Alternativas diagnósticas y terapéuticas para las porfirias hepáticas agudas en adultos, desde una perspectiva actual

Rev Cub Med Mil vol.50 no.4 Ciudad de la Habana oct.-dic. 2021  Epub 01-Dic-2021

 INTRODUCCIÓN

Las porfirias hepáticas agudas son un trastorno genético causado por la actividad irregular de las enzimas en la vía metabólica del grupo hemo; importante para la síntesis de hemoglobina, mioglobina, citocromo p450, entre otros.^1,2 Estos trastornos se clasifican en agudas y no agudas; las primeras se consideran de alto riesgo de muerte.^3,4) La presentación aguda se manifiesta en ataques intermitentes súbitos con síntomas neuroviscerales, lo cual aumenta la necesidad de hospitalización en la unidad de cuidados intensivos (UCI).^5,6

Debido a que la sintomatología es inespecífica, el diagnóstico puede ser tardío, lo cual repercute en el tratamiento oportuno.⁷ La primera alternativa diagnóstica es el uso de pruebas bioquímicas (orina - sangre - heces), aunque las pruebas genéticas son consideradas la mejor opción diagnóstica.^4,8 El tratamiento aprobado de la crisis aguda, es iniciar soporte nutricional rico en carbohidratos, infusiones intravenosas de glucosa y hemina.⁹ La terapia génica se encuentra como nueva opción de tratamiento y mejora la calidad de vida.^10,11

Se realizó una revisión bibliográfica a través de bases de datos electrónicas PubMed, Medline, ScienceDirect y SciELO, con los términos “acute hepatic porphyria”, “heme” “hemina”. Se incluyeron reportes de caso, revisiones bibliográficas y serie de casos en inglés o español, desde enero del 2015 a diciembre del 2020, los cuales describen porfirias agudas hepáticas, se seleccionaron 59 artículos.

El objetivo de esta revisión es actualizar sobre las alternativas diagnósticas y terapéuticas para las porfirias hepáticas agudas en adultos.

DESARROLLO

Definición

Según la American Porphyria Foundation, las porfirias agudas son un grupo de trastornos metabólicos y clínicos, causados por una deficiencia enzimática en la biosíntesis del grupo hemo, de tal manera que aumentan los productos bioquímicos tóxicos (ácido delta amino levulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG)) en sangre.^5,12 Esto desencadena un ataque agudo neurovisceral, que compromete la vida del paciente.¹² Existen 4 tipos de porfirias hepáticas agudas: porfiria aguda intermitente (PAI); coproporfiria hepática (CPH); porfiria variegata (PV) y porfiria por deficiencia ALA deshidratasa (ALAD-P).^1,13

Epidemiología

La prevalencia global de las porfirias hepáticas aguda es de 5 por cada 100 000 habitantes.¹⁴ Se presenta después de la pubertad y antes de la menopausia, con excepción de la ALAD-P, que aparece de manera temprana en la infancia.¹⁵ La presencia activa es baja, debido a que el 90 % de los pacientes permanecen asintomáticos de por vida.¹⁶ En Europa, la incidencia anual es de 0,13 por millón de habitantes, excepto en Suecia, que se ha calculado de 1 por cada 1000 habitantes, debido a migración genética.^17,18 Hasta la fecha en Latinoamérica, se desconocen datos epidemiológicos acerca de estos trastornos.

La PAI es la porfiria hepática aguda más común, con una prevalencia de 5,4 por millón de habitantes en los países de Europa.¹⁹ La PV y CPH tienen una prevalencia de 1 por cada 30 000 y 50 000 habitantes respectivamente.^20,21 En la ALAD-P, hasta la fecha, solo se han documentado 6 casos, que presentaron síntomas iniciales a los 14 años.²² Este bajo número se explica debido a que el 50 % de la actividad del ALAD es normal, razón por la cual los pacientes permanece asintomático durante toda la vida.²²

Síntesis de hemo y regulación

La biosíntesis de hemo consiste en 8 reacciones enzimáticas que ocurren en el citosol y las mitocondrias (Fig. 1).^23,24 Del 15 % al 20 % se forma a nivel hepático, mediado a través de la 5-aminolevulinato sintasa 1 (ALAS1); el 80 % restante es producido por la médula ósea, regulado por la ALAS2, que controla la velocidad de producción.^25,26

Fuente: Maitra y otros.²³

Fig. 1 Biosíntesis del grupo hemo. 

Las porfirinas son tetrapirroles cíclicos conectados por puentes de metano, de carbono y un sitio central de metal.²³ El hemo a concentraciones fisiológicamente alcanzables, disminuye la estabilidad de ARN mensajero ALAS1 (ARNm) y la velocidad de formación de ALA y PBG.¹⁸ A nivel hepático aumenta la absorción mitocondrial de pre-ALAS1 y la descomposición citosólica de la enzima.²⁵ La actividad de ALAS1 también está regulada negativamente por niveles altos de glucosa, debido a la modulación del coactivador del receptor 1 activado por el proliferador de peroxisomas (PCG-1).²⁶ En la médula ósea el ALAS2 está bajo la regulación de factores de transcripción eritroides, como el factor de unión GATA-1 y el regulador de hierro.²⁶

Tipos de porfirias hepáticas agudas

Las porfirias se clasifican en hepáticas o cutáneas, según el sitio primario de sobreproducción, la enzima deficiente y la acumulación de precursores, como se observa en la tabla 1.^7,15,17 La PAI es causada por un defecto del gen HMBS que abarca 10 kb en el cromosoma 11q23; existen hasta 400 mutaciones diferentes.²⁷ La CPH se debe al defecto del gen CPg-O-CPOX del cromosoma 1 región 3q12.1 con 130 mutaciones identificadas.^20,28

La PV es consecuencia de cambios defectuosos del gen PPOX, que se encuentra en el cromosoma 1 de la región R59W.^22,28 La deficiencia de ALAD-P se debe a mutaciones en el gen de la enzima de ALAD codificado por el cromosoma 9q34 con un tamaño de 34 kb.²² Independientemente del tipo de porfiria hepática aguda, el 90 % de los portadores genéticos confirmados no experimentan una crisis aguda en su vida.²⁹

Tabla 1 Presentación clínica y enzimática de las porfirias agudas y cutáneas 

Fuente: Stein y otros.⁷

AR: Autosómico recesivo; AD: Autosómico dominante, AL: Ligado cromosoma X

Etiología

Aunque su etiología aún no es clara, existen factores desencadenantes que conllevan a una crisis aguda.⁵ Estos incluyen, sustancias psicoactivas, hormonas esteroideas, estrés, procedimientos quirúrgicos, alcohol, infecciones y respuestas endocrinas (ciclo menstrual, cambios en fase lútea y aumento de hormonas sexuales en la pubertad).^8,30 Al evitar estos factores, el 50 % de la actividad enzimática se reduce y mantiene la normalidad.^3,15 Según El Centro Noruego de Porfiria y la Red Europea de Porfiria, fármacos antiepilépticos (barbitúricos, diazepam, ácido valproico, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), anestésicos (tiopental, ketamina), antihipertensivos (hidralazina, nifedipino) y antibióticos (rifampicina, eritromicina, nitrofurantoína, trimetoprim sulfametoxazol, cloranfenicol, sulfamidas), entre otros, son precipitantes de ataques agudos.^9,30 Esto induce la actividad de ALAS1, ALAS2 y el citocromo p450, que genera un incremento en la producción de productos de porfirinas hepáticas.^2,25

El envenenamiento agudo por plomo y la tirosinemia hereditaria tipo I, aumenta la producción de ALA.¹⁵ Estos inactivan a la ALA-D en su sitio activo, causan un aumento de la ALA en sangre y desencadenan un ataque agudo.²⁵

Fisiopatología

La aparición del ataque agudo resulta del defecto genético/enzimático de la biosíntesis del hemo y los factores precipitantes que inducen la expresión del gen ALAS1 en el hígado.¹⁷ Este aumenta los precursores PBG-ALA, responsables de los síntomas neurológicos y gastrointestinales.³¹ Estas respuestas actualmente son poco comprendidas, debido a la ausencia síntomas en la mayoría de los casos, sin embargo, existen teorías aisladas que explican el mecanismo de daño.^2,32

Hiperactividad autónoma

La neurodegeneración es un proceso complejo que conduce a la pérdida progresiva y selectiva de neuronas del sistema autónomo.³³ Esto conlleva a hiperactividad autónoma, factor causal de vasoespasmo, taquicardia, náuseas e hipertensión.^3,33) Esta respuesta en el intestino, exacerba el vasoespasmo y la dilatación, que conduce a lesiones ganglionares responsables del dolor abdominal.²⁾

