Anemia hemolítica por aglutininas frías y cáncer de origen desconocido
Rev Esp Geriatr Gerontol 2010;45:172-3 - DOI: 10.1016/j.regg.2009.12.002
La anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos fríos, también conocida como enfermedad por crioaglutininas, es una causa de hemólisis mediada por inmunoglobulinas tipo M (IgM), que van dirigidas contra antígenos polisacáridos de la membrana de los hematíes. Se trata de una enfermedad poco frecuente que representa un pequeño porcentaje de las anemias hemolíticas1. Desde el punto de vista etiológico, hay formas primarias (idiopáticas) y secundarias de la enfermedad. Estas últimas habitualmente se asocian a procesos linfoproliferativos y a infecciones, de las que las más frecuentes son la neumonía por Mycoplasma pneumoniae y la mononucleosis infecciosa2. A continuación, se presenta el caso de una paciente con anemia hemolítica autoinmunitaria por crioaglutininas secundaria a un cáncer de origen desconocido. Mujer de 81 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial, síndrome de apnea-hipoapnea del sueño y obesidad mórbida. Consultó el 5 de octubre de 2009 por presentar una clínica de varios días de evolución de disnea de pequeños esfuerzos y deterioro del estado general. La enferma estaba afebril, normotensa, con marcada palidez cutánea y mucosa, y no presentaba adenopatías ni esplenomegalia; presentaba un soplo sistólico audible en todos los focos cardíacos y estertores crepitantes en la mitad inferior de ambos hemitórax. La analítica evidenció leucocitosis de 10,5 109/l, hemoglobina de 63g/l, recuento de reticulocitos de 127,4 109/l (5,9%), haptoglobina de 0,08g/l, bilirrubina total de 2,1mg/dl (con una bilirrubina directa de 1,3mg/dl) y lactodeshidrogenasa de 518U/l. El test de Coombs directo fue positivo para la fracción C3d del complemento con eluido negativo (especificidad anti-I) y se detectó una crioaglutinina IgM a 4°C a un título de 1/256 (a 37°C también se detectaba hemólisis, lo que ponía de manifiesto un anticuerpo con gran amplitud térmica). En el proteinograma no se describía componente monoclonal, pero la inmunoelectroforesis de sangre y orina mostraba la presencia de una IgM monoclonal. En la radiografía de tórax se observó cardiomegalia. Durante las 2 semanas siguientes, la paciente recibió tratamiento con rituximab (635mg, teniendo en cuenta una dosis de 375mg/m2). En la colonoscopia, únicamente se encontraron 2 áreas de angiodisplasia sin signos de sangrado. Se realizó una TC toraco-abdomino-pélvica que evidenció la presencia de múltiples metástasis hepáticas y pulmonares, pero no adenopatías sugerentes de proceso linfoproliferativo. La PAAF de una de las metástasis hepáticas fue compatible con adenocarcinoma. Dada la situación funcional de la paciente, se desestimó tratamiento quimioterápico y falleció a los pocos días. La necropsia realizada confirmó la presencia de un adenocarcinoma metastático diseminado, sin otros hallazgos. Si bien la enfermedad por crioaglutininas suele ser idiopática, es conocida su asociación a procesos linfoproliferativos (principalmente de tipo B) y a infecciones1,2. La hemólisis se produce por la activación del complemento que originan las IgM dirigidas contra antígenos polisacáridos de la membrana de los hematíes. Este fenómeno tiene lugar a bajas temperaturas y alcanza la máxima actividad a los 4°C. En consecuencia, suele ser un fenómeno in vitro que no tiene repercusión clínica. Solo cuando la amplitud térmica del anticuerpo es elevada (puede llegar hasta más de 30°C), la hemólisis puede ser clínicamente evidente3. Las infecciones más frecuentes son debidas a M. pneumoniae y al virus de Epstein Barr, aunque también se ha descrito asociada a otras infecciones víricas (adenovirus, rubeola, varicela zóster, citomegalovirus, influenza, parvovirus B19 y VIH1). De forma excepcional se ha asociado a infecciones bacterianas, como Legionella pneumophila, Escherichia coli, Leptospira y Listeria monocytogenes1–4. Tras efectuar una revisión de la base de datos MEDLINE hasta 2009 con las palabras clave «anemia, hemolytic, autoinmune» y «neoplasms», únicamente se pudo constatar la descripción de unos pocos casos de anemia hemolítica autoinmunitaria asociadas a cánceres de diverso origen (seminoma mediastínico5 y sarcoma uterino6). La asociación de anemia hemolítica a crioaglutininas y a adenocarcinoma de origen desconocido es aparentemente un hecho excepcional, como se deduce de la revisión bibliográfica efectuada, si bien es probable que ocurran más casos que finalmente no se publiquen. La enferma referenciada en la presente comunicación ingresó por una anemia hemolítica asociada a hemólisis por crioaglutininas, presumiblemente desencadenada por el adenocarcinoma de origen desconocido. Este hecho obliga a considerar esta etiología dentro de la lista de neoplasias poco frecuentes y potencialmente causantes de enfermedad por crioaglutininas. El fallecimiento precoz de la paciente impide toda valoración sobre la eficacia terapéutica del rituximab en este caso.
martes, 11 de septiembre de 2018
Anemia ferropènica.en busca de su origen
Anemia ferropénica: en busca de su origen
Aten Primaria 2002;29:453-4
Aten Primaria 2002;29:453-4
Introducción. La anemia ferropénica es un problema de salud muy común en atención primaria, pero muchas veces se inician tratamientos sin haber llegado a un diagnóstico definitivo.
Caso clínico. Mujer de 42 años que consulta por sensación de inestabilidad y astenia desde hace un mes. Sin antecedentes personales de interés, ni hábitos tóxicos y anamnesis por aparatos normal. La exploración física fue normal. El hemograma y bioquímica básica indican: plaquetas, 1.000.000 pl/µ; hemoglobina, 8,4 g/ml; VCM, 56; GOT, 42; GPT, 57; sideremia, 16; TSH, 12; T4, normal; resto de parámetros dentro de la normalidad. Los diagnósticos diferenciales planteados fueron: a) anemia microcítica probablemente ferropénica; b)trombocitosis; c) hipotiroidismo subclínico, y d) elevación de las transaminasas. Inicialmente nos centramos en la trombocitosis (tabla 1), consultamos al servicio de hematología de nuestro hospital y se catalogó como trombocitosis secundaria a anemia ferropénica, e iniciamos estudio etiológico de la anemia y ferroterapia. Solicitamos: estudio ginecológico normal, estudio digestivo con sangre oculta en heces negativo y tránsito esofagogastroduodenal (pequeña hernia hiatal y reflujo gastroesofágico). A las 3 semanas la analítica no mostró un aumento de la hemoglobina (8,5); VCM, 60,5; plaquetas, 555.000; ferritina, 2,6; TSH, 17; T4, normal; anticuerpos antitiroideos elevados. Confirmamos los diagnósticos anteriores y nos desconcertó la inmovilidad de la cifra de la hemoglobina cuando cabe esperar un aumento de unos 2 g/dl a las 3 semanas. La paciente reconoció no tomar las sales ferrosas en ayunas, por lo que atribuimos a este motivo los resultados obtenidos e insistimos en la posología idónea. A las 3 semanas la hemoblogina era de 9,5 mg/dl. Remitimos a la paciente al servicio de digestivo donde solicitaron: a) enema opaco: micropólipos en colon; b) serología de hepatitis negativa; c) fibrogastroscopia con biopsia intestinal con el diagnóstico de celiaquía. Los diagnósticos definitivos fueron:
1. Enfermedad celíaca.
2. Anemia ferropénica secundaria a 1.
3. Trombocitosis reactiva a 2.
4. Transaminitis secundaria a 1.
5. Hipotiroidismo subclínico.
Discusión. La celiaquía con malabsorción franca es sólo una parte un problema mucho más amplio. La prevalencia de la celiaquía clínica en Europa oscila entre 1/300 y 1/2.0001 y de la enfermedad subclínica es de 1/120 en un estudio realizado en Italia. En el varón adulto se suele diagnosticar a los 50-60 años y a los 40-50 años en la mujer. Hasta un tercio de los pacientes están asintomáticos o presentan una anemia ferropénica como única manifestación. En varios estudios publicados, la prevalencia de celiaquía en pacientes con anemia ferropénica como único síntoma oscila en el 3-5%2,3. Para el diagnóstico es imprescindible la biopsia intestinal. Los anticuerpos antigliadina y antiendomisio ayudan al diagnóstico por su elevada sensibilidad y especificidad y monitorizan el cumplimiento dietético ya que disminuyen tras la supresión del gluten. Es imprescindible el estudio familiar ya que la prevalencia entre familiares de primer grado es de un 5-15%, la mayoría en formas subclínicas. La enfermedad celíaca debería incluirse como diagnóstico diferencial en: anemias ferropénicas que no responden a ferroterapia4, síntomas neurológicos (ataxia, epilepsia) por malabsorción de vitamina B12, osteoporosis y artralgias por malabsorción de calcio y vitamina D, infertilidad, dermatitis herpetiforme5 y alteraciones hepáticas, ya que alrededor de un 30% de los pacientes presentan en el momento del diagnóstico una hipertransaminasemia debida a una hepatitis reactiva o hepatopatías autoinmunes como la cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmunes4. El tratamiento es la dieta sin gluten, en la que debemos insistir para prevenir las complicaciones como el linfoma intestinal o el esprúe refractario.
Receptor soluble de transferrina en anemia
Receptor soluble de transferrina en anemia
Su función es controlar la incorporación de hierro circulante para la síntesis de la hemoglobina de acuerdo a los requerimientos intracelulares. MEDICINA (Buenos Aires) 2001; 61: 552-556
Resultados y Discusión
Teniendo en cuenta la diferencia encontrada en los rangos normales del RTFs entre los diferentes grupos de trabajo debido a la distinta metodología empleada (12), se consideró como valor normal el obtenido en nuestro servicio con un grupo de voluntarios sanos.
La media obtenida ± ES fue de: 16.86 ± 1.28 nmol/l con un rango de 8.5 - 33.35 nmol/l.
Se puede observar que en los pacientes de APC con deficiencia de hierro los valores de Fe y % Sat. se hallan disminuídos y en ambos grupos los niveles de EPO se encuentran elevados respecto al control.
En los resultados de RTFs, RTFs/Fs y RTFs/ log Fs no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos estudiados.
En el análisis de regresión lineal entre el logaritmo de EPO versus Hb se encontró una correlación inversa estadísticamente significativa (r= - 0.5393, p<0.001).
Se comparó el logaritmo de RTFs versus Hb se encontró una tendencia positiva pero sin significación estadística (r= 0.27309, p= 0.107).
Discusión
En el presente estudio se trató de demostrar si el RTFs podía usarse como marcador diferencial en los pacientes con procesos infecciosos o inflamatorios asociados, que desarrollaban en el curso de la enfermedad una anemia con características similares a la producida por deficiencia de Fe(13, 14), con la diferencia que en estos casos la ferritina sérica no refleja el estado de los depósitos de hierro sino que aumenta en forma inespecífica como reactante de fase aguda.
De los resultados obtenidos se observa que en estos pacientes, el RTFs no varió con los distintos niveles de hierro presentes. Por lo tanto, su medición en estos casos no tiene el mismo valor que en las anemias deficientes en hierro ni aún usando un índice más sensible como lo es el radio RTFs/ log Fs15. Por lo que se deduce, que si bien la medida del RTFs es útil en el diagnóstico de las anemias ferropénica puras, su valor no puede correlacionarse de la misma manera con el descenso del Fe plasmático que se produce en las APC, debido a la influencia que ejercen distintas citoquinas en el desarrollo de estos procesos.
Se ha observado que en los estados inflamatorios e infecciosos se encuentran valores aumentados de factor de necrosis tumoral a (TNF a), interleuquina 1 a (IL-1a), e interleuquina 6 (IL-6) en el sitio de inflamación y médula ósea especialmente en pacientes con artritis reumatoidea (16). A su vez, la cooperación de las tres citoquinas mencionadas anteriormente, inducen a la formación de reactantes de fase aguda, entre ellos la Fs de síntesis hepática (17). A lo que se agrega el rol de la IL-6 en la transferencia de Fe desde sangre periférica a las células del sistema monocítico macrofágico (SMM) con aumento en la síntesis de Fs.
De esta manera podrían relacionarse los efectos inhibitorios del TNF- a y la IL- 6 en la proliferación y/o diferenciación de progenitores eritroides BFU-E y CFU-E18, (19), con la modulación en el metabolismo del Fe y la inadecuada síntesis y expresión de receptores de transferrina. De acuerdo al estudio realizado por el grupo de Jongen M , Lavrencic H, Peeters M, et al, el mecanismo propuesto para explicar la acción de estas interleuquinas en la fisiopatología de las APC sería la producción de un disturbio funcional en la proliferación y diferenciación eritroide.
Los resultados de la medida del RTFs obtenidos en los diferentes grupos, coincidiría con este modelo ya qué explicaría porque el RTFs permanece dentro de los valores normales y es independiente del estado del Fe presente en la anemia de los procesos inflamatorios o infecciosos. Se ha demostrado que la acción de estas citoquinas inhiben la producción de EPO20; no obstante los valores encontrados están elevados con respecto a los valores normales de referencia, pero más bajos que los que se observan en las deficiencias de Fe puras (21). Cómo consecuencia del análisis de los resultados obtenidos en este estudio, se concluye que la medición del RTFs en pacientes con APC no sería de aplicación diagnóstica para establecer si hay o no una deficiencia de hierro en estos casos.
Agradecimientos: Este trabajo fue subsidiado por la Universidad de Buenos Aires (UBA), proyecto UBACyT 01/TB25 período 98-2000.
La media obtenida ± ES fue de: 16.86 ± 1.28 nmol/l con un rango de 8.5 - 33.35 nmol/l.
Se puede observar que en los pacientes de APC con deficiencia de hierro los valores de Fe y % Sat. se hallan disminuídos y en ambos grupos los niveles de EPO se encuentran elevados respecto al control.
En los resultados de RTFs, RTFs/Fs y RTFs/ log Fs no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos estudiados.
En el análisis de regresión lineal entre el logaritmo de EPO versus Hb se encontró una correlación inversa estadísticamente significativa (r= - 0.5393, p<0.001).
Se comparó el logaritmo de RTFs versus Hb se encontró una tendencia positiva pero sin significación estadística (r= 0.27309, p= 0.107).
Discusión
En el presente estudio se trató de demostrar si el RTFs podía usarse como marcador diferencial en los pacientes con procesos infecciosos o inflamatorios asociados, que desarrollaban en el curso de la enfermedad una anemia con características similares a la producida por deficiencia de Fe(13, 14), con la diferencia que en estos casos la ferritina sérica no refleja el estado de los depósitos de hierro sino que aumenta en forma inespecífica como reactante de fase aguda.
De los resultados obtenidos se observa que en estos pacientes, el RTFs no varió con los distintos niveles de hierro presentes. Por lo tanto, su medición en estos casos no tiene el mismo valor que en las anemias deficientes en hierro ni aún usando un índice más sensible como lo es el radio RTFs/ log Fs15. Por lo que se deduce, que si bien la medida del RTFs es útil en el diagnóstico de las anemias ferropénica puras, su valor no puede correlacionarse de la misma manera con el descenso del Fe plasmático que se produce en las APC, debido a la influencia que ejercen distintas citoquinas en el desarrollo de estos procesos.
Se ha observado que en los estados inflamatorios e infecciosos se encuentran valores aumentados de factor de necrosis tumoral a (TNF a), interleuquina 1 a (IL-1a), e interleuquina 6 (IL-6) en el sitio de inflamación y médula ósea especialmente en pacientes con artritis reumatoidea (16). A su vez, la cooperación de las tres citoquinas mencionadas anteriormente, inducen a la formación de reactantes de fase aguda, entre ellos la Fs de síntesis hepática (17). A lo que se agrega el rol de la IL-6 en la transferencia de Fe desde sangre periférica a las células del sistema monocítico macrofágico (SMM) con aumento en la síntesis de Fs.
De esta manera podrían relacionarse los efectos inhibitorios del TNF- a y la IL- 6 en la proliferación y/o diferenciación de progenitores eritroides BFU-E y CFU-E18, (19), con la modulación en el metabolismo del Fe y la inadecuada síntesis y expresión de receptores de transferrina. De acuerdo al estudio realizado por el grupo de Jongen M , Lavrencic H, Peeters M, et al, el mecanismo propuesto para explicar la acción de estas interleuquinas en la fisiopatología de las APC sería la producción de un disturbio funcional en la proliferación y diferenciación eritroide.
Los resultados de la medida del RTFs obtenidos en los diferentes grupos, coincidiría con este modelo ya qué explicaría porque el RTFs permanece dentro de los valores normales y es independiente del estado del Fe presente en la anemia de los procesos inflamatorios o infecciosos. Se ha demostrado que la acción de estas citoquinas inhiben la producción de EPO20; no obstante los valores encontrados están elevados con respecto a los valores normales de referencia, pero más bajos que los que se observan en las deficiencias de Fe puras (21). Cómo consecuencia del análisis de los resultados obtenidos en este estudio, se concluye que la medición del RTFs en pacientes con APC no sería de aplicación diagnóstica para establecer si hay o no una deficiencia de hierro en estos casos.
Agradecimientos: Este trabajo fue subsidiado por la Universidad de Buenos Aires (UBA), proyecto UBACyT 01/TB25 período 98-2000.
Deficiencia de vitamina B12
Deficiencia de vitamina B12
Una enfermedad de diagnóstico clínico y confirmación bioquímica difícil.Autor: Dra. Sally P. Stabler N Engl J Med 2013;368:149-60.
| Presentación de un caso Una mujer de 57 años se queja de parestesias dolorosas en ambas piernas desde los últimos 18 meses. El examen físico muestra alteración de la sensibilidad posicional y vibratoria. El nivel de vitamina B12 es 205 pg/ml, cifra que está por encima del valor inferior normal del rango de referencia del laboratorio. El hematocrito es 42%, con un volumen corpuscular medio de 96 fl. El nivel del ácido metilmalónico es 3.600 nmol/l (normal, <400), y el nivel de homocisteína sérica es 49,1 μmol/l (normal, <14). ¿Cómo se debe evaluar y tratar a esta paciente? |
Problema clínico
El reconocimiento y el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 son muy importantes dado que es una causa reversible de insuficiencia de la médula ósea y de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso. La vitamina B12 (cobalamina) es sintetizada por microorganismos y detectada en mínimas cantidades principalmente en los alimentos de origen animal.
La absorción gastrointestinal depende del factor intrínseco, el cual es sintetizado por las células parietales gástricas y en el “receptor cubam” del íleon distal. La causa más frecuente de deficiencia grave de vitamina B12 es la pérdida del factor intrínseco secundaria a la gastritis atrófica autoinmune, conocida como “anemia perniciosa”, aunque muchos pacientes presentan principalmente manifestaciones neurológicas.
Fisiopatología de la deficiencia de vitamina B12
La vitamina B12 es un cofactor para solo 2 enzimas: la metionina sintetasa y la L-metilmalonil–coenzima A mutasa. La anemia megaloblástica que se observa en ambas deficiencias se debe a la interacción entre el folato y la vitamina B12. La alteración de la sincronía entre la maduración del citoplasma y el núcleo conduce a la macrocitosis, núcleos inmaduros e hipersegmentación de los granulocitos en la sangre periférica. La hipercelularidad y la displasia de la médula ósea pueden inducir al diagnóstico equivocado de leucemia aguda. La eritropoyesis inefectiva provoca hemólisis intramedular y la liberación de deshidrogenasa láctica, cuadros que son similares a los de la anemia hemolítica microangiopática.
La vitamina B12 es necesaria para el desarrollo y la mielinización inicial del sistema nervioso central como así para el mantenimiento de su función normal. En la deficiencia de vitamina B12 se produce la desmielinización de los haces laterales cervical y tóraco dorsal de la médula espinal, la desmielinización ocasional de los nervios craneanos y periféricos y la desmielinización de la sustancia blanca cerebral (por ej., “la enfermedad combinada de los sistemas” o, “la degeneración combinada subaguda”).
El análisis fisiopatológico revela una “degeneración esponjosa” producida por la pérdida y la tumefacción de las capas de mielina; esta degeneración es visible en las imágenes por resonancia magnética. Por razones desconocidas, la gravedad de la anemia megaloblástica está inversamente relacionada con el grado de disfunción neurológica.
Otras afecciones menos comunes asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 son la glositis, la malabsorción, la infertilidad y la trombosis (incluyendo la trombosis de sitios inusuales como los senos venosos cerebrales). La trombosis ha sido atribuida a la marcada hiperhomocisteinemia observada en los casos graves de deficiencia de vitamina B12. En algunas ocasiones, los pacientes tienen hiperpigmentación, la cual se aclara con el tratamiento.
El espectro de enfermedades asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 es amplio, desde la ausencia de síntomas hasta la pancitopenia o la mielopatía que ponen en peligro la vida. Un aumento del tamaño medio de los eritrocitos o de la amplitud de la distribución o un volumen medio superior al esperado para la edad del paciente, o al estado del hierro esperado (ya sean niveles elevados o bajos) y la presencia de talasemia son determinantes importantes de macrocitosis, más que un valor absoluto por encima del rango de referencia. Los síntomas cerebrales suelen ir acompañados de paretesias y signos de mielopatía o neuropatía.
Causas de deficiencia de vitamina B12
Anemia perniciosaLa anemia perniciosa está provocada por la gastritis autoinmune, en la que se destruyen las células gástricas parietales, lo que se asocia a la falta del factor intrínseco que se une a la vitamina B12 ingerida. La respuesta inmune está dirigida contra la H/K–ATPasa gástrica responsable de la aclorhidria asociada. Existen otras enfermedades autoinmunes relacionadas con la anemia perniciosa, comúnmente la enfermedad tiroidea, la diabetes mellitus tipo 1 y el vitíligo.
Aun no está claro si el patógeno Helicobacter pylori representa algún papel en esta anemia. La gastritis autoinmune puede causar malabsorción del hierro, con manifestaciones clínicas de ferropenia que aparecen tempranamente en la vida; con el tiempo se llega a la malabsorción de la vitamina B12. La prevalencia de la anemia perniciosa es de 50 a 4.000 casos/100.000 personas, dependiendo de los criterios diagnósticos. Pueden estar afectados todos los grupos etarios, pero la media de la edad en las series importantes es 70-80 años.
La anemia perniciosa es más común en las personas descendientes de africanos o europeos (prevalencia en adultos mayores, 4,3% y 4,0% respectivamente) que en los descendientes de asiáticos. Hasta el 20% de los adultos mayores puede estar afectado por las formas más leves de la gastritis atrófica, con hipoclorhidria e incapacidad para recuperar la vitamina B12 de la dieta.
Deficiencia en la dieta durante la infancia y la niñezEl hijo de una madre con deficiencia de vitamina B12 puede haber nacido con deficiencia de B12 o dicha deficiencia puede ocurrir cuando solo recibe lactancia materna, usualmente entre los 4 y los 6 meses de edad. Las manifestaciones típicas de la deficiencia de vitamina B12 en los niños son: mal desarrollo cerebral y mal crecimiento y desarrollo general, regresión del desarrollo, hipotonía, dificultad en la alimentación, letargo, temblores, hiperirritabilidad y coma. Las imágenes cerebrales pueden mostrar atrofia y retardo de la mielinización. Puede haber anemia.
El aporte de vitamina B12 mejora rápidamente la capacidad de respuesta y muchos niños se recuperan por completo. Sin embargo, cuanto más prolongado es el período de deficiencia más probabilidad hay de que las discapacidades sean permanentes. Las madres de los niños con deficiencia de vitamina B12 suelen tener anemia perniciosa no diagnosticada, pero pueden tener el antecedente de una cirugía de bypass gástrico, síndrome del intestino corto o seguir una dieta vegetariana o vegana.
La espectrometría de masa en tándem, utilizada en todo EE. UU. para los programas de cribado neonatal, puede detectar la deficiencia nutricional de la vitamina B12, por el aumento de la propionil carnitina, pero mayor sensibilidad posee la medición directa del ácido metilmalónio. Otras causas de deficiencia de vitamina B12 en los niños son las resecciones ileales, el síndrome de Imerslund–Gräsbeck, la enfermedad intestinal inflamatoria y la anemia perniciosa.
Estrategias y evidencias
EvaluaciónEs difícil hacer el diagnóstico clínico de la deficiencia de vitamina B12 o confirmarla por medio de análisis clínicos. La historia clínica puede incluir los síntomas de la anemia, los trastornos subyacentes que causan la malabsorción y los síntomas neurológicos. Los síntomas neurológicos más comunes son las parestesias o insensibilidad simétricas o los trastornos de la marcha. El examen físico puede revelar palidez, edema, alteraciones de la pigmentación cutánea, ictericia o defectos neurológicos como la alteración de la sensibilidad vibratoria, posicional y táctil, la ataxia y la debilidad.
Para el diagnóstico de anemia megaloblástica no son necesarias la biopsia ni la aspiración de la médula ósea, y sus resultados pueden ser engañosos cuando hay pancitopenia grave con hipercelularidad, eritroblastosis aumentada o anormalidades citogenéticas, ya que el cuadro sanguíneo puede confundirse con el de la leucemia aguda.
En los pacientes con deficiencia de vitamina B12 ya diagnosticada no están indicadas las imágenes de la médula espinal pero en los casos de mielopatía grave que al comienzo no es identificada como resultante de la deficiencia se puede observar una hiperintensidad característica en las imágenes ponderadas T2, descrita como un patrón en forma de V invertida en la médula espinal cervical y torácica.
Análisis de la vitamina B12La primera prueba realizada para confirmar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 es la determinación de su nivel sérico. Aunque un nivel extremadamente bajo (<100 pg/ml) comúnmente se asocia con manifestaciones clínicas, su observación es poco frecuente. Si como puntos de corte para el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 se utilizan los valores de referencia más bajos dados por el laboratorio es común hallar valores negativos y positivos falsos (hasta en el 50% de los análisis).
La elevada tasa de resultados negativos y positivos falsos puede deberse al hecho de que solo el 20% de la vitamina total medida es liberada de la proteína celular, la transcobalamina; el resto se une a la haptocorrina, una proteína de función desconocida.
En la actualidad, la mayoría de los laboratorios realiza análisis automatizados de la vitamina B12 sobre plataformas usadas para muchos otros análisis. A menudo hay poca coincidencia cuando las muestras son analizadas por diferentes laboratorios o si se usan diferentes métodos. Dado que la proteína de unión requerida para el análisis es el factor intrínseco, los anticuerpos antifactor intrínseco (comunes en la anemia perniciosa) deben ser eliminados químicamente de la muestra, lo que resulta muy difícil de hacer en los análisis automatizados.
Estudios recientes comprobaron que en muchos pacientes con anemia perniciosa se obtienen valores normales o falsamente elevados de vitamina B12. Los nuevos análisis que miden la holotranscobalamina (miden la saturación de vitamina B12 de la transcobalamina) brindan un poco más de especificidad que la que se obtiene con los análisis de vitamina B12 sérica total, pero no están validados para la clínica y todavía no están disponibles comercialmente en EE. UU.
Para descartar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes con anormalidades clínicas compatibles y dadas las limitaciones que poseen los análisis disponibles, los médicos NO deben usar los límites inferiores del rango normal referido por los laboratorios. También deben tener en cuenta que los valores de vitamina B12 suelen ser bajos en los pacientes sin otra evidencia clínica de deficiencia de dicha vitamina (por ej., anemia megaloblástica o mielopatía).
Medición del ácido metilmalónico sérico y la homocisteína totalEstas mediciones son útiles para hacer el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes que no han recibido tratamiento. Los niveles del ácido metilmalónico sérico y de la homocisteína total están muy elevados en la gran mayoría (>98%) de los pacientes con deficiencia clínica de vitamina B12, incluyendo aquellos que solo tienen las manifestaciones neurológicas (por ej., sin anemia).
Los niveles elevados de ácido metilmalónico sérico y de homocisteína total disminuyen inmediatamente después del tratamiento y pueden ser medidos para documentar que el reemplazo de la vitamina B12 es adecuado. Los niveles de estos metabolitos son normales hasta en el 50% de los pacientes con niveles bajos de vitamina B12 que no muestran respuesta hematológica o neurológica a la terapia de reemplazo, lo que indica que los valores bajos son resultados positivos falsos.
En los pacientes con signos clínicos compatibles o en quienes se desea hacer un tratamiento empírico utilizando puntos finales definidos para documentar la respuesta clínica y debido a las limitaciones de los análisis de vitamina B12 para confirmar el diagnóstico de deficiencia, puede ser adecuado medir el ácido metilmalónico sérico, la homocisteína total o ambos. Un nivel elevado de ácido metilmalónico sérico es bastante específico de deficiencia de vitamina B12 a la vez que siempre disminuye con el tratamiento con vitamina B12.
En la insuficiencia renal se observa un ligero aumento (300 a 700 nmol/l). Sin embargo, casi todos los pacientes con anemia megaloblástica o mielopatía tienen niveles de ácido metilmalónico >500 nmol/l, y el 86% tiene niveles >1.000 nmol/l. El nivel de homocisteína sérica es menos específico, dado que también se eleva en la deficiencia de folato, la homocisteinuria clásica y la insuficiencia renal.
Pruebas para determinar la causa de la deficiencia de vitamina B12Si el paciente consume suficiente cantidad de vitamina B12 y la deficiencia está confirmada, entonces existe malabsorción. Un análisis positivo de anticuerpos antifactor intrínseco o anticélulas parietales indica anemia perniciosa y es razonable buscar la enfermedad tiroidea autoinmune. Si se halla un nivel elevado de gastrina sérica en ayunas y un nivel bajo de pepsinógeno I sérico se puede hacer el diagnóstico de gastritis atrófica crónica. Algunos especialistas recomiendan hacer una endoscopia para confirmar la gastritis y descartar el tumor carcinoide gástrico y otros cánceres del estómago, dado que los pacientes con anemia perniciosa tienen mayor riesgo de desarrollar esas neoplasias.
El test de absorción de Schilling de la vitamina B12 marcada con radioactividad ya no está disponible. En su reemplazo se está investigando la utilidad de otro test de absorción en el que se mide el aumento de la saturación de la vitamina B12 integrante de la holotranscobalamina, medida luego de varios días de una carga oral de vitamina B12.
Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12
Se ha establecido que el requerimiento diario de vitamina B12 es 2,4 μg/día, pero las cantidades mayores— 4 a 7 μg/día—las cuales son comunes en las personas que comen carne o toman un multivitamínico diario, se asocian con valores más bajos de ácido metilmalónico. El Food and Nutrition Board recomienda que los adultos mayores sanos reciban un suplemento de vitamina B12 cristalina. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con deficiencia de vitamina B12 tiene malabsorción y requerirán el reemplazo parenteral u oral en altas dosis. La adecuada suplementación resuelve la anemia megaloblástica, y resuelve o mejora la mielopatía.
Vitamina B12 inyectable
Existen muchos regímenes recomendados para inyectar la vitamina B12 (denominada cianocobalamina en EE. UU. e hidroxicobalamina en Europa). Se retiene casi el 10% de las dosis inyectadas (100 de 1.000 μg). Los pacientes con anormalidades graves deben recibir inyecciones de 1.000 μg, por lo menos varias veces por semana durante 1-2 semanas, y luego semanalmente hasta obtener una mejoría evidente, para seguir con inyecciones mensuales. La respuesta hematológica es rápida, con un aumento a la semana del recuento de reticulocitos y la corrección de la anemia megaloblástica a las 6 a 8 semanas.
Existen muchos regímenes recomendados para inyectar la vitamina B12 (denominada cianocobalamina en EE. UU. e hidroxicobalamina en Europa). Se retiene casi el 10% de las dosis inyectadas (100 de 1.000 μg). Los pacientes con anormalidades graves deben recibir inyecciones de 1.000 μg, por lo menos varias veces por semana durante 1-2 semanas, y luego semanalmente hasta obtener una mejoría evidente, para seguir con inyecciones mensuales. La respuesta hematológica es rápida, con un aumento a la semana del recuento de reticulocitos y la corrección de la anemia megaloblástica a las 6 a 8 semanas.
Los pacientes con anemia grave y síntomas cardíacos deben ser tratados con transfusiones y diuréticos, monitoreando los electrolitos. Los síntomas neurológicos pueden empeorar transitoriamente y luego disminuir en semanas o meses. La gravedad y la duración de las anormalidades neurológicas antes del tratamiento influyen en el grado de recuperación. El tratamiento de la anemia perniciosa es para toda la vida. Cuando después de la recuperación clínica se interrumpe la suplementación con vitamina B12, los síntomas neurológicos recurren dentro de un corto período (unos 6 meses), y la anemia megaloblástica lo hace en varios años.
Tratamiento oral en altas dosisEl tratamiento oral en altas dosis es efectivo y cada vez más difundido. Un estudio realizado 45 años atrás mostró que el 0,5 al 4% de la vitamina B12 marcada con radioactividad puede ser absorbida por difusión pasiva tanto por los controles normales como por los pacientes con anemia perniciosa. Por lo tanto, la dosis oral de 1.000 µg libera de 5 a 40 µg, aun si es ingerida con alimentos.
Un estudio aleatorizado que comparó una dosis oral de 2.000 µg diarios con el tratamiento parenteral (7 inyecciones de 1.000 µg de cianocobalamina durante un período de 1 mes, seguido de inyecciones mensuales) en pacientes con anemia perniciosa, gastritis atrófica o antecedente de resección ileal, mostró reducciones similares del volumen corpuscular medio y un aumento del hematocrito a los 4 meses, en ambos grupos.
Después del tratamiento, todos los pacientes (4 en cada grupo) con parestesias, ataxia o pérdida de memoria experimentaron la resolución sintomática o la mejoría. Sin embargo, los niveles de ácido metilmalónico después del tratamiento fueron significativamente inferiores con el tratamiento oral diario (169 nmol/l, vs. 265 nmol/l con tratamiento parenteral) y los niveles de vitamina B12 fueron significativamente superiores (1.005 pg/l vs. 325 pg/ml [741,5 vs. 239.8 pmol/l]). Un trabajo más reciente con un diseño similar y una preparación de vitamina B12 oral apropiada también mostró niveles significativamente inferiores de ácido metilmalónico en el grupo con tratamiento oral, a los 3 meses del seguimiento.
En un trabajo aleatorizado que comparó los resultados del tratamiento con vitamina B12 oral (1.000 µg/día, 10 días, seguido de tratamiento semanal durante 4 semanas y luego mensual) con los resultados del tratamiento intramuscular, comprobó que los 2 grupos tuvieron mejorías similares de las alteraciones hematológicas y de los niveles de vitamina B12 a los 90 días.
Las series de casos de pacientes tratados con vitamina B12 oral mostraron resultados variables; casi la mitad de los pacientes con malabsorción tratados con 1.000 µg de vitamina B12, 2 veces/semana, tuvo niveles elevados de ácido metilmalónico mientras que los pacientes gastrectomizados tratados luego de la operación con 1.500 µg/día de vitamina B12 mostraron niveles normales de homocisteína.
Faltan datos de estudios a largo plazo para evaluar si el tratamiento oral es efectivo cuando las dosis se administran a intervalos mayores a 1 día. Los estudios en adultos mayores, muchos de los cuales tenían gastritis atrófica crónica, mostraron que para corregir los niveles elevados de ácido metilmalónico el 60% requirió dosis orales elevadas de vitamina (>500 µg/día).
Los profesionales que prefieren el tratamiento parenteral sostienen que el cumplimiento y el monitoreo de los pacientes es mejor debido a su frecuente contacto con los prestadores de la salud, mientras que los que prefieren la terapia oral afirman que el cumplimiento es mejor porque los pacientes consideran que dicho tratamiento es más conveniente, más cómodo y más barato. En EE. UU. los comprimidos con dosis elevadas de vitamina B12 (500 a 1.500 µg) se venden sin receta.
La autoadministración de inyecciones también es fácil de enseñar, es económica y la autora la considera efectiva. Los pacientes deben recibir información acerca de los pro y los contra del tratamiento oral vs. el tratamiento parenteral e, independientemente del tipo de tratamiento que se elija, aquellos con anemia perniciosa o malabsorción deben recordar que el reemplazo vitamínico es para toda la vida.
Áreas de incertidumbre
En los países con alimentos fortificados con folato como EE. UU. y Canadá, la causa principal de hiperhomocisteinemia es la deficiencia de vitamina B12. Los estudios epidemiológicos muestran asociaciones importantes entre los niveles elevados de homocisteína y la enfermedad vascular y la trombosis. Sin embargo, grandes estudios aleatorizados de altas dosis de vitamina B12 combinada en pacientes con enfermedad vascular no han demostrado una reducción de los eventos vasculares. En los pacientes con hiperhomocisteinemia antes de iniciar el tratamiento con ácido fólico es necesario evaluar el estado de la vitamina B12.
El papel potencial de la deficiencia leve de vitamina B12 en el deterioro cognitivo del envejecimiento sigue siendo incierto. Los estudios epidemiológicos indican la existencia de una asociación inversa entre la suplementación de la vitamina B12 y la enfermedad neurodegenerativa, pero los resultados de estudios aleatorizados han sido negativos. Además de los comprimidos orales, la vitamina B (sic) está disponible en preparaciones sublinguales, aerosoles orarles, geles o aerosoles nasales y parches transdérmicos, pero faltan datos sobre su absorción y eficacia.
Guías
El Food and Nutrition Board ha publicado guías nutricionales para la ingesta de vitamina B12 mientras que la American Dietetic Association ha publicado guías para vegetarianos. No hay recomendaciones de la American Society of Hematology para el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12. En los pacientes con polineuropatía simétrica, la American Academy of Neurology recomienda la medición de la vitamina B12, el ácido metilmalónico y la homocisteína. Para el diagnóstico de anemia perniciosa, la American Society for Gastrointestinal Endoscopy recomienda la evaluación endoscópica.
Conclusiones y recomendaciones
La paciente aquí presentada tiene las anormalidades neurológicas que se observan en la deficiencia de la vitamina B12. Como el nivel de vitamina B12 puede estar por encima del nivel inferior de los límites de referencia del laboratorio, para documentar la deficiencia de vitamina B12 aun en los pacientes con manifestaciones clínicas antes de iniciar el tratamiento se pueden medir el ácido metilmalónico, la homocisteína, o ambos; en esta paciente los niveles elevados confirman el diagnóstico.
En ausencia de restricción dietaria o una causa conocida de malabsorción, se requiere proseguir con las investigaciones─en particular, las pruebas para anemia perniciosa (anticuerpos antifactor intrínseco). Tanto el tratamiento con vitamina B12 parenteral (8 a 10 inyecciones de 1.000 µg, seguidas de inyecciones de 1.000 µg mensuales) o el tratamiento oral con altas dosis (1.000-2.000 µg/día) son efectivos.
La autora manifiesta que “desearía intentar ambas opciones en la paciente (incluyendo la posibilidad de la autoadministración de la inyección en el hogar).” El reemplazo efectivo de la vitamina permitirá la corrección del hemograma en 2 meses y la mejoría de los síntomas neurológicos en dentro de los 6 meses.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti.
lunes, 20 de agosto de 2018
Eosinofilia
Eosinofilia
El eosinófilo es un granulocito pequeño derivado de la médula ósea, estimulado por la IL 5, IL3, y el Factor estimulante de colonias Granulocito-Macrofágico.Tiene una vida media en circulación de 3 a 4 días, antes de migrar a los tejidos donde vive varios días. Así es como la vida de un eosinófilo es mucho más larga que la de un neutrófilo, y puede extenderse por semanas en los tejidos, especialmente en aquellos con una interfase epitelial que la separa del medio, como el tracto respiratorio, gastrointestinal y genitourinario. Tienen un núcleo bilobulado y tienen abundantes gránulos en su citoplasma, ricos en proteínas cat
iónicas que no solo le dan sus propiedades tintoriales al eosinófilo , sino que le sirven para muchas de sus propiedades funcionales. Las cuatro proteínas catiónicas son: la Proteína básica mayor, la Peroxidasa eosinofílica, la Proteína catiónica eosinofílica y la Neurotoxina derivada de los eosinófilos. Otro constituyente de los eosinófilos pero no de sus gránulos es la Lisofosfolipasa, responsable de la formación de los cristales de Charcott Leyden, a menudo encontrados en esputo, heces y tejidos। Además de sus gránulos con contenido preformado los eosinófilos sintetizan mediadores lipídicos , incluyendo 5-lipooxigenasa, Leucotrieno C2 y Factor activador de plaquetas. También son origen de varias citoquinas. Sin embargo, las proteínas catiónicas pueden ser tóxicas para el huésped también, y pueden contribuir a la patogénesis de enfermedades en que el número de eosinófilos es alto.
El número de eosinófilos en sangre no siempre refleja el grado de infiltración eosinofílica tisular. Usualmente los eosinófilos están en un número de 450/ ml en sangre periférica. Este conteo tiene una variación diurna siendo mayor en la mañana temprano, y cayendo a medida que los corticosteroides endógenos elevan su nivel. La eosinopenia ocurre con la administración de corticosteroides, y es también frecuente con la infección bacteriana y viral activas. En pacientes con eosinofilias de varias etiologías, los eosinófilos circulantes pueden exhibir cambios morfológicos y funcionales consecuencia de su activación. En algunos, pero no necesariamente en todos los pacientes con eosinofilias sostenida se produce daño tisular especialmente cardíaco como sucede en el síndrome hipereosinofílico. . Evidentemente el daño tisular no es relación solamente de la concentración de eosinófilos sino de la activación de los mismos.
El eosinófilo cumple varias funciones inmunológicas, como los neutrófilos pueden servir como efector final, pero actúan principalmente en la defensa contra parásitos multicelulares que no pueden ser erradicados por fagocitosis. Aunque pueden tener un efecto de fagocitosis y lisis bacteriana y de otros pequeños microbios, estas células no tienen gran capacidad de defensa contra tales patógenos microbianos, y no pueden reemplazar a los neutrófilos en situciones de deficiencia de estos. Es decir que los eosinófilos se constituyen en la principal d
efensa contra parásitos multicelulares y Helmintos.
En cuanto a la relación de los eosinófilos con las enfermedades alérgicas incluyendo al Asma, ellos elaboran mediadores lipídicos específicos, incluyendo Leucotrieno C4 y Factor activador de las plaquetas, que pueden contraer el músculo liso de la vía aérea, promover la secreción de moco, alterar la permeabilidad vascular, y producir infiltración neutrofílica y eosinofílica .
Se define eosinofilia como la presencia de más de 600 eosinófilos/ml. Mientras que hipereosinofilia se considera cuando hay mas de 1500 eosinófilos /ml.
En las eosinofilias puede haber aumento de eosinófilos además de la sangre, en otros líquidos corporales como líquido cefalorraquídeo, orina, así como en muchos tejidos corporales (piel, vejiga, corazón, pulmón, nervios periféricos y músculo).
Las eosinofilias pueden ser secundarias o primarias.
Las eosinofilias secundarias son un fenómeno reactivo conducido por células no mieloides , que generan IL5, IL3, y Factor estimulante de colonias granulocito-macrofágico(GM-CSF). Los eosinófilos maduros son derivados a la sangre de donde migran rápidamente a los tejidos periféricos de la mucosa bronquial, gastrointestinal y piel. S u sobreviva no es larga a menos que sea bloqueada su apoptosis por la IL5, IL3 y GM-CSF. La producción no regulada de estas citoquinas por varias poblaciones celulares da origen a las eosinofilias secundarias como las vistas por ejemplo en Enfermedad de Hodgkin, carcinoma transicional de vejiga, adenocarcinoma de estómago, colon, útero, reacciones alérgicas, infecciones parasitarias etc.
La eosinofilias primarias incluyen a las clonales como a las idiopáticas(Síndrome hipereosinofílico primario). Ambos se definen por la presencia de eosinofilia de mas de 6 meses, sin evidencia de causas reactivas y con signos y síntomas de compromiso orgánico. Las clonales incluyen a la Leucemia Mieloide Crónica, la Leucemia Mieloide Aguda y algunos Síndromes Mielodisplásicos que cursan con eosinofilia.
Hay algún grado de superposición entre los Síndromes Hipereosinofílicos Primarios(SHP) y las hipereosinofilias por expansión clonal. Por eso la OMS ha intentado buscar criterios de diferenciación entre el SHP y la Leucemia Mieloide Crónica con diferenciación eosinofílica (LCE). Esta última se confirma por evidencias citogenéticas o moleculares de clonalidad, un aumento de blastos de >2% en sangre periférica o >5% de blastos en médula ósea (aunque menos de 19%), y además son excluidas otras causas. El SHP es un diagnóstico de exclusión en pacientes con eosinofilia prolongada
CLÍNICAEs importante obtener una historia clínica completa que incluya viajes realizados a zonas endémicas de ciertas infecciones incluyendo infecciones helmínticas. La Coccidioidomicosis, y la Aspergilosis broncopulmonar alérgica (Asma Aspergilar) son las únicas infección fúngicas asociada frecuentemente a eosinofilia. También averiguar por uso de medicamentos así como la supresión de estos ya que la eosinofilia puede persistir mucho tiempo después de la cesación del uso. Interrogar sobre síntomas de Linfomas especialmente Linfoma de Hodgkin. Una historia sugestiva de insuficiencia suprarrenal, incluyendo la suspensión de
corticosteroides administrados puede ser orientadora. La enfermedad de Addison es la endocrinopatía que mas frecuentemente produce eosinofilia. Evaluación de síntomas respiratorios, cardiovasculares incluyendo disnea de esfuerzo, fatiga, fiebre, mialgias, rash, cambios visuales y debilidad pueden indicar compromiso orgánico específico
En cuánto al examen físico es muy importante que éste sea exhaustivo, ya que los cuadros que cursan con eosinofilias pueden afectar piel, cerebro, ojos , ganglios, pulmones, corazón, hígado, bazo, intestino, hueso, y nervios periféricos. Las embolias de colesterol debido a ateroesclerosis, con o sin cateterización vascular reciente puede presentarse con eosinofilia y daño orgánico en riñones, piel, miembros inferiores (síndrome de blue/toe)
Causas de Eosinofilia
La nemotecnia CHINA (Conectivopatias, Helmintos, Idiopático SHP, Neoplasias, Alergias), para no dejar de lado ningún grupo de entidades al momento de hacer diagnóstico diferencial
Conectivopatías:
Enfermedad de Churg Strauss
Artritis Reumatoidea
Fascitis eosinofílica
Infecciones Helmínticas
Ascariasis
Esquistosomiasis
Triquinosis
Larva migrans visceral
Gnatostomiasis
Estrongiloidiasis
Fasciolasis
Paragonimiasis
Síndrome Hipereosinofílico Primario
NeoplasiasLinfoma (Hodgkin y no Hodgkin)
Leucemia/Linfoma de celulas T del adulto
Virus Linfotropo de celulas T humanos
Leucemia eosinofílica
Carcinoma gástrico o pulmón ( eosinofilia paraneoplásica)
Mastocitosis
Enfermedades/atópicas alergicas
Asma
Rinitis alérgica
Otras causas
Síndrome mialgia eosinofilia (debido a Triptófano EE UU 1989)
Síndrome del aceite de Colza (España 1981)
Coccidioidomicosis
Angioedema episódico con eosinofilia
Síndrome de Hiper IgE
Síndrome de Omenn
Rechazo de órganos(riñón, pulmón, hígado)
Insuficiencia suprarrenal (Enfermedad de Adisson)
Enfermedad ateroembólica
Irritación de serosas incluyendo diálisis peritoneal
Laboratorio:Realizar siempre hemograma completo con un recuento porcentual y absoluto de eosinófilos.
Estudios dirigidos a determinar compromiso de órganos específicos(hígado, riñón).
A veces está indicada la punción lumbar para investigar eosinofilia en LCR ,cuando se sospecha algunas infecciones helmínticas, reacción por drogas o meningitis por Coccidioides.
En los pacientes con rinitis alérgica se puede realizar un extendido de secreción nasal en busca de eosinófilos, y en los pacientes con Asma se pueden buscar eosinófilos en esputo.
El sedimento urinario puede servir en caso de infección por algunos parásitos o en el caso de sospechar nefritis intersticial alérgica por drogas en cuyo caso la investigación de eosinófilos en orina debe realizarse con técnica de Hansel. Cuando se sospecha Esquistosomiasis , la cistoscopia debe realizarse en búsqueda de huevos
La materia fecal debe analizarse en busca de huevos y parásitos.
Si no se encuentra una causa de eosinofilia secundaria debe hacerse PAMO (punción aspiración de médula ósea), y eventual biopsia de MO, buscando clonalidad. La presencia en sangre periférica de macrocitosis, trombocitosis granulocitopoyesis con desviación a la izquierda así como blastos circulantes debe hacer sospechar clonalidad. En médula ósea, la presencia de dishematopoyesis y fibrosis son sugestivas de clonalidad. La tinción para triptasa así como el inmunofenotipo debe hacerse si se sospecha eosinofilia primaria.
Imágenes
Las imágenes pueden ser de ayuda diagnóstica en algunas situaciones . La TAC toracoabdominopelviana para evaluar compromiso de distintos órganos por eosinofilia. En hígado pueden verse lesiones focales en casos de Fasciola hepática. La Coccidioidomicosis puede dar lesiones pulmonaresque son visibles en Rx y TAC. Los linfomas(Hodgkin y no Hodgkin) pueden mostrar adenomegalias en abdomen.
El ecocardiograma puede mostar trombos murales , compromiso endocárdico en casos de Síndrome Hipereosinofílico primario
Tratamiento
La mayoría de los casos de eosinofilia son tratados de acuerdo a la causa que la originó. Las enfermedades alérgicas y del tejido conectivo pueden ser pasibles del tratamiento con corticosteroides, en cambio las infecciones fúngicas y parasitarias pueden empeorar con los mismos.
En pacientes con eosinofilias primarias , si no hay daño tisular o compromiso de órgano específico el tratamiento no es necesario. En estas situaciones la función cardíaca por ecocardiograma debe ser periódicamente evaluada. La respuesta a los corticosteroides debe ser evaluada tanto para pronóstico(los respondedores a los corticoides tienen me
jor pronóstico), como para elegir opciones cuando el tratamiento esté indicado.
El tratamiento de las eosinofilias primarias con compromiso orgánico incluye corticosteroides Alfa INF en casos de resistencia a los mismos. Otros agentes se usan en casos de resistencia a esteroides com Hydroxiurea, Clorambucil, Vincristina, Citarabina y Etopósido. En los casos de mutaciones específicas puede usarse Imatinib que ha logrado remisiones duraderas. En casos de resistencia a múltiples regímenes la combinación de agentes quimioterápicos, inhibidores de la Tirosin Kinasa y anticuerpos monoclonales están siendo estudiados. Recientemente Mepolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti IL5, se mostró efectivo en pacientes con Síndrome Hipereosinofílico primario sin mutaciones que hicieran sospechar clonalidad y que tenían requerimientos altos de corticoides para controlar la enfermedad.
Pronóstico
Depende de la condición asociada a la eosinofilia. Muchas enfermedades helmínticas se cronifican causando morbilidad pero no mortalidad lo mismo que muchas enfermedades alérgicas.
El pronóstico de la eosinofilias primarias es determinado por el grado de compromiso orgánico, el diagnóstico precoz , la respuesta al tratamiento y las alteraciones citogenéticas así como la patofisiología molecular
El eosinófilo es un granulocito pequeño derivado de la médula ósea, estimulado por la IL 5, IL3, y el Factor estimulante de colonias Granulocito-Macrofágico.Tiene una vida media en circulación de 3 a 4 días, antes de migrar a los tejidos donde vive varios días. Así es como la vida de un eosinófilo es mucho más larga que la de un neutrófilo, y puede extenderse por semanas en los tejidos, especialmente en aquellos con una interfase epitelial que la separa del medio, como el tracto respiratorio, gastrointestinal y genitourinario. Tienen un núcleo bilobulado y tienen abundantes gránulos en su citoplasma, ricos en proteínas cat
iónicas que no solo le dan sus propiedades tintoriales al eosinófilo , sino que le sirven para muchas de sus propiedades funcionales. Las cuatro proteínas catiónicas son: la Proteína básica mayor, la Peroxidasa eosinofílica, la Proteína catiónica eosinofílica y la Neurotoxina derivada de los eosinófilos. Otro constituyente de los eosinófilos pero no de sus gránulos es la Lisofosfolipasa, responsable de la formación de los cristales de Charcott Leyden, a menudo encontrados en esputo, heces y tejidos। Además de sus gránulos con contenido preformado los eosinófilos sintetizan mediadores lipídicos , incluyendo 5-lipooxigenasa, Leucotrieno C2 y Factor activador de plaquetas. También son origen de varias citoquinas. Sin embargo, las proteínas catiónicas pueden ser tóxicas para el huésped también, y pueden contribuir a la patogénesis de enfermedades en que el número de eosinófilos es alto.El número de eosinófilos en sangre no siempre refleja el grado de infiltración eosinofílica tisular. Usualmente los eosinófilos están en un número de 450/ ml en sangre periférica. Este conteo tiene una variación diurna siendo mayor en la mañana temprano, y cayendo a medida que los corticosteroides endógenos elevan su nivel. La eosinopenia ocurre con la administración de corticosteroides, y es también frecuente con la infección bacteriana y viral activas. En pacientes con eosinofilias de varias etiologías, los eosinófilos circulantes pueden exhibir cambios morfológicos y funcionales consecuencia de su activación. En algunos, pero no necesariamente en todos los pacientes con eosinofilias sostenida se produce daño tisular especialmente cardíaco como sucede en el síndrome hipereosinofílico. . Evidentemente el daño tisular no es relación solamente de la concentración de eosinófilos sino de la activación de los mismos.
El eosinófilo cumple varias funciones inmunológicas, como los neutrófilos pueden servir como efector final, pero actúan principalmente en la defensa contra parásitos multicelulares que no pueden ser erradicados por fagocitosis. Aunque pueden tener un efecto de fagocitosis y lisis bacteriana y de otros pequeños microbios, estas células no tienen gran capacidad de defensa contra tales patógenos microbianos, y no pueden reemplazar a los neutrófilos en situciones de deficiencia de estos. Es decir que los eosinófilos se constituyen en la principal d
efensa contra parásitos multicelulares y Helmintos.En cuanto a la relación de los eosinófilos con las enfermedades alérgicas incluyendo al Asma, ellos elaboran mediadores lipídicos específicos, incluyendo Leucotrieno C4 y Factor activador de las plaquetas, que pueden contraer el músculo liso de la vía aérea, promover la secreción de moco, alterar la permeabilidad vascular, y producir infiltración neutrofílica y eosinofílica .
Se define eosinofilia como la presencia de más de 600 eosinófilos/ml. Mientras que hipereosinofilia se considera cuando hay mas de 1500 eosinófilos /ml.
En las eosinofilias puede haber aumento de eosinófilos además de la sangre, en otros líquidos corporales como líquido cefalorraquídeo, orina, así como en muchos tejidos corporales (piel, vejiga, corazón, pulmón, nervios periféricos y músculo).
Las eosinofilias pueden ser secundarias o primarias.
Las eosinofilias secundarias son un fenómeno reactivo conducido por células no mieloides , que generan IL5, IL3, y Factor estimulante de colonias granulocito-macrofágico(GM-CSF). Los eosinófilos maduros son derivados a la sangre de donde migran rápidamente a los tejidos periféricos de la mucosa bronquial, gastrointestinal y piel. S u sobreviva no es larga a menos que sea bloqueada su apoptosis por la IL5, IL3 y GM-CSF. La producción no regulada de estas citoquinas por varias poblaciones celulares da origen a las eosinofilias secundarias como las vistas por ejemplo en Enfermedad de Hodgkin, carcinoma transicional de vejiga, adenocarcinoma de estómago, colon, útero, reacciones alérgicas, infecciones parasitarias etc.
La eosinofilias primarias incluyen a las clonales como a las idiopáticas(Síndrome hipereosinofílico primario). Ambos se definen por la presencia de eosinofilia de mas de 6 meses, sin evidencia de causas reactivas y con signos y síntomas de compromiso orgánico. Las clonales incluyen a la Leucemia Mieloide Crónica, la Leucemia Mieloide Aguda y algunos Síndromes Mielodisplásicos que cursan con eosinofilia.
Hay algún grado de superposición entre los Síndromes Hipereosinofílicos Primarios(SHP) y las hipereosinofilias por expansión clonal. Por eso la OMS ha intentado buscar criterios de diferenciación entre el SHP y la Leucemia Mieloide Crónica con diferenciación eosinofílica (LCE). Esta última se confirma por evidencias citogenéticas o moleculares de clonalidad, un aumento de blastos de >2% en sangre periférica o >5% de blastos en médula ósea (aunque menos de 19%), y además son excluidas otras causas. El SHP es un diagnóstico de exclusión en pacientes con eosinofilia prolongada
CLÍNICAEs importante obtener una historia clínica completa que incluya viajes realizados a zonas endémicas de ciertas infecciones incluyendo infecciones helmínticas. La Coccidioidomicosis, y la Aspergilosis broncopulmonar alérgica (Asma Aspergilar) son las únicas infección fúngicas asociada frecuentemente a eosinofilia. También averiguar por uso de medicamentos así como la supresión de estos ya que la eosinofilia puede persistir mucho tiempo después de la cesación del uso. Interrogar sobre síntomas de Linfomas especialmente Linfoma de Hodgkin. Una historia sugestiva de insuficiencia suprarrenal, incluyendo la suspensión de
corticosteroides administrados puede ser orientadora. La enfermedad de Addison es la endocrinopatía que mas frecuentemente produce eosinofilia. Evaluación de síntomas respiratorios, cardiovasculares incluyendo disnea de esfuerzo, fatiga, fiebre, mialgias, rash, cambios visuales y debilidad pueden indicar compromiso orgánico específicoEn cuánto al examen físico es muy importante que éste sea exhaustivo, ya que los cuadros que cursan con eosinofilias pueden afectar piel, cerebro, ojos , ganglios, pulmones, corazón, hígado, bazo, intestino, hueso, y nervios periféricos. Las embolias de colesterol debido a ateroesclerosis, con o sin cateterización vascular reciente puede presentarse con eosinofilia y daño orgánico en riñones, piel, miembros inferiores (síndrome de blue/toe)
Causas de Eosinofilia
La nemotecnia CHINA (Conectivopatias, Helmintos, Idiopático SHP, Neoplasias, Alergias), para no dejar de lado ningún grupo de entidades al momento de hacer diagnóstico diferencial
Conectivopatías:
Enfermedad de Churg Strauss
Artritis Reumatoidea
Fascitis eosinofílica
Infecciones Helmínticas
Ascariasis
Esquistosomiasis
Triquinosis
Larva migrans visceral
Gnatostomiasis
Estrongiloidiasis
Fasciolasis
Paragonimiasis
Síndrome Hipereosinofílico Primario
NeoplasiasLinfoma (Hodgkin y no Hodgkin)
Leucemia/Linfoma de celulas T del adulto
Virus Linfotropo de celulas T humanos
Leucemia eosinofílica
Carcinoma gástrico o pulmón ( eosinofilia paraneoplásica)
Mastocitosis
Enfermedades/atópicas alergicas
Asma
Rinitis alérgica
Otras causas
Síndrome mialgia eosinofilia (debido a Triptófano EE UU 1989)
Síndrome del aceite de Colza (España 1981)
Coccidioidomicosis
Angioedema episódico con eosinofilia
Síndrome de Hiper IgE
Síndrome de Omenn
Rechazo de órganos(riñón, pulmón, hígado)
Insuficiencia suprarrenal (Enfermedad de Adisson)
Enfermedad ateroembólica
Irritación de serosas incluyendo diálisis peritoneal
Laboratorio:Realizar siempre hemograma completo con un recuento porcentual y absoluto de eosinófilos.
Estudios dirigidos a determinar compromiso de órganos específicos(hígado, riñón).
A veces está indicada la punción lumbar para investigar eosinofilia en LCR ,cuando se sospecha algunas infecciones helmínticas, reacción por drogas o meningitis por Coccidioides.
En los pacientes con rinitis alérgica se puede realizar un extendido de secreción nasal en busca de eosinófilos, y en los pacientes con Asma se pueden buscar eosinófilos en esputo.
El sedimento urinario puede servir en caso de infección por algunos parásitos o en el caso de sospechar nefritis intersticial alérgica por drogas en cuyo caso la investigación de eosinófilos en orina debe realizarse con técnica de Hansel. Cuando se sospecha Esquistosomiasis , la cistoscopia debe realizarse en búsqueda de huevos
La materia fecal debe analizarse en busca de huevos y parásitos.
Si no se encuentra una causa de eosinofilia secundaria debe hacerse PAMO (punción aspiración de médula ósea), y eventual biopsia de MO, buscando clonalidad. La presencia en sangre periférica de macrocitosis, trombocitosis granulocitopoyesis con desviación a la izquierda así como blastos circulantes debe hacer sospechar clonalidad. En médula ósea, la presencia de dishematopoyesis y fibrosis son sugestivas de clonalidad. La tinción para triptasa así como el inmunofenotipo debe hacerse si se sospecha eosinofilia primaria.
Imágenes
Las imágenes pueden ser de ayuda diagnóstica en algunas situaciones . La TAC toracoabdominopelviana para evaluar compromiso de distintos órganos por eosