eosinofilia difiere y, a veces, se justifica la derivación a un subespecialista.

Sería razonable derivar a un hematólogo/oncólogo a los pacientes mayores con linfadenopatía, fiebre, pérdida de peso y citopenias.

En los pacientes con eosinofilia se debe evaluar la asociación con una larga historia de síntomas GI, como disfagia, especialmente un gastroenterólogo y un alergólogo/inmunólogo con experiencia en EGIE. Por otra parte, los hombres jóvenes con evidencia reciente de disfunción cardíaca y eosinofilia grave deben ser evaluados con urgencia para descartar el SHE mieloide, mediante biopsia de médula ósea y pruebas para los cambios genéticos causantes, incluyendo la translocación FIP1L1-PDGFRA.

Las pruebas de detección incluyen la determinación de triptasa sérica, vitamina B12, IgE sérica y citometría de flujo para células T aberrantes, así como pruebas de diagnóstico por imágenes, cardíacas y pulmonares, si está indicado. No hay pruebas validadas para determinar los desencadenantes alimentarios de la EGIE en la enfermedad GI, además de repetir un muestreo invasivo de tejido y, por lo tanto, no es útil medir un panel de alimentos IgE o IgG4 específicos.

Medir la IL-5 sérica no ha sido útil hasta ahora para determinar la causa de la eosinofilia, aunque es un predictor de respuesta a la terapia anti-IL-5 en un subconjunto de pacientes con síndrome hipereosinofílico. Por otra parte, hay pocos datos que indican que el nivel sérico de IL-5 se ve afectado por medicamentos como los corticosteroides. Las 4 proteínas granulares de los eosinófilos (MBP, EDN, EPO, ECP) ​​se pueden medir en la sangre y otros fluidos y tejidos corporales, pero las correlaciones exactas, tanto con el diagnóstico como con la actividad de la enfermedad, aún no se han determinado. Por otra parte, la eosinofilia en sangre aislada y asintomática puede ser el signo más temprano de SHE.

Los estudios iniciales para los SHE deben incluir la evaluación del SHE mieloide si el recuento absoluto de eosinófilos aumenta notablemente (>5.000 células/mm3) con análisis de sangre (triptasa, vitamina B12), pruebas genéticas para mutaciones asociadas como FIP1L1/PDGFRA, y evaluación de la médula ósea. Si el contexto clínico sigue siendo preocupante (paciente masculino con niveles elevados de triptasa/B12, presencia de esplenomegalia y eosinófilos displásicos) a pesar de las pruebas genéticas negativas, vale la pena derivar a un especialista en SHE porque se han hallado negativos falsos.

Debido a que los síntomas pueden ocurrir sin previo aviso, es útil monitorear periódicamente el aumento del recuento de eosinófilos en ausencia de síntomas o evidencia de daño de órgano terminal, con historia y examen físico trimestral o anual, acompañado de pruebas dirigidas. No hay recomendaciones de consenso publicadas en cuanto al intervalo y modalidades de la prueba porque los pacientes pueden tener tipos muy diferentes de órganos diana afectados.

Es razonable realizar análisis de sangre anuales, pruebas de función pulmonar y ecocardiografía en aquellos con hipereosinofilia, especialmente en los primeros 5 años. En aquellos con SHE superpuesto (por ej., EGIE, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis), los aumentos en los recuentos de eosinófilos pueden preceder o acompañar a un brote de enfermedad y esos recuentos a menudo regresan a la línea de base del paciente con tratamiento.

Si los síntomas que acompañan a ese brote de enfermedad son diferentes o nuevos, se debe hacer una evaluación específica de esos hallazgos para dilucidar si están causados por un nuevo proceso patológico o relacionado con los eosinófilos.

Guías futuras: papel de la terapia dirigida a los eosinófilos

En los últimos años se ha demostrado que la terapia dirigida a los eosinófilos reduce los brotes de la enfermedad y ha logrado la aprobación de la FDA (Administración de Drogas y Alimentos) de EE. UU. para el asma eosinofílica grave (anti-IL-5, mepolizumab [100 mg por vía subcutánea] y reslizumab [peso establecido]; anti–IL-5R, benralizumab) y la granulomaatosis eosinofílica con poliangfeítis (mepolizumab 300 mg por vía subcutánea).

En casos de SHE refractario con riesgo de vida, el mepolizumab en altas dosis (300 a 700 mg) puede ser apropiado aplicándolo al estudio de uso compasivo (NCT00244686). Un pequeño estudio de fase 2 de benralizumab (anti–IL-5R) para pacientes con SHE grave mostró la supresión de la eosinofilia periférica y la mejoría sintomática durante 48 semanas en el 74% de los pacientes. Todavía se necesitan ensayos multicéntricos de fase 3 más grandes para ambos productos biológicos en el tratamiento del SHE.

Los fármacos dirigidos a otros receptores de membrana de eosinófilos o que reducen el recuento de eosinófilos sin un mecanismo definido están siendo evaluados en diversas condiciones asociadas a los eosinófilos.

Si los productos biológicos IL-5/IL-5R u otras terapias dirigidas a los eosinófilos serán útiles en otras enfermedades agudas o crónicas asociadas a eosinófilos sigue siendo un enigma. Por ejemplo, ¿Serían útiles en los cuadros agudos de ESS? ¿Podrían bloquear la eosinofilia y las reacciones postratamiento durante el tratamiento de ciertas helmintiasis? Estas son preguntas inexploradas.

Hay más de una década de datos de seguridad en el uso de la terapia anti-IL-5 para el SHE de un estudio de uso compasivo. Sin embargo, se desconocen los efectos de la depleción de los eosinófilos a largo plazo con la terapia anti-IL-5R (benralizumab) y puede ser diferente porque esta terapia parece resultar en un agotamiento más completo de los eosinófilos, incluidos los residentes en tejidos.

Por otra parte, es posible que los eosinófilos no sean patogénicos en todas las condiciones con las que están asociados. Los autores esperan que en la a próxima década, el uso de estos nuevos productos biológicos dirigidos a los eosinófilos revele en cuál enfermedad la reducción del nivelo de eosinófilos es beneficiosa.

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Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

Trombocitemia esencial y policitemia vera

 Autor/a: Tefferi A, Barbui T Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera: Focus on Clinical Practice

Introducción

La trombocitemia esencial (TE) y la policitemia vera (PV) son neoplasias mieloproliferativas (NMP) caracterizadas por trombocitosis y eritrocitosis clonales, respectivamente. La mediana de edad al diagnóstico es de 71 años para ambas. La preponderancia es femenina para la TE y masculina para la PV.

Los pacientes con TE o PV también pueden tener leucocitosis, esplenomegalia y síntomas microvasculares, entre ellos cefaleas, trastornos visuales (ej, visión borrosa), mareos, palpitaciones, dolor torácico atípico, parestesias, eritromelalgia (eritema, calor y dolor en las extremidades distales), prurito (en general después de bañarse) y otros síntomas constitucionales, como cansancio.

La evolución clínica de ambas enfermedades se puede interrumpir por complicaciones trombohemorrágicas y transformación de la enfermedad en mielofibrosis (MF) o leucemia mieloide aguda (LMA). La expectativa de vida en pacientes con TE es inferior a la de controles emparejados para edad y sexo, con una mediana de supervivencia estimada en 20 años para la TE y 14 años para la PV; en pacientes más jóvenes, las medianas de supervivencia fueron 33 y 24 años. Las tasas de transformación leucémica o fibrótica a 20 años se estiman en el 10% - 20% para la PV y el 5% - 10% para la TE.

Los pacientes con PV o TE se caracterizan por la presencia de mutaciones somáticas específicas para NMP, como Janus cinasa 2 (JAK2), la calreticulina (CALR), y el oncogen del virus de la leucemia mieloproliferativa (LMP). Se cree que estas tres mutaciones son patogenéticamente esenciales y a menudo se producen de manera mutuamente exclusiva. La PV casi siempre se asocia con una mutación de JAK2. (98% JAK2 V617F).

En la TE, las frecuencias de mutaciones en JAK2V617F y CALR  son de aproximadamente el 60% y el 22%, respectivamente. Se están estudiando la incidencia y la importancia de otras mutaciones no específicas que podrían coexistir con las ya mencionadas específicas para NMP.

Asimismo, se hallaron mutaciones en JAK2 en otras neoplasias mieloides malignas, aunque con mucha menor frecuencia; siendo una excepción la enfermedad de superposición SMD/NMP, llamada anemia refractaria con sideroblastos en anillo asociados con importante trombocitosis (RARS-T), en la que la frecuencia de mutaciones es de hasta el 50%.En general, los pacientes con mutaciones en JAK2 con TE son de más edad que los que tienen mutaciones en CALR y tienen valores más altos de hemoglobina y leucocitos y valores menores de plaquetas, así como mayor riesgo de trombosis.

Diagnóstico

Además de la TE y la PV, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye otra seis entidades dentro de las NPM y emplea las características morfológicas de la médula ósea (MO) (ahora reemplazadas por los estudios genéticos) para distinguir las NMP del SMD y las enfermedades de superposición SMD/NMP.

Un proceso similar de diagnóstico morfológico complementado por el análisis de la mutación se aplicó para formular los criterios diagnósticos basados sobre la OMS para la TE y la PV, que están siendo revisados según una propuesta reciente. Sin embargo, en la práctica clínica habitual es deseable un enfoque más práctico, que se verá a continuación.

Policitemia Vera La policitemia vera se sospecha cuando se comprueba el aumento de los valores del hematocrito o la hemoglobina. Este aumento puede ser real (asociado con aumento de la masa de eritrocitos) o aparente (no asociado con aumento de la masa de eritrocitos). Otros motivos para sospechar  PV son el prurito causado por el agua y la trombosis de una gran vena abdominal (por ejemplo, la vena hepática o la vena porta). Además de la PV, el diagnóstico diferencial del aumento de la hemoglobina/hematocrito incluye la eritrocitosis congénita y adquirida.

El primer paso en la evaluación de estos pacientes es la pesquisa de mutación de JAK2V617F; este primer paso diagnóstico identifica alrededor del 95% de los pacientes con PV. También se recomienda medir la eritropoyetina (Epo) porque los valores subnormales confirman el diagnóstico si está presente la mutación en JAK2V617F, pero también sugieren PV con JAK2V617F no mutado en ausencia de la mutación.

Este último caso justifica la pesquisa de otras mutaciones en JAK2 cuya presencia avala el diagnóstico de PV y en su ausencia es necesario el examen de MO para descartar una PV sin mutación de JAK2, que podría ser el caso en el 1% de los pacientes.

El examen de la médula ósea es especialmente útil para distinguir la TE con mutación en JAK2 de la PV “enmascarada”. En este caso el paciente tendrá características morfológicas medulares coincidentes con PV (es decir hiperplasia de las tres líneas celulares con desviación a la izquierda e hiperplasia megacariocítica y pleomórfica con características atípicas), pero no tiene el valor umbral de hemoglobina exigido por los criterios de 2008 de la OMS (>18,5 g/dl en hombres y >16,5 g/dl en mujeres).

Esa situación es uno de los fundamentos de la propuesta de una nueva revisión de los criterios diagnósticos de la OMS para PV, en la que se agregaron las características morfológicas de la MO como un criterio diagnóstico principal y se bajó el umbral de hemoglobina a 16,5 g/dl para os hombres y 16 g/dl para las mujeres.

La ausencia de mutación en JAK2 junto con un nivel plasmático normal o aumentado de Epo hacen que el diagnóstico de PV sea improbable y justifica investigar la eritrocitosis congénita o adquirida. Se recomienda la revisión de los registros anteriores de hemogramas completos para determinar si el aumento de los valores de hemoglobina/hematocrito es nuevo o crónico. Este último sugiere eritrocitosis congénita y el primero trastornos adquiridos que suelen producir hipoxia central o periférica.

El diagnóstico diferencial de eritrocitosis adquirida que no es PV incluye procesos causados por hipoxia y procesos independientes de la hipoxia. Entre los primeros se encuentran el hábitat a grandes alturas, la enfermedad pulmonar hipóxica, los shunts cardiopulmonares de derecha a izquierda, el tabaquismo intenso, la intoxicación por monóxido de carbono, la apnea del sueño y la estenosis de la arteria renal.

Las causas de eritrocitosis adquirida independiente de la hipoxia son algunos fármacos (por ejemplo estimulantes de la eritropoyesis, preparados con testosterona), tumores productores de Epo (carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, hemangioblastoma cerebeloso, meningioma, feocromocitoma, leiomioma uterino, adenoma paratiroideo), quistes renales y trasplante renal. 

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Trombocitemia esencial
La trombocitosis es frecuente y en la mayoría de los casos representa un proceso reactivo.

Las causas de la trombocitosis reactiva (TR) son las infecciones, el daño tisular, las neoplasias malignas, la inflamación crónica, la hemólisis, ciertos fármacos, la anemia ferropénica y la esplenectomía.

La trombocitosis no reactiva adquirida a menudo indica un trastorno mielode maligno, entre ellos la TE. La trombocitosis congénita es muy rara.

Debido a que la TR es la causa más frecuente de trombocitosis hallada en la práctica médica, es importante usar el juicio clínico antes de comenzar con el análisis de mutaciones como primer paso de la evaluación. Los marcadores clonales empleados para una trombocitosis inexplicada y persistente son JAK2V617F (presente en alrededor del 60% de los pacientes con TE, mielofibrosis primaria [MFP] , o RARS-T y el 95% de los pacientes con PV), las mutaciones en CALR (presentes en el 20%-25% de pacientes con TE o MFP), mutaciones en LMP (en el 3%-7% de los pacientes con TE o MFP), BCR-ABL1 (en el 100% de los pacientes con leucemia mieloide crónica) y mutaciones en SF3B1 (en aproximadamente el 80% de los pacientes con RARS-T). Se recomienda comenzar con la pesquisa de JAK2V617F y BCR-ABL1. i los resultados son negativos, seguir con CALR y, si éste es negativo efectuar la pesquisa de LMP.

Se recomienda también el examen de la MO para evaluar la trombocitosis inexplicada, ya que la ausencia de mutaciones no descarta la posibilidad de TE (el 15% de los pacientes pueden ser de tipo salvaje para JAK2, CALR, o LMP- llamados casos triple negativos), y la presencia de JAK2, CALR o LMP no puede de por sí distinguir entre TE y MFP.

La médula ósea en pacientes con TE o NMP relacionada, a menudo muestra hipercelularidad y formación de agrupación de megacariocitos, ambos ausentes en la TR. Asimismo, la proliferación megacariocítica en la TE se asocia con características morfológicas grandes y maduras con formación de conglomerados sueltos, mientras que en la MFP se asocia con índice núcleocitoplasmático aberrante y núcleos hipercromáticos y plegados irregularmente, agrupamiento denso, proliferación granulocítica y disminución de la eritropoyesis. Además, la reticulina o la fibrosis del colágeno podrían no ser fácilmente aparentes en la MFP prefibrótica.

Pronóstico

Supervivencia
Un estudio reciente de la Mayo Clinic y de Italia con 1581 pacientes incluyó 826 pacientes de la Mayo Clinic, 292 con TE y 267 con PV. Al 58% de estos dos últimos grupos se les efectuó seguimiento hasta su muerte. La mediana de supervivencia fue significativamente mayor en la TE que en la PV (19,8 años y 13,5 años, respectivamente). La mediana de supervivencia para pacientes menores de 60 años fue de 32,7 años para la TE y 23,8 años para la PV. La expectativa de vida para los pacientes con TE fue inferior a la de la población de los EEUU emparejada para edad y sexo (P<=0,001). La ventaja de supervivencia de la TE sobre la PV no fue afectada por la edad, el sexo o las mutaciones (es decir, JAK2 vs CALR vs LMP mutados vs triple-negativo).

Transformación leucémica, fibrótica y policitémica
En la cohorte de la Mayo Clinic del estudio mencionado, se informó la transformación leucémica en 18 de los 267 pacientes con PV (6,7%) y en 12 de los 292 pacientes con TE (4,1%) y la transformación fibrótica en 34 pacientes con PV (12,7%) y en 29 pacientes con TE (9,9%).

En la cohorte italiana de 594 pacientes (310 con PV y 284 con TE), se informaron 91 transformaciones fibróticas, incluidos 65 en pacientes con PV (21,0%) y 26 en pacientes con TE (9,2%) (P<0,01). La conversión de TE a PV fue infrecuente tanto en la cohorte de la Mayo Clinic (3%) como en la italiana (2,1%).

Factores de riesgo para la supervivencia, la transformación leucémica, y la progresión fibrótica
Los factores de riesgo son similares para la TE y la PV: edad avanzada, leucocitosis y antecedentes de trombosis.

Además un cariotipo anormal se asoció con peor supervivencia en la PV, independientemente de los factores de riesgo antes mencionados. En un estudio de PV, la edad >70 años, el recuento de leucocitos <13X 109/l y la ausencia de trombosis se asociaron con supervivencia relativa a 10 años del 84% vs el 59% en presencia de 1 y del 26% en presencia de 2 o más de estos factores de riesgo.

En la TE, la edad < 60 años, los valores normales de hemoglobina y el recuento de leucocitos <15 X 109/l se asociaron con una mediana de supervivencia de más de 20 años vs 9 años en presencia de 2 o más de estos factores de riesgo. Los factores de riesgo para la transformación leucémica de la PV son la ancianidad, la leucocitosis y el cariotipo anormal. Los factores de riesgo para la transformación fibrótica son una carga de alelo JAK2V617F mayor del 50%.

En una población de estudio de pacientes con TE y MFP prefibrótico, la supervivencia fue significativamente menor en presencia de características morfológicas de MFP prefibrótico; edad avanzada; antecedentes de trombosis; leucocitosis y anemia. La supervivencia sin leucemia también fue afectada adversamente por las características morfológicas de la MFP prefibrótica y los antecedentes de trombosis, pero también por la trombocitosis extrema. Asimismo, las características morfológicas de la MFP prefibrótica, la ancianidad, la anemia y la ausencia de mutación de JAK2 se asociaron con aumento del riesgo de progresión fibrótica.

Factores de riesgo de trombosis
Estudios recientes señalaron la diferencia en la frecuencia y el perfil de factor de riesgo de la trombosis arterial vs la trombosis venosa en la PV y la TE. Es bien sabido que el principal factor de riesgo de trombosis arterial y venosa es el antecedente de estos episodios.

Otros factores de riesgo para la trombosis arterial en la PV son el antecedente de hipertensión y para la trombosis venosa, la edad avanzada. Otros factores de riesgo para la trombosis arterial en la TE son edad<60 años, presencia de factores de riesgo cardiovascular (CV), leucocitosis y JAK2V617F y para la trombosis venosa, el sexo masculino. Es importante observar que es la ausencia de mutación de JAK2V617F y no necesariamente la presencia de mutación CALR o de estado mutacional triple negativo lo que se asocia con menor riesgo de trombosis en relación con los casos de mutación de JAK2.

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Tratamiento

El tratamiento farmacológico actual para la PV o la TE no es curativo y no prolonga la supervivencia ni previene la transformación de la enfermedad en LMA o MF pos PV o pos TE. Se debe informar sobre esto a los pacientes. Es necesario que comprendan que el objetivo del tratamiento farmacológico es prevenir la trombosis en los pacientes de alto riesgo o aliviar los síntomas, si los hay.

Por otra parte, la mediana de supervivencia en la PV antes de la era de la flebotomía era de menos de 2 años, y la cifra actual de aproximadamente 14 años es una mejoría evidente. En la actualidad la flebotomía se considera el pilar del tratamiento de la PV y su valor se confirma en un estudio aleatorizado reciente en el que el objetivo de un hematocrito de 45% fue superior al del 45% - 50% para prevenir la trombosis recurrente.

El tratamiento farmacológico con antiplaquetarios (por ejemplo aspirina) o agentes citorreductores (por ejemplo hidroxiurea) se emplea en la PV o la TE para la profilaxis de la trombosis y el alivio sintomático. Estudios controlados hallaron reducción significativa del riesgo de trombosis con aspirina una vez al día en dosis bajas en la PV, tratamiento citorreductor con clorambucil o radiofósforo en la PV, tratamiento con hidroxurea en la TE de alto riesgo.

Sin embargo el empleo de clorambucil y radiofósforo causó menor supervivencia debido a la mayor generación de leucemia con estos fármacos. Otros mielosupresores, como el pipobroman y el anagrelide, también causaron complicaciones graves, como leucemia y mielofibrosis, respectivamente. El único fármaco con suficiente evidencia de eficacia y seguridad es la hidroxiurea, que es de primera elección en la PV o la TE de alto riesgo.

En casos resistentes a la hidroxiurea, datos de estudios no controlados apoyan el empleo de interferón alfa o busulfán como fármaco de segunda elección. El ruxolitinib (inhibidor de JAK) fue aprobado recientemente para tratar la PV intolerante o resistente a la hidroxiurea, pero genera inmunosupresión y aumenta el riesgo de infecciones oportunistas en pacientes con MF. Por lo tanto, habitualmente sólo se emplea el ruxolitinib para la PV en casos de esplenomegalia sintomática resistente a hidroxiurea, interferón alfa o busulfan o en casos de prurito intratable.

El “alto riesgo de trombosis” es la principal indicación de tratamiento citorreductor tanto en la PV como en la TE. Es importante por lo tanto precisar con exactitud la enfermedad de alto riesgo y limitar la quimioterapia a esos pacientes. Los antecedentes de trombosis y la edad avanzada (≥60 años) se identificaron como los factores de riesgo más importantes de trombosis, tanto en la PV como en la TE y su ausencia o presencia se emplean para estratificar a los pacientes en categorías de bajo riesgo y de alto riesgo, respectivamente. Estudios más recientes confirmaron el valor pronóstico independiente de los antecedentes de trombosis y la edad de 60 años o más para pronosticar los episodios trombóticos, así como la trombosis arterial y venosa consideradas por separado.

Además de los antecedentes de trombosis y la edad avanzada, estudios recientes también revelaron el valor pronóstico de las mutaciones en JAK2 y los factores de riesgo CV de trombosis arterial. El estado mutacional es especialmente importante en la TE, donde la presencia de JAK2V617F se asoció con mayor riesgo de trombosis que las mutaciones en CALR o el estado mutacional triple negativo. La asociación independiente entre JAK2V617F o factores de riesgo CV y trombosis también se destacó en otro gran estudio multicéntrico.

Los autores repasaron la estratificación de riesgo actual en TE y PV a la luz de esta asociación.(Figura) Los pacientes antes considerados de bajo riesgo (<60 años y sin antecedentes de trombosis) ahora se pueden subclasificar como “de muy bajo riesgo” y “de bajo riesgo” según la ausencia o la presencia de JAK2V617F o de factores de riesgo CV, respectivamente.(Figura).

El algoritmo terapéutico presentado en este artículo tiene en cuenta estas nuevas subclasificaciones y proporciona recomendaciones para reducir al mínimo los episodios trombóticos recurrentes y la administración innecesaria de medicamentos (Figura).

FIGURA. Algoritmo de tratamiento de la policitemia vera y la trombocitemia esencial. La aspirina se emplea en ausencia de contraindicaciones, incluido el síndrome de von Willebrand adquirido. Se recomienda la determinación de la actividad del cofactor de ristocetina en pacientes con más de 1 millón de plaquetas por microlitro y no indicar aspirina si el nivel de actividad es inferior al 20%. FRCV: factores de riesgo CV

En pacientes con trombosis venosa se recomienda la anticoagulación sistémica además del tratamiento citorreductor y su duración depende si la MP subyacente estaba bien controlada cuando se produjo el episodio trombótico. Si la enfermedad estaba bien controlada, se recomienda la anticoagulación sistémica por tiempo indefinido.

Si, por el contrario, la tromobosis se produjo en un paciente cuya enfermedad no estaba tratada de manera óptima y su hematocrito era superior al 45% o su recuento de plaquetas mayor de 450 X 109/l, es razonable indicar la anticoagulación sistémica por 6 meses, siempre que se hayan instituido otras medidas terapéuticas para controlar la enfermedad adecuadamente.

Discusión

Actualmente la pesquisa de mutaciones es parte integral del proceso diagnóstico de la PV y la TE. En ciertos casos, la detección de una mutación relativamente específica con un cuadro clínico evidente puede tornar innecesario el examen de la MO.

Asimismo, éste podría no ser esencial en pacientes ancianos para distinguir con exactitud la TE definida por la OMS de la mielofibrosis prefibrótica, ya que no afectaría demasiado el tratamiento específico. En todos los demás casos se recomienda el examen de MO para el diagnóstico exacto, el pronóstico y el tratamiento apropiados de la enfermedad.

El nuevo algoritmo (Figura) se basa sobre el hecho que el tratamiento actual para prevenir la trombosis es insatisfactorio así como sobre la nueva información acerca de la influencia significativa del estado mutacional y de los factores de riesgo CV sobre el riesgo de trombosis recurrente.

Los autores consideran que la flebotomía y el tratamiento con aspirina son las dos modalidades terapéuticas más importantes. Se basan en los resultados de estudios controlados y no controlados. Además, observaciones clínicas preliminares y estudios de laboratorio controlados revelaron el valor del tratamiento con aspirina dos veces al día en lugar de una vez y el posible valor de la aspirina para prevenir la trombosis venosa recidivante.

La flebotomía se indica en todos los pacientes con PV en quienes se desea que el hematocrito sea de 45%.

Con respecto al tratamiento farmacológico, quizás los pacientes “de muy bajo riesgo” con TE no necesiten ningún tratamiento, ni siquiera aspirina. En cambio, los pacientes “de bajo riesgo” con TE o PV necesitan aspirina (dosis de 81 mg), ya sea una o 2 veces al día, según la presencia respectiva de 1 o 2 o más de los factores mencionados recientemente para la trombosis arterial (JAK2V617F, factores de riesgo CV y edad >60 años).

En la enfermedad de alto riesgo, se emplea universalmente tratamiento citorreductor en pacientes con antecedentes de trombosis venosa o arterial. La hidroxiurea es el fármaco de primera línea y el interferón alfa o el busulfán los de segunda elección.

También se recomienda agregar aspirina una vez al día, con excepción de los pacientes que están recibiendo anticoagulantes sistémicos y no tienen factores de riesgo para trombosis arterial, excepto la edad avanzada. Además, la aspirina dos veces al día podría ser necesaria en pacientes de alto riesgo con antecedentes de trombosis arterial y un factor de riesgo más de trombosis arterial.

Otros aspectos del tratamiento de la PV y la TE son el síndrome de von Willebrand adquirido, que puede acompañar la trombocitosis extrema y así necesitar pesquisa de laboratorio para la actividad del cofactor de ristocetina; se debe evitar la aspirina cuando la actividad es menor del 20%.

El tratamiento para el prurito asociado con la PV comprende antihistamínicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de JAK, interferón alfa, y fototerapia ultravioleta B de banda angosta. El tratamiento durante el embarazo incluye aspirina para las pacientes de bajo riesgo e interferón alfa para las de alto riesgo.

Conclusión

A pesar de varios descubrimientos importantes sobre las mutaciones en la TE y la PV, su patogénesis molecular aún no se conoce por completo. Es esencial tener mejor información a fin de crear fármacos que puedan modificar la evolución natural de estas enfermedades. Son necesarios estudios prospectivos para aclarar la importancia del tratamiento con aspirina dos veces al día y si el tratamiento citorreductor es verdaderamente esencial para los pacientes ancianos que no tienen mutación JAK2 ni antecedentes de trombosis. 

Comentario y resumen: Dr. Ricardo Ferreira