En el sistema nervioso central (SNC) la hiperactividad autónoma disminuye la producción de óxido nítrico.³⁴ Esto genera una vasoconstricción, que excede el límite de autorregulación y causa hipertensión grave.^9,32 La hipoperfusión aumenta la presión hidrostática capilar que favorece la extravasación intersticial y edema vasogénico en la sustancia blanca cerebral, lleva a un síndrome de encefalopatía reversible posterior (SEPR).⁹ Cuando la hipertensión aguda no excede los límites de autorregulación cerebral, presenta disfunción endotelial, ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE) y necrosis isquémica.^34,35

Respuesta inflamatoria y disfunción endotelial

La circulación elevada de ALA y PBG conlleva a daño tisular, debido a la liberación de patrones moleculares de señalización inflamatoria.^32,36 Esto activa la secreción de interleucinas (IL-1b, IL-2, IL-6, IL-17), INF-y, TNF, complemento, factor de crecimiento endotelial vascular, que conducen a la expresión de especies reactivas de oxígeno (ERO) y el daño generalizado.^32,35 Las ERO, en conjunto con el factor de transcripción nuclear, factor kappa B (NF-κB), promueve más inflamación, aumenta la permeabilidad endotelial, que lleva a edema cerebral intersticial y el riesgo de SEPR.^37,38 Además, esta reacción inflamatoria afecta el transporte axonal y favorece la degeneración axonal.^3,30

Neurotoxicidad por productos de porfirinas en el SNC

La BHE es impermeable en un 95 % a estos precursores de ALA y PBG.³² El movimiento de ALA a través de la BHE se debe al sistema de transporte por difusión pasiva, regulado por el transportador de péptidos 2 (PEPT2) tipo 1 y 2.^32,39 El PEPT2 cataliza el transporte al acoplar su translocación con un gradiente transmembrana tipo 1 (alta afinidad) - tipo 2 (baja afinidad), mantiene los niveles de ALA en el fluido cerebral espinal bajo, en comparación con el plasma y ejerce un efecto neuroprotector.^32,40 Los PEPT2 tipo 2 por su baja afinidad tienen un flujo cerebral bajo con un menor gradiente de difusión de ALA hacia el plasma, que lleva a una neurotoxicidad más significativa.^14,30

Se ha descrito la interacción entre ALA, el ácido gamma-amino butírico (GABA) y L-glutamato.¹⁴ Esto se debe a la similitud entre sus estructuras, dado que el ALA al interactuar con los receptores GABA y L-glutamato, antagoniza los efectos inhibitorios en el SNC y desregula el proceso de trasmisión nerviosa, lo cual desencadena los episodios de convulsiones.^3,34

Disfunción bioenergética mitocondrial y lesión neuromuscular

Las mitocondrias son orgánulos de doble membrana que proporcionan energía para las células, señalización del calcio, apoptosis celular, regulación del ERO, además modulan la plasticidad sináptica.^41,42,43 El hemo es un cofactor importante para los citocromo c, en los complejos II, III, IV del transporte mitocondrial, por lo que su disminución genera disfunción mitocondrial.^33,36,44 La acumulación de ALA reduce las actividades enzimáticas de los complejos de la cadena respiratoria, que disminuyen la producción de adenosina trifosfato (ATP), aumentan la neurotoxicidad celular, el desarrollo de edema cerebral y daño de la placa neuromuscular.^3,32 La falla bioenergética, además puede afectar procesos dependientes de la energía, como la función PEPT2 y el Na+ en células gliales, que modifica la homeostasis del Ca++, intensifica la producción de ROS e induce apoptosis de células nerviosas.^32,42

Lesión tubular renal por productos de porfirina

Los niveles elevados de ALA y PBG, aumentan la tasa de filtración de estos productos, que son reabsorbidos en los túbulos renales proximales y llevan al daño.³⁹ La reabsorción se debe a la acción de los PEPT1 tipo 2 en los segmentos S2-S3 de los túbulos renales proximales hacia el interior de la célula, que incrementa la síntesis de uroporfirinógeno, ERO y secreción de citocinas proinflamatorias como la IL-6.²⁵ Esto conduce a un efecto citotóxico que promueve cambios fenotípicos epiteliales, apoptóticos, regeneración y cicatrización.³⁹ Estas lesiones se reflejan en nefropatía tubulointersticial primitiva aguda, que favorece la isquemia y lesión renal durante los ataques súbitos.⁴⁵⁾

Manifestaciones clínicas

El reconocimiento de una crisis aguda sin un diagnóstico conocido de porfiria es difícil, debido a síntomas y signos inespecíficos.^7,46 En la fase aguda, las manifestaciones son neuroviscerales, como taquicardia (65-85 %), hipertensión arterial (35-55 %), dolor abdominal (85-95 %), emesis (50 %), constipación (50 %), neuropatía periférica (42-68 %) y alteraciones neuropsíquicas asociadas - trastornos en la conducta.^2,20,47 En los ataques graves, progresa con paresia localizada de los miembros superiores e inferiores (40-65 %), parálisis bulbar, polineuritis con lesión de los nervios craneales, convulsiones y parálisis respiratoria (9-20 %), que compromete la vida de los pacientes.^7,20,28) Las lesiones en la piel se manifiestan como erupciones ampollosas cutáneas fotosensibles crónicas, propias de CPH y la PV.¹⁵

Porfiria aguda intermitente

Las personas que cursan con PAI se clasifican como sintomáticas (15-20 %) y asintomáticas (80-85 %).³⁷ Aproximadamente 5-8 % de los pacientes sintomáticos, tienen ataques recurrentes (≥ 4 ataques por año).^7,10 Los episodios agudos inician con dolor abdominal agudo grave (85-95 %), emesis (50 %), estreñimiento (55 %) y síntomas neurológicos.^8,28,35 Las alteraciones neuropsíquicas incluyen ilusiones, alucinaciones, alteraciones del pensamiento (24-70 %) y episodios delirantes (40 %).^28,47 Las convulsiones ocurren entre el 10-20 % de los pacientes con PAI exacerbadas, con hiponatremia moderada.^3,48 Algunos pacientes presentan polineuropatía; se considera un síntoma de presentación confusa y difícil distinguir de la polineuropatía secundaria al síndrome de Guillain-Barré.^19,40 Sin embargo, la PAI afecta las extremidades superiores, en lugar de la parálisis ascendente característica del Guillain-Barré.⁴⁰ La neuropatía periférica puede progresar a parálisis bulbar y la parálisis muscular respiratoria, lo que lleva a la necesidad de soporte de ventilación mecánica invasiva, que aumenta el índice de mortalidad.^19,42

Porfiria variegata y coproporfiria hepática

En la CPH las crisis agudas son más leves que las otras porfirias hepáticas.²⁰ En fase aguda aparecen síntomas neuroviscerales, que debutan después de la pubertad.²⁸ La crisis aguda inicia con síntomas abdominales emesis, náuseas, diarrea, dolor epigástrico (89 %), neurológicos (33 %) y cardíacos (25 %).²⁸

En la PV se encuentran síntomas neuroviscerales, acompañados de manifestaciones cutáneas muy parecidas a la porfiria cutánea tardía.²⁰ Los síntomas neuroviscerales debutan con dolor abdominal, estreñimiento, taquicardia, hipertensión, ansiedad, agitación, convulsiones y debilidad neuromuscular que puede progresar a cuadriparesia y parálisis respiratoria.²² Las manifestaciones cutáneas, son lesiones ampollas, vesículas subepidérmicas, ampollas y erosiones que forman costras y cicatrizan lentamente.²⁸ Los cambios en la piel se limitan a zonas expuestas al sol y están clínicamente presentes de las otras porfirias cutáneas.²⁰

Porfiria por deficiencia de ácido delta aminolevulínico deshidratasa

Es un trastorno de baja prevalencia, con inicio en la infancia e implicaciones neurológicas graves.³³ Los pacientes inician con síntomas de emesis, taquicardia, náuseas y dolor abdominal, pero a excepción de la CPH y la PV, no presentan lesiones cutáneas.²²

Diagnóstico

Las porfirias agudas pueden prevalecer sin diagnosticar hasta 10-15 años después del inicio de los síntomas debido a su inespecificidad, que imitan otros trastornos comunes.⁵ La evaluación inicial incluye una historia clínica detallada, examen físico, con evaluación neurológica.³¹ Se deben solicitar pruebas de laboratorio bioquímicas, genéticas para identificar el tipo específico de porfiria.⁷

Pruebas bioquímicas

Se solicita un conteo sanguíneo completo, para analizar células sanguíneas, electrolitos, índices renales, función hepática y niveles de hierro.³¹ La hiponatremia es una manifestación metabólica (25-60 %) secundaria a la pérdida excesiva de sodio, debido a síntomas gastrointestinales y diuresis osmótica después de infusión de glucosa sin reemplazo de electrolitos.⁶ Las aminotransferasas séricas están elevadas (13 %) en los pacientes durante la crisis aguda.³¹ Ante la sospecha de porfiria hepática, la prueba de orina es ideal para el diagnóstico inicial.⁴⁹ Los niveles de ALA y PBG son eliminados hasta 10 veces por encima del límite normal, el cual es observable mediante la prueba cualitativa de Watson-Schwartz o Hoesch.^49,50 Consiste en la formación del complejo urobilinógeno - Ehrlich después de añadir cloroformo, lo que genera una tonalidad roja a violeta, pero tiene baja sensibilidad.^8,19) Sin embargo, niveles de PBG urinario 1 a 2 veces por encima de 4 mg/L no es específica para el diagnóstico de porfiria aguda hepática.⁵ En las crisis por CPH - PV, una muestra de 5-10 g de heces fecales, pueden ser métodos electivos durante la crisis aguda. Se puede hallar coproporfirina III y protoporfirina IX en heces, por lo se pueden solicitar ante la sospecha de porfirias hepáticas.²⁵

Pruebas genéticas

Las pruebas genéticas son el gold standard para el diagnóstico específico de las porfirias agudas.⁴⁾ Una vez que se confirma bioquímicamente el diagnóstico, se requiere la secuenciación de genes, para identificar el tipo de mutación y el tamizaje familiar para identificar los portadores.³¹ Esta detección de las mutaciones se lleva a cabo mediante la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los exones ALAS1, ALAS2, ALAD, HMBS, CPOX y PPOX.³

Tratamiento

La crisis aguda constituye una urgencia médica y requiere tratamiento hospitalario con enfoque integral para disminuir la actividad ALAS1, los síntomas neuroviscerales y anormalidad electrolítica.³⁾ Se puede requerir la admisión en la unidad de cuidados críticos para el tratamiento de soporte respiratorio mecánico invasivo, convulsiones y la infección precipitante.⁵¹

Tratamiento inicial

La administración de dextrosa es el paso inicial.⁵ La infusión venosa de altas dosis de glucosa, reprime el ARNm de la ALA-S1 a través del coactivador del receptor activado, por el proliferador de peroxisomas 1α.³⁷ Si el paciente tolera la vía oral; iniciar dieta alta en carbohidratos durante 48 horas antes de comenzar un tratamiento específico.⁵ En la actualidad, la hemina intravenosa es la terapia más efectiva para los episodios agudos.⁵² La dosis de la infusión de hemina (3-4 mg/kg i.v. al día por 4 días en 30 min) permite la corrección del déficit de hemo.¹⁶ Sin embargo, las preparaciones de hemina no están disponibles en la mayoría de centros hospitalarios en todo el mundo.⁵²

Las infusiones profilácticas de hemina individualizadas, semanales y mensuales, son beneficiosas, en pacientes que sufren ataques recurrentes, pero las pautas específicas para la frecuencia óptima de administración y la interrupción de la terapia profiláctica, no están definidas.^11,53 Pueden dar lugar a síntomas crónicos, particularmente dolor neuropático crónico y neuropatía progresiva, que deterioran notablemente la calidad de vida, que hace necesario otras terapias alternativas.¹¹

El tratamiento del dolor debe abordarse de inmediato, debido a que el estrés por dolor contribuye a reacciones neuroendocrinas que activan ALAS1 y exacerban los síntomas.³¹ Los opiáceos parenterales son la mejor opción (morfina, diamorfina y fentanilo) y la gabapentina.²⁵ El uso de betabloqueantes (propanolol), es capaz de frenar la hiperactividad simpática. Las náuseas y los vómitos son controlables con proclorperazina, promazina y ondansetrón; disminuye de 72 a 96 horas.⁵

El tratamiento de los episodios de convulsiones es difícil en pacientes con PAI.³⁾ Muchos de los medicamentos antiepilépticos convencionales (fenitoína, carbamazepina, primidona y ácido valproico) son potencialmente porfirinógenos, lo que complica la evolución del paciente.⁴⁸ Actualmente las benzodiacepinas, gabapentina y el levetiracetam, son fármacos seguros utilizados durante la crisis aguda.⁵⁴ Para el estatus epiléptico no controlado, se ha informado que la infusión de propofol es segura.³

Trasplante ortotópico hepático (TOH)

En la actualidad es el único tratamiento curativo disponible, con restablecimiento de la actividad enzimática dentro de las 24-72 horas.⁴⁶ Aunque tiene alta morbilidad y mortalidad, está indicado primordialmente en pacientes que debutan con crisis aguda posterior a PAI.²⁰ En los pacientes que se trasplantaron con éxito, los niveles de ALA y PBG en la orina se encontraban reducidos, por tal razón este tratamiento disminuye el riesgo de presentar ataques agudos, hasta por 10 años aproximadamente.¹¹ No es de primera opción, debido a las complicaciones asociadas y la dependencia de terapia inmunosupresora de por vida.⁵⁵⁾

Terapia génica (perspectivas actuales)

Debido a la alta incidencia de fracaso de las infusiones de hemina y las complicaciones generadas por TOH, muchos investigadores han optado por la terapia génica como opción alternativa no invasiva.^46,56 La interferencia de ARN, consiste en un proceso natural que regula la expresión de un gen específico en una determinada secuencia, lo cual suprime la proteína que causa la enfermedad.^10,57 Esta capacidad de suprimir selectivamente genes, se ha convertido en un enfoque terapéutico prometedor y validado para el tratamiento de los pacientes con porfirias hepáticas.⁵⁸ En un una investigación realizada por Sardh y otros.¹⁰ de fase 1 en pacientes con PAI, el uso de un inhibidor de ARN (givosiran) redujo los niveles de ALA, PBG y ARNm de ALAS1, a niveles casi normales, con disminución del uso de hemina. Después de la inyección subcutánea, el givosiran es endocitado por los hepatocitos que llevan el receptor de asialoglicoproteína de unión a N-acetil-galactosamina.²⁵ En un ensayo clínico en fase 1 de D’Avola D y otros,⁵⁶ utilizando terapia dirigida al vector AAV (rAAV2/5-PBGD) en 8 pacientes, el efecto del tratamiento sobre los resultados clínicos fue muy variable, se encontró una mejoría en 2 pacientes, en el resto el efecto beneficioso fue bizarro.

Pronóstico

Debido a la baja incidencia y la duración de la detección del diagnóstico, existe poca evidencia investigativa y datos limitados acerca del pronóstico.⁵⁹ Durante las crisis agudas, la administración de fármacos para contrarrestar algunos síntomas pueden agravar la condición clínica y llevar al desenlace fatal.⁸⁾ La mortalidad ha disminuido en las últimas décadas del 5-20 % gracias a nuevas herramientas de diagnóstico y tratamiento.⁵ Si existe fallo en la terapia con hemina e inhibidores de ALAS1, se recomienda el trasplante hepático.⁵ El monitoreo continuo ambulatorio, debe ser individualizado y esencial para prevenir ataques agudos, hospitalización y complicaciones a largo plazo.³¹ Los pacientes que se programan para procedimientos quirúrgicos, deben informar al cirujano de su diagnóstico, para proporcionar el tiempo adecuado para la evaluación, planificación de los distintos insumos y anestésicos que se utilizarán durante la cirugía.³¹

La presentación clínica de las porfirias hepáticas es muy variable, debido a la inespecificidad de sus síntomas. Sin embargo, las pruebas bioquímicas y genéticas están cada vez más al alcance del personal médico para la confirmación diagnóstica, reducen el tiempo entre la sospecha y el tratamiento. Debido a la dependencia de la hemina de por vida, se ha optado por nuevas alternativas terapéuticas, como la supresión genética y el trasplante hepático. El pronóstico es favorable cuando se realiza el diagnóstico a tiempo.

Hemocromatosis

 Autor/a: Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y Haemochromatosis The Lancet DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01315-X

Resumen

La hemocromatosis es una tesaurismosis que afecta al metabolismo del hierro. Tiene heterogeneidad genética, pero con una vía metabólica final común que causa baja producción de la hormona hepcidina. Esto conduce al aumento de la absorción intestinal y el depósito de cantidades excesivas de hierro en las células parenquimatosas, que a su vez lleva al daño tisular permanente y a la insuficiencia orgánica. 

Se identificaron factores ambientales—especialmente el consumo de alcohol—y genes modificadores asociados que regulan la expresión fenotípica. Es necesario un alto índice de sospecha para el diagnóstico precoz, que posibilita el tratamiento presintomático y  una expectativa de vida normal. La flebotomía sigue siendo el pilar del tratamiento, pero otros tratamientos son el objetivo de las investigaciones actuales.

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INTRODUCCIÓN

La hemocromatosis es la enfermedad genética hereditaria  más común en las poblaciones europeas. Aunque múltiples mutaciones pueden causar el síndrome, la más frecuente es la del gen HFE , que produce la sustitución p.Cys282Tyr. Las personas que son homocigotos para este defecto pueden sufrir sobrecarga de hierro y sus consecuencias.

Aproximadamente una de cada 10 personas sufren esta mutación entre los descendientes de europeos del norte. Es decir que una en 200 personas será homocigota. Estas personas sufrirán sobrecarga de hierro importante según factores ambientales y genéticos. Las investigaciones están desentrañando los factores genéticos asociados con esta enfermedad, que se diagnostica cada vez más tempranamente debido a los conocimientos médicos. A diferencia de la hemocromatosis asociada con HFE, las formas no asociadas con HFE-son raras.

FISIOPATOLOGÍA

Aumento de la saturación de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso

Los síndromes de sobrecarga de hierro genética, como la hemocromatosis, se producen por salida excesiva del hierro celular o alteración del reciclaje del hierro. La salida excesiva de hierro puede ser secundaria a la deficiencia de hepcidina o a la insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina. Produce el fenotipo clásico de la hemocromatosis con aumento de la saturación de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso.

La síntesis de hepcidina es un proceso de múltiples pasos que involucra a varios  genes y proteínas. La deficiencia de hepcidina podría ser secundaria a mutaciones de varios genes y se generan una vía fisiopatológica y un fenotipo comunes. La deficiencia de hepcidina es responsable de la expresión excesiva de ferroportina en la superficie celular, que causa aumento de la salida de hierro, especialmente de los macrófagos y de las células intestinales y después aumento del hierro plasmático y de la saturación de transferrina, que lleva a la producción de hierro no ligado a la transferrina (HNLT). Este HNLT es tomado ávidamente por las células hepáticas, pancreáticas, endocrinas y cardíacas y causa exceso de hierro parenquimatoso.

La insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina (ferroportina tipo B) se produce por una mutación del gen de la ferroportina, que vuelve a la proteína de la misma insensible a la hepcidina. La ferroportina se acumula en la superficie celular y causa la salida excesiva de hierro de las células al plasma. La alteración del reciclaje del hierro puede ser secundaria a mutaciones del gen de la ferroportina o de la ceruloplasmina.

A diferencia de la deficiencia de hepcidina, esto es responsable de la hiposideremia y de la baja saturación de transferrina y no corresponde a las manifestaciones clásicas de la hemocromatosis. La enfermedad de la ferroportina tipo A, en cambio, se debe a pérdida de la función. La proteína de la ferroportina no puede transportar el hierro, que se acumula dentro de las células, especialmente los macrófagos. En este caso el exceso de hierro es sobre todo mesenquimatoso.

Para ser llevado de las células a la transferrina, el hierro se debe oxidar. La ceruloplasmina es la única ferroxidasa además de la de los enterocitos. La ausencia de ceruloplasmina causa acumulación del hierro en la mayoría de los órganos.

El mecanismo principal de los efectos perjudiciales del hierro es la generación de especies reactivas del oxígeno. Éstas aumentan la peroxidación lipídica, que daña los organelos celulares y el ADN. Las células con fuertes defensas antioxidantes, como los macrófagos, son más resistentes a los efectos tóxicos del hierro que las células parenquimatosas. Es por esto que los hepatocitos y las células endocrinas y cardíacas son los más afectados por el exceso de hierro. El daño de los órganos también es regulado por factores genéticos y ambientales. Por ejemplo en el hígado, el resultado principal del depósito de hierro parenquimatoso es la activación temprana de un proceso fibrótico, aumentado por el consumo de alcohol.

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FACTORES DE RIESGO Y GENÉTICA
Homocigosidad para p.Cys282Tyr

En la población general, la frecuencia alélica de p.Cys282Tyr fue de hasta el 6,2% en una cohorte de 127613 personas de 36 estudios de pesquisa, con considerable variación a través de Europa. La prevalencia de homocigosidad p.Cys282Tyr en la hemocromatosis clínica se calculó que es del 80,6% en un metanálisis de 2802 pacientes de 32 estudios. La heterocigosidad compuesta C82Y/His63Asp se comunicó en el 5,3% de los casos.

Los estudios de los grupos de Worwood y Beutler con grandes poblaciones mostraron que la mutación p.Cys282Tyr es de baja penetración.

Sexo
Los homocigotos p.Cys282Tyr masculinos sufren hemocromatosis bioquímica y sintomática con más frecuencia y en mayor grado que sus contrapartes femeninas. El estudio de Aguilar-Martinez y colegas indicó en un registro del sur de Francia que la penetración biológica y clínica era mayor en los hombres (19%) que en las mujeres (13%). También comprobaron que se diagnosticaba antes a los homocigotos masculinos p.Cys282Tyr que a los femeninos y que la proporción de hombres con hemocromatosis era mayor. El efecto protector en las mujeres se atribuyó a la pérdida fisiológica de hierro durante la menstruación y el embarazo, el efecto antioxidante del estrógeno y los modificadores genéticos específicos para el sexo de c HFE y no HFE. Las cifras de ferritina en plasma aumentan considerablemente después de la menopausia.

Factores ambientales
El consumo excesivo de alcohol contribuye a la progresión de la hemocromatosis sintomática. Los efectos oxidativos hepáticos del hierro y el alcohol son acumulativos. El consumo de más de 60 g de alcohol por día se asoció con cifras mucho mayores de hierro y ferritina plasmáticos. Un estudio de Fletcher y col mencionó una frecuencia de cirrosis nueve veces mayor en homocigotos p.Cys282Tyr que bebían más de 60 g de alcohol por día en relación con los que bebían menos de 60 g diarios, coincidente con otros estudios. La esteatosis hepática también es un cofactor en la lesión hepática de la hemocromatosis y se puede relacionar con el exceso de alcohol, la obesidad, el síndrome metabólico y la infección. Por último, se comunicó que los homocigotos p.Cys282Tyr con hepatitis C concomitante sufren cirrosis más temprana que los individuos sin hepatitis C.

Se estudiaron asimismo reguladores alimentarios de la hemocromatosis. Se halló que las frutas frescas no cítricas tienen efecto protector contra el almacenamiento de hierro en hombres, pero no en mujeres. A la inversa, el consumo de hierro de la hemoglobina, entre otros de las carnes rojas, se asocia con aumento de la carga de hierro. Los individuos con hemocromatosis que son donantes de sangre tienen menor ferritina en plasma que los no donantes.

Penetración de otros genotipos HFE
Los heterocigotos compuestos (p.Cys282Tyr/His63Asp) podrían tener aumento de la saturación de transferrina y de las concentraciones de ferritina plasmática, lo que indica un aumento leve de la concentración de hierro hepático. No obstante, la enfermedad por sobrecarga de hierro es rara, salvo que existan cofactores como el alcohol o la esteatosis.

Sobre la base de un gran estudio de Beutler y col con 41038 individuos que concurrieron a un consultorio de evaluación de su salud, se puede suponer que otros genotipos no producen modificaciones importantes del metabolismo férrico, aunque se asocien con un ligero aumento de las concentraciones de ferritina en plasma o de la saturación de transferrina en grandes poblaciones.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clásicas de la hemocromatosis son cirrosis hepática, diabetes y pigmentación cutánea.

Este cuadro clínico en la actualidad no es representativo de la mayoría de los pacientes con hemocromatosis. Es raro hallar enfermedad sintomática avanzada, que habitualmente se ve en personas con ferritina plasmática >1000 μg/l.

Los pacientes con homocigosidad para p.Cys282Tyr pueden llegar a la consulta con pruebas de hierro anormales, con síntomas clínicos o sin ellos y con evidencia comprobada de sobrecarga de hierro debido a la no especificidad del aumento de las concentraciones de ferritina. La hemocromatosis con diabetes y enfermedad hepática se ha vuelto rara, excepto cuando el paciente sufre síndrome metabólico o alcoholismo crónico.

En una revisión retrospectiva italiana de pacientes recopilados prospectivamente con hemocromatosis, diagnosticados entre 1976 y 2007, los pacientes diagnosticados en los últimos años tenían menor sobrecarga de hierro y menor prevalencia de cirrosis y manifestaciones extrahepáticas. Fue poco probable que las personas con ferritina plasmática normal en el momento del diagnóstico tuvieran síntomas de hemocromatosis. Aún no se sabe si la  sobrecarga de hierro es progresiva en los pacientes que tienen sólo alteraciones bioquímicas cuando se hace el diagnóstico.

Con el tiempo, la hemocromatosis con manifestaciones clínicas se ha vuelto menos frecuente. El síntoma más común es el cansancio crónico. La artropatía se reconoce cada vez más como una característica clave de la hemocromatosis durante las últimas décadas.

Los síntomas pueden aparecer en los hombres antes de los 30 años y habitualmente después de la menopausia en las mujeres. Puede haber daño de todas las articulaciones, pero lo más común es la condrocalcinosis o el daño de la segunda y la tercera articulación metacarpofalángica y de las articulaciones interfalángicas proximales. Hay alta frecuencia de reemplazo de cadera en pacientes con hemocromatosis en relación con la población general. La enfermedad ósea también es una complicación frecuente. Tres estudios identificaron una prevalencia de osteoporosis del 25,3% al 34,2%.

Con el tiempo, otros síntomas se han vuelto menos frecuentes. Estudios recientes informaron que la prevalencia de cirrosis en homocigotos masculinos para p.Cys282Tyr es de sólo el 2,7%, similar a la prevalencia de diabetes.

La hemocromatosis produce más problemas funcionales (cansancio, artropatía, osteoporosis) que muertes. Esto es importante porque la artropatía relacionada con el hierro se puede producir aunque las concentraciones de ferritina plasmática estén moderadamente aumentadas en contraste con otros síntomas, que recién aparecen en personas con ferritina mayor de 1000 μg/l.

DIAGNÓSTICO

Con la prueba para HFE y la mayor conciencia de la enfermedad, la mayoría de los pacientes actualmente se diagnostican en una etapa temprana, antes de la aparición de síntomas. Los pacientes se suelen detectar en controles de salud con síntomas compatibles con hemocromatosis, especialmente cansancio crónico y artralgia o a través de una pesquisa familiar. Los primeros análisis anormales a menudo indican aumento de las transaminasas o de la ferritina plasmática.

La observación de los antecedentes personales se debe centrar especialmente en el consumo de alcohol, la toma de hierro y de grandes dosis de ácido ascórbico. La concentración de ferritina sola no es fiable, porque puede ser normal en la fase inicial de la enfermedad y su especificidad es escasa.

La concentración de hierro plasmático y el porcentaje de saturación de la transferrina aumentan tempranamente y su especificidad es mejor que la de la ferritina, pero disminuye por falsos negativos y falsos-positivos relacionados con el exceso de alcohol y la enfermedad hepática terminal. Sin embargo, la saturación persistente de transferrina plasmática en ayunas de más del 45% es un signo temprano de homocigosidad para hemocromatosis y se la debe tener en cuenta y pedir un análisis para HFE.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En el diagnóstico diferencial de la hemocromatosis, la saturación de transferrina es importante. En la hemocromatosis, el porcentaje de saturación de la transferrina plasmática puede ser variable, pero con frecuencia está aumentado. Si no lo está se debe considerar otro diagnóstico, especialmente inflamación, necrosis celular, daño relacionado con el alcohol o síndrome metabólico.

PESQUISA PARA HEMOCROMATOSIS

Pesquisa de los familiares
Una vez que se determina el diagnóstico en una persona, es importante aconsejar y hacer la pesquisa en otros miembros de la familia, en especial en los familiares de primer grado. Se sugiere el análisis para p.Cys282Tyr solo o con la sustitución His63Asp cuando la ferritina es anormal. Debido a la frecuencia de las formas asintomáticas, se efectúa el genotipo como prueba inicial. Para los hijos de un paciente identificado, el análisis de las sustituciones de HFE en el otro progenitor es útil porque si es normal el niño sólo es heterozigoto y no tiene riesgo alguno. No es necesario estudiar a los niños antes de los 18 años, salvo que la concentración plasmática de ferritina sea muy alta (> 1000 μg/l), lo que podría indicar hemocromatosis juvenil u otras formas más raras.

Pesquisa en la población general
La pesquisa general no se recomienda por varios motivos, como el costo, la amenaza de discriminación con respecto a los seguros y la considerable tasa de falsos positivos o falsos negativos cuando se emplean la saturación de transferrina o la concentración plasmática de ferritina como pruebas de pesquisa.

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TRATAMIENTO

Una vez diagnosticada la hemocromatosis HFE, surge el interrogante sobre la necesidad de otras pruebas para evaluar los efectos de la enfermedad. Si las concentraciones de ferritina son menores de 1000 μg/l, la mayoría de los médicos proponen efectuar sólo análisis para descartar diabetes (glucemia en ayunas), salvo que haya otras alteraciones clínicas o bioquímicas.

Con respecto al hígado, Guyader y col señalaron que los pacientes sin hepatomegalia, con ferritina < 1000 μg/l y aspartato transaminasa normal nunca sufrían fibrosis en puente ni cirrosis y no necesitaban una biopsia hepática. Si la ferritina era >1000 μg/l, se recomendaba una evaluación más sistemática.

Es importante determinar si el paciente sufre fibrosis o cirrosis grave y, en caso de aumento de las transaminasas, buscar otra causa de hepatopatía, mediante la biopsia hepática.

Función de HFE en otras enfermedades hepáticas
Las sustituciones de HFE y el aumento del hierro hepático pueden contribuir a otras enfermedades hepáticas. Por ejemplo, la porfiria cutánea tarda puede ser precipitada o agravada por el hierro. En la esteatohepatitis no alcohólica hay cierta evidencia de aumento de la expresión de la enfermedad debido a la presencia de la sustitución HFE y también de que la extracción del hierro puede ser beneficiosa, aunque esto aún se discute. Algunos estudios mostraron que el hierro agrava la hepatitis C crónica y es razonable efectuar la flebotomía antes de iniciar el tratamiento antiviral. La enfermedad hepática terminal a veces se asocia con sobrecarga de hierro del mismo grado que en la hemocromatosis.

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

Flebotomía terapéutica
Todas las recomendaciones internacionales acuerdan en que el exceso de hierro se debe tratar con flebotomía y que la utilidad de otros tratamientos es limitada. En ausencia de estudios aleatorizados controlados, las recomendaciones se basan sobre la evidencia de que la extracción del hierro antes del inicio de cirrosis y diabetes se asocia con reducción de la morbimortalidad y de que algunas características, entre ellas la fibrosis hepática, pueden mejorar con la flebotomía.

El consenso mundial es el tratamiento precoz, en cuanto las concentraciones de ferritina plasmática sobrepasan el límite superior de la normalidad. El objetivo es asimismo que los depósitos de hierro sean de bajos a normales en el largo plazo (ferritina de 50–100 μg/l). Todas las recomendaciones aconsejan determinar la cifra de hemoglobina antes de cada flebotomía y las concentraciones de ferritina con menos frecuencia—por ejemplo, una vez al mes mientras permanezcan por arriba del límite superior de lo normal y a partir de allí, cada dos flebotomías. Los intervalos entre las flebotomías y el volumen de las mismas se deben adaptar a fin de mantener la hemoglobina >11–12 g/dl y la ferritina entre 50 y 100 μg/l.

El embarazo extrae alrededor de 1 g de hierro de la madre. Por lo tanto, las flebotomías se deben suspender durante el embarazo y es necesario controlar la ferritina plasmática para corregir la ferropenia. En pacientes ancianos, la necesidad de la flebotomía habitualmente disminuye, pero no se debe abandonar el tratamiento salvo que aparezcan contraindicaciones cardiovasculares o hematológicas.

Los resultados son excelentes con respecto a la salud general (rápida desaparición del cansancio), la pigmentación cutánea y las pruebas de función hepática). La evolución de los síntomas es menos predecible: dos tercios de los pacientes mejoran o se estabilizan, pero el tercio restante empeora o sufre enfermedad articular a pesar del tratamiento. La diabetes no mejora con la extracción de hierro. La fibrosis hepática retrocede considerablemente en el 50% de los casos con fibrosis grave y en el 30% de los casos de cirrosis, pero aún no se sabe si el retroceso se asocia con disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular.

En cambio, la cirrosis es irreversible y tras la eliminación del hierro, estos pacientes continúan con mayor riesgo de sufrir cáncer hepatocelular. Por lo tanto, en casos de fibrosis o cirrosis inicial grave se debe efectuar la pesquisa por ecografía cada 6 meses, incluso aunque se haya producido cierto retroceso de la fibrosis.
Los pacientes con hemocromatosis tienen expectativa de vida normal cuando se los trata con flebotomía en Ia etapa precirrótica, Un metanálisis llegó a la conclusión de que la tasa de muerte por cualquier causa no estaba aumentada en los homocigotos para p.Cys282Tyr, pero este análisis no incluyó muchos casos de enfermedad sintomática avanzada.

Datos de supervivencia y causas de muerte en una gran serie de 1085 homocigotos para p.Cys282Tyr tratados y controlados durante 8,3 años indicaron que sólo los pacientes con ferritina plasmática >2000 μg/l tenían aumento de la mortalidad, relacionada sobre todo con enfermedades hepáticas. Estos resultados avalan el efecto beneficioso del tratamiento precoz y sostenido de los pacientes con exceso de hierro, aunque sea de leve a moderado.

Otros tratamientos
Los quelantes del hierro pueden estar indicados excepcionalmente para la extracción inicial del hierro sólo en pacientes sin una vena superficial disponible o con contraindicaciones para la flebotomía. El deferasirox, un nuevo quelante oral eliminó el exceso de hierro eficazmente en pacientes con hemocromatosis HFE, pero a expensas de algunos efectos colaterales renales y hepáticos. La eritrocitoféresis es un tratamiento eficaz, pero no disponible en todos lados, es caro y no extrae el hierro más rápidamente que la flebotomía.

Otras formas de sobrecarga genética de hierrro
En la enfermedad de la ferroportina tipo A, la flebotomía sique siendo el pilar del tratamiento, pero puede no ser tolerada y exigir el espaciamiento de las flebotomías. El objetivo terapéutico de ferritina plasmática <50–100 μg/l probablemente sea demasiado bajo debido al riesgo de anemia.

En la aceruloplasminemia, la flebotomía suele ser mal tolerada y puede ser necesaria la quelación del hierro. A la inversa, en la hemocromatosis juvenil, la carga cardíaca relacionada con el hierro podría indicar la necesidad urgente de la extracción de hierro intensiva mediante flebotomía y quelación.

Dieta
No hay evidencia para apoyar las intervenciones alimentarias en pacientes con hemocromatosis; sin embargo, una revisión sistemática llegó a la conclusión de que las modificaciones en la alimentación que regulen el consumo o la biodisponibilidad de hierro podrían afectar la acumulación de hierro. Además pueden estimular la participación activa de los pacientes en su tratamiento. Se comunicó que beber té y consumir frutas no cítricas posiblemente disminuye la velocidad de acumulación de hierro. El alcohol es un fuerte factor hepatotóxico y también disminuye la síntesis de hepcidina. Por lo tanto, el cese del consumo de alcohol debe ser la norma durante el tratamiento inicial con flebotomía y en los casos de cirrosis. Si no hay fibrosis grave se puede permitir un consumo razonable de alcohol.

Medicamentos y vacunas
Debido a los posibles efectos tóxicos cardíacos en pacientes con exceso de hierro, la vitamina C está contraindicada durante la fase inicial del tratamiento. En caso de hipogonadismo, es necesario tener cuidado con la sustitución con andrógenos debido a sus posibles efectos hepatotóxicos. Se debe vacunar a los pacientes contra la hepatitis A y B, y, en caso de cirrosis, contra el neumococo.

Afectación orgánica
No existe tratamiento específico para las complicaciones hepáticas y extrahepáticas. El trasplante hepático puede ser necesario en caso de carcinoma  hepatocelular o enfermedad hepática terminal, sabiendo que esta última raras veces se produce cuando no hay cofactores hepatotóxicos, como consumo excesivo de alcohol y hepatitis. Informes iniciales sugirieron que la supervivencia postrasplante estaba disminuida debido a cardiopatía, infección y enfermedad maligna. Un estudio de 18 homocigotos para p.Cys282Tyr trasplantados no confirmó estos datos y mostró que el trasplante hepático normalizó la secreción de hepcidina y previno la recidiva de la sobrecarga hepática de hierro. Esto confirmó que el defecto básico en la hemocromatosis asociada a HFE (y otras relacionadas con la hepcidina) se encuentra en el hígado.

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CONTROVERSIAS Y DUDAS

Hay discusión acerca del momento preciso para iniciar el tratamiento. Las recomendaciones internacionales aconsejan que el tratamiento debe comenzar cuando la ferritina plasmática sobrepasa el límite superior de la normalidad. Sin embargo, no hay evidencia fuerte que avale esto y las investigaciones actuales podrían cambiar esta recomendación.

También se discute cuáles son las concentraciones óptimas de saturación de la ferritina y la transferrina plasmática para el tratamiento de mantenimiento. Todas las recomendaciones aconsejan obtener y después mantener depósitos de hierro normales. Sin embargo, al no haber datos basados en la evidencia, la definición de depósitos bajos en hierro es vaga: ferritina plasmática de 50 μg/l, entre 50 μg/l y 100 μg/l, sin considerar el valor de la saturación de transferrina. A pesar de lograr una ferritina plasmática normal, pueden persistir el aumento de la saturación de transferrina y después el hierro no ligado a la transferrina, que es tóxico. Aún no hay certeza si esto se podría relacionar con el cansancio crónico y el empeoramiento o la aparición de la artritis con el tratamiento de mantenimiento. Por consiguiente, es deseable mantener la saturación de transferrina plasmática por debajo del 50%.

También se discute si se deben efectuar inicialmente análisis para ambas sustituciones—p.Cys282Tyr y His63Asp. Analizar ambas al mismo tiempo se puede prestar a confusión debido a que His63Asp se asocia claramente con características débiles de hemocromatosis en caso de heterocigosidad compuesta y sólo con enfermedades concomitantes. Por lo tanto, algunos especialistas recomiendan pruebas para His63Asp sólo en heterocigotos para p.Cys282Tyr con sospecha de aumento de los depósitos de hierro. No obstante, en una persona joven con aumentos inexplicables de la saturación de transferrina, el análisis para la heterocigosidad compuesta podría evitar otras investigaciones innecesarias.

La resonancia magnética (RM) es un método fiable para detectar y cuantificar el exceso de hierro visceral, especialmente en el hígado y el bazo, si bien puede haber falsos positivos por motivos técnicos o por esteatosis hepática. La indicación más frecuente de RM es la sospecha de exceso de hierro en un paciente homocigoto no p.Cys282Tyr.

También se discute cuándo se debe efectuar la biopsia hepática. Ahora que la concentración hepática de hierro se puede estimar con exactitud razonable (ferritina plasmática con RM o sin ella), la biopsia hepática es para confirmar o excluir la cirrosis. Las indicaciones, por eso, se limitan a pacientes con ferritina plasmática de 1000 μg/l o más, especialmente con enzimas hepáticas anormales. Estudios a futuro sobre la evaluación no invasiva de la fibrosis hepática mediante marcadores bioquímicos y elastometría deberían limitar el empleo de la biopsia hepática en el tratamiento de la hemocromatosis.

*Traducción y resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira

Nuevos aspectos sobre la coagulación intravascular diseminada

 Autor/a: Dres. Toh CH, Dennis M BMJ. 2003 Oct 25;327(7421):974-7.

Desarrollo

La coagulación intravascular diseminada (CID) se asocia con un resultado adverso e incluso muchos clínicos la asocian con la muerte. Se dispone actualmente de una droga destinada a la coagulopatía por sepsis severa (proteína C activada) que ha sido efectiva en el tratamiento de esta condición. Se presenta una revisión sobre CID y el momento que indicaría el comienzo de que una respuesta adaptativa se transforma en una respuesta no adaptiva que puede producir injuria. La definición precisa del laboratorio podría ser una ventana terapéutica en la enfermedad crítica que podría mejorar los resultados.

Fuente y criterios de selección

Se realizó una búsqueda en PubMed sobre el tema que arrojó un total de 10.262 publicaciones. Muchas recomendaciones se basan en la opinión de expertos y en consensos de guías más que en evidencias. Se incluyeron los últimos trabajos randomizados sobre el estudio, el diagnóstico y el manejo de la CID.

Definición

La CID se caracteriza por una pérdida en el control de la activación de la coagulación intravascular. Tiene fases que caracterizan a las pacientes con riesgo de una mayor mortalidad. La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia propuso definiciones para facilitar la detección y el tratamiento.

Puntos claves:

· La CID se produce por la generación anormal de trombina.

· La CID es relevante en los pacientes con sepsis; el primer tratamiento exitoso es por la generación de trombina con proteína C activada.

· La CID ejemplifica la interacción multifacética entre los pasos de inflamación y de coagulación.

· La CID indica la transición de los procesos de coagulación localizados, adaptativos y compensados a la respuesta no adaptiva.

· La identificación de  marcadores circulantes que propagan la generación de trombina puede indicar el momento de la diseminación y ser una herramienta para el tratamiento.

Epidemiología

La CID es un síndrome adquirido que puede tener varias causas. La presencia de la CID aumenta el riesgo de mortalidad independientemente de la patología primaria y la remoción de esa causa no necesariamente alivia el proceso. Sin embargo, la remoción de los productos de la concepción por cirugía o por expulsión espontánea lleva a la remisión de las causas obstétricas. Por otro lado, el uso de antibióticos apropiados es insuficiente para prevenir un mayor deterioro de la sepsis.

Manifestaciones clínicas

La alteración en la coagulación puede manifestarse clínicamente en cualquier punto del espectro desde el sangrado a la trombosis. A pesar de que el sangrado es el arquetipo de la manifestación clínica en los pacientes con CID, como resultado de la reducción de las plaquetas y los factores de coagulación, la falla orgánica es un hallazgo más frecuente. Los hallazgos de la autopsia muestran el sangrado difuso en varios sitios, con necrosis hemorrágica y trombos en pequeños y grandes vasos. Los modelos experimentales en animales con CID muestran el depósito de fibrina en varios órganos como causa de falla orgánica.

Fisiopatología

Hay varios puntos en la fisiopatología de la CID. Primero, es el rol central de la generación de la trombina in vivo. Segundo son los mecanismos que mantienen y perpetúan la generación de la trombina que es patogénica en la diseminación. Tercero, es la activación paralela y concomitante de la cascada de la inflamación. Cuarto, es la importancia de la microvasculatura endotelial en este proceso.

Generación de la trombina in vivo

La generación de la trombina in vivo es el pivote del control hemostático a través del balance de la actividad procoagulante y anticoagulante. La formación del coágulo a través de la conversión del fibrinógeno en fibrina se controla simultáneamente a través de la trombina de la activación de la regulación del anticoagulante de la proteína C. Esto sirve para varios roles potenciales, incluyendo el reclutamiento de procesos celulares y la activación de respuestas endoteliales apropiadas. Este delicado balance homeostático del control de la generación de la trombina se pierde en la CID.

Mecanismos que mantienen y perpetúan la generación de la trombina

A pesar de que el factor tisular o la vía extrínseca de la coagulación juega una rol importante en la generación de trombina, el reclutamiento de otros procesos lleva a la coagulación intravascular diseminada. La formación de trombina se realiza a través de la vía intrínseca de la coagulación, que lleva al consumo y la depleción de las proteínas de regulación anticoagulante-proteína C, proteína S y antitrombina. Además, la exposición aumentada de los fosfolípidos facilita la propagación de la coagulación. El daño celular lleva a la generación de micropartículas de plaquetas, monocitos y células endoteliales, que aumenta el área de superficie para la reacción coagulante.

Mecanismos que mantienen y perpetúan la generación de la trombina:

· La activación de la vía extrínseca de la coagulación

· Reducción de los niveles de factores anticoagulantes endógenos (por ejemplo, la proteína C, antitrombina)

· Aumento de la disponibilidad de fosfolípidos

Relación entre la inflamación y la coagulación

Una vez activadas, las vías de inflamación y coagulación interactúan para amplificar la respuesta. Mientras que las citoquinas y los mediadores pro-inflamatorios pueden inducir la coagulación, la trombina y otras proteasas interactúan con los receptores para promover una mayor activación e inflamación. Cuando el proceso se generaliza, lleva a una respuesta descontrolada que alimenta el círculo vicioso entre la inflamación y la coagulación.

Activación de la célula endotelial

La respuesta normal del endotelio es relevante para la regulación entre la inflamación y la coagulación. La falla en el órgano endotelial lleva al desarrollo de la CID. El grado de coagulopatía y la dominancia de la secuela tanto trombótica como de sangrado depende de factores genéticos y de otra índole del huésped.

Diagnóstico y tratamiento

Diagnóstico

Los tests de laboratorio que hacen diagnóstico se caracterizan por la prolongación en los tiempos de coagulación (por ejemplo, el tiempo de protrombina, el tiempo de activación de la tromboplastina parcial), el aumento de los productos de degradación de la fibrina (por ejemplo, el dímero D), una disminución en las plaquetas y en el fibrinógeno. Sin embargo, los valores normales no excluyen una coagulopatía por consumo importante, sobre todo porque la fase aguda presenta un acortamiento en el tiempo de activación de la tromboplastina parcial y un aumento en las concentraciones de fibrinógeno. Por esta razón, se pone el énfasis en ver la tendencia alterada de los resultados y no sólo los resultados alterados.

Tratamiento

El manejo de la CID se debe basar en la remoción del factor causante. Sin embargo, la remoción de esa causa no necesariamente alivia el proceso. La eficacia del tratamiento de sustitución de plasma o plaquetas no ha sido probada en trabajos controlados y randomizados. Sin embargo, pareciera ser una opción razonable, particularmente cuando estos factores están disminuidos en pacientes con sangrado activo o con alto riesgo de sangrado. No hay ningún trabajo que sostenga que estos factores hacen perpetuar el cuadro. El beneficio de la administración de heparina no ha sido demostrado e incluso es debatible en las pacientes con CID con riesgo de sangrado.
Se utilizó con éxito la forma recombinante de la proteína C activada humana en la sepsis severa, donde la mortalidad a los 28 días se redujo significativamente del 31% al 25% (evidencia de nivel I). La proteína C activada actúa como anticoagulante y tiene propiedades antinflamatorias y antiapoptóticas. Esto puede explicar por qué otros anticoagulantes endógenos (la antitrombina y el inhibidor del factor tisular) no han sido eficaces. La proteína C activada se utiliza en una infusión de 96 horas y se debe tener precaución con los pacientes con trombocitopenia severa (menos de 30x109/l) por el aumento en la incidencia de hemorragia intracerebral en pacientes tratadas.
La proteína C no activada se ha utilizado con éxito en la septicemia meningocóccica (evidencia de nivel IV). Sin embargo, la conversión a proteína C activada in vivo dependería de la presencia de los receptores de la superficie celular (trombomodulina y el receptor de la proteína C endotelial) que puede disminuir en la sepsis.

Conclusiones

Nueva información sobre la fisiopatología y el tratamiento de la CID llevará a un mejor pronóstico de estos pacientes que tienen una alta mortalidad. Se debe poner el énfasis en la relación entre los mediadores y los factores que propagan la generación de la trombina, especialmente en lo que respecta a la relación entre inflamación y la coagulación.

· Tratamiento de la coagulación intravascular diseminada

· Tratamiento agresivo de la causa subyacente

Apoyo multiorgánico:

Resucitación circulatoria o agentes inotrópicos, ventilación, hemodiálisis.
Reposición de sangre en caso de sangrado o con alto riesgo de sangrado (post-cirugía, pre-procedimiento): Plaquetas si están por debajo de 50x109/l (4-8 unidades = 1-2 dosis de adulto); Plasma fresco congelado si los tiempos de coagulación están prolongados-15 ml/kg (1 litro = 4 unidades = 1 dosis de adulto)
Crioprecipitados para mantener el fibrinógeno >1.0 g/l-1-1.5/10 kg (10 unidades = 1 dosis de adulto)

Proteína C activada en adultos con sepsis severa y falla multiorgánica, si las plaquetas no están por debajo de 30x109/l

Trombocitopenia incidental

 Autor/a: Dres. Charlotte Bradbury, Jim Murray BMJ 2013;346:f11

Artículo

Presentación de un caso

Una mujer de 64 años, asintomática, consulta a su médico de cabecera por fatiga y pérdida de peso. En el hemograma completo presenta hemoglobina de 125 g/L, volumen corpuscular  medio, 90 fl (80-99; 1fL=1 μm3), plaquetas 54×109/L (150-400), leucocitos 6,3×109/L (4-11), y neutrófilos 4,8×109/L (2-7.5). El extendido de sangre periférica confirma la trombocitopenia con normalidad del resto de las células.

¿Cuál debería ser la investigación siguiente?

La trombocitopenia puede ser el resultado de la producción alterada de las plaquetas (por ej., por disfunción medular), de su mayor destrucción (inmune o no inmune), de su distribución anormal o, de una combinación de estos factores.

Si se detecta trombocitopenia aislada en forma incidental en un paciente asintomático que no está bajo tratamiento farmacológico importante y su extendido de sangre periférica es normal, comúnmente se trata de una trombocitopenia inmune (TPI). No hay datos precisos sobre la frecuencia relativa de las diferentes causas de trombocitopenia, aunque en la actualidad hay un registro internacional de adultos y niños.

La TPI es un trastorno adquirido caracterizado por  trombocitopenia aislada <100×109/L, provocada por una mayor destrucción plaquetaria y el deterioro de su formación. En el mundo desarrollado, se registran anualmente 6/100.000 casos incidentales de TPI crónica en adultos, con igual proporción en ambos sexos, aunque es más común en las mujeres de 30 a 60 años.

En los niños, la incidencia estimada es de 2-6/100.000 casos/año. Es un diagnóstico de exclusión, sin pruebas específicas que ayuden al diagnóstico definitivo. La TPI puede ser primaria o secundaria a otras condiciones (lupus eritematoso sistémico, trastornos linfoproliferativos, VIH y hepatitis C). Aunque la evidencia para orientar las investigaciones es limitada, recientemente se han publicado normas por consenso internacional para el manejo de la TPI primaria. El interrogatorio y el examen clínico pueden establecer la causa subyacente. 

Historia

Edad
La mielodisplasia es más común en los ancianos mientras que en los jóvenes es importante  hacer el diagnóstico diferencial con la trombocitopenia congénita (por ej., la anomalía de May-Hegglin y el síndrome de Bernard-Soulier). En los niños es más probable que la TPI sea más frecuentemente de carácter inmune que hereditario; puede aparecer después de una infección viral y es de corta duración; la mayoría de los niños se recupera espontáneamente. Por el contraio, en los adultos tiende a desarrollarse en forma insidiosa siguiendo una evolución crónica.

Hematomas o hemorragias
La presencia de hematomas o hemorragias indica que la trombocitopenia es “verdadera”, y deben hacerse los estudios correspondientes cuanto antes, con el fin de detectar una coagulopatía. En concreto, se debe recabar información sobre la aparición de epistaxis, hematuria, menorragia y sangrado excesivo y también sobre antecedentes que puedan evidenciar una anormalidad de la hemostasia (cirugía, extracción dental, parto). Si el antecedente es reciente (especialmente con hemogramas normales previos) se puede sospechar una causa adquirida mientras que si el antecedente es de larga data (con o sin historia familiar) es más probable que se trate de una causa hereditaria leve.

Síntomas constitucionales
La presencia de fiebre, sudores nocturnos y adelgazamiento debe ser investigada con prontitud  bajo la sospecha de linfoma, infección o cáncer. Los pacientes con TPI suelen sentirse bien sin experimentar síntomas específicos.

Infección y antecedentes inmunológicos
En ocasiones, la trombocitopenia es la primera manifestación de infección VIH o hepatitis C en pacientes que por lo demás están bien; es importante evaluar los factores de riesgo  y no desestimar el cribado.

La infección por Helicobacter pylori también ha estado asociada a la TPI y debe ser considerada en pacientes con dispepsia. La respuesta al tratamiento de erradicación es variable.

También pueden ser importantes otras infecciones agudas o crónicas recientes (por virus, bacterias o protozoarios), algunas vacunas (con virus vivos atenuados) o el antecedente de autoinmunidad (por ej., erupciones o artralgias).

Consumo de medicamentos o alcohol
Una causa potencial de trombocitopenia son todos los medicamentos iniciados recientemente (prescritos o no). Algunos (como los citotóxicos) provocan una trombocitopenia predecible, mientras que otros dan como resultado una trombocitopenia idiosincrásica.

El consumo de quinina (agua tónica) puede provocar trombocitopenia importante a través de un mecanismo mediado por la inmunidad.

Un número cada vez mayor de pacientes es dado de alta a la comunidad con tratamiento tromboprofiláctico por lo que es necesario considerar la trombocitopenia inducida por heparina en los pacientes que han comenzado ese tratamiento recientemente (<14 días); estos pacientes pueden haber tenido o no manifestaciones trombóticas. La heparina de bajo peso molecular tiene casi 10 veces menos probabilidad de producir este efecto que la heparina no fraccionada.

La ingesta excesiva de alcohol es una causa común de trombocitopenia moderada (frecuentemente con macrocitosis), a menudo con un recuento de plaquetas de 75-100×109/L.

Cáncer
El cáncer puede causar trombocitopenia a través de muchos mecanismos, entre ellos la infiltración de la médula ósea y la hemólisis microangiopática crónica. 

Embarazo
El embarazo amplía el diagnóstico diferencial y debe ser tenido en cuenta en las mujeres en edad fértil.  La trombocitopenia gestacional es leve (>80×109/L), común, y aparece en el  tercer trimestre sin consecuencias clínicas adversas.

Sin embargo, los trastornos hipertensivos (la hemólisis de la preeclampsia y del síndrome HELLP) también pueden ocurrir en el tercer trimestre y requieren la interconsulta obstétrica urgente.

La coagulación intravascular diseminada puede precipitarse por emergencias obstétricas como el desprendimiento de placenta, la hemorragia posparto, la embolia de líquido amniótico o la sepsis.

La TPI se puede presentar en forma incidental durante el embarazo debido a que es una enfermedad que afecta con frecuencia a las mujeres de esa franja etaria.

La púrpura trombocitopénica trombótica es una afección grave e infrecuente que puede producirse en el tercer trimestre del embarazo.

Examen clínico

La detección de petequias, hematomas, mucosas sangrantes y metrorragia en el examen clínico puede ayudar a definir la gravedad de la trombocitopenia y el riesgo de hemorragia.

Las linfoadenopatías o la hepatoesplenomegalia hacen sospechar una enfermedad linfoproliferativa o autoinmune, cáncer o infección.

Las manifestaciones de una hepatopatía crónica son importantes. Aun en ausencia de hiperesplenismo, la enfermedad hepática puede causar trombocitopenia a través de muchos mecanismos, incluyendo la producción alterada de trombopoyetina.

Investigaciones en atención primaria

Ante el hallazgo incidental de trombocitopenia se debe repetir el recuento de plaquetas y realizar un extendido de sangre periférica. La comparación con resultados anteriores puede mostrar modificaciones en el tiempo. El momento del estudio, el grado de trombocitopenia, el contexto clínico y la presencia o ausencia de hemorragia orientarán las futuras investigaciones y la necesidad de la consulta al especialista.

En todos los pacientes es importante hacer un extendido de sangre periférica para confirmar si la trombocitopenia es verdadera o ficticia (agregación plaquetaria por anticuerpo EDTA o por la presencia de plaquetas gigantes que no son contadas por los analizadores automáticos).

Si hay agregación plaquetaria, el hemograma completo será más preciso si se realiza con una muestra citratada.

En la TPI, los eritrocitos y los leucocitos tienen morfología normal mientras que las plaquetas pueden ser grandes pero de aspecto normal.

Otras anormalidades en el extendido de sangre periférica pueden señalar la causa subyacente de la trombocitopenia. Los signos de otras condiciones son: displasia (en la mielodisplasia), células anormales circulantes (como los linfoblastos) y fragmentos de eritrocitos (coagulopatía intravascular diseminada o púrpura trombocitopénica trombótica). Estos hallazgos deben motivar la consulta con el hematólogo para excluir el diagnóstico potencialmente fatal de púrpura trombocitopénica trombótica. Esta enfermedad requiere una plasmaféresis inmediata. Otras manifestaciones clínicas que la caracterizan (síntomas neurológicos, fiebre y disfunción renal) no siempre están presentes.

 ¿Cuándo se debe derivar al paciente?

Los pacientes con trombocitopenia  aislada (<100-150×109/L plaquetas) sin manifestaciones típicas (linfoadenopatías o fiebre) no requieren la consulta especializada, particularmente si el recuento se mantiene estable.

En atención primaria es conveniente hacer hemogramas periódicos de control para confirmar que el recuento de plaquetas no sigue disminuyendo o aparece otra alteración. Por ejemplo, en ciertas ocasiones, la trombocitopenia aislada sin blastos circulantes en sangre periférica es la presentación inicial de la leucemia aguda.

Si otro hemograma realizado 6 semanas después del hemograma de control no muestra modificaciones se puede continuar el seguimiento periódico durante varios meses. Los pacientes tienen que estar advertidos de que deben consultar ante la aparición de síntomas nuevos como hematomas o sangrado.

Las indicaciones de derivación urgente son:

•  La tTrombocitopenia  grave (20×109/L).
•  La hHemorragia grave.
•  Presencia de eritrocitos fragmentados o blastos en el extendido de sangre periférica.

La derivación también está indicada si el paciente tiene síntomas constitucionales, hematomas, hemorragias menores o anormalidades en el examen físico (adenopatías o esplenomegalia) o el extendido de sangre (displasia).

Si el recuento de plaquetas es <100×109/L o si el paciente también tiene anemia, neutropenia u otras alteraciones del hemograma como macrocitocis es conveniente la derivación o la consulta hematológica. Muchas de estas situaciones pueden ser consultadas sin derivar al paciente al hospital para una revisación formal.

En los pacientes >60 años y aquellos con síntomas sistémicos o signos sugestivos de cáncer hematológico, las guías por consenso recomiendan hacer un medulograma (después de la derivación) sobre todo para descartar la displasia.

Evolución de la paciente del caso clínico

Luego de la derivación al hematólogo y un período de observación cuidadosa, el recuento de plaquetas de la paciente descendió más (<30×109/L). Los estudios posteriores confirmaron la presencia de megacariocitos sin anormalidades morfológicas, lo que sustenta el diagnóstico de TPI.

La decisión de comenzar el tratamiento debe contemplar el riesgo de sangrado del paciente versus los efectos colaterales del tratamiento. El riesgo de hemorragia está influenciado no solo por el recuento de plaquetas sino también por la edad y por las comorbilidades como la disfunción hepática y renal.

Un recuento de plaquetas >30×109/L raramente requiere tratamiento si no hay hemorragia, trauma, cirugía o tratamiento anticoagulante indicado.

Si el recuento de plaquetas es <50×109/L, es necesario evitar los agentes antiplaquetarios como la aspirina y los antiinflamatorios no esteroides, siempre que sea posible.

Si se decide hacer tratamiento de la TPI (como en este caso), la primera opción es la administración de inmunosupresores, comenzando comúnmente con corticosteroides.

El ácido tranexámico puede ser útil para el manejo de la hemorragia de las mucosas pero debe evitarse cuando hay hematuria debido al riesgo de retención del coágulo.

Al comienzo, la paciente respondió al tratamiento esteroide pero tuvo varias recaídas al suspender el medicamento.

Las opciones terapéuticas de segunda línea son el rituximab—el cual todavía no ha sido aprobado para la TPI aunque su eficacia ha sido comprobada— y, la esplenectomía laparoscópica, para la remisión a largo plazo.

Otros agentes cuya eficacia ha sido probada en estudios controlados aleatorizados son los agonistas de los receptores de trombopoyetina, el romiplostim o el eltrombopag, aunque su costo es elevado. El romiplostim está aprobado por NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) para los pacientes con síntomas graves y refractarios al tratamiento clásico. 

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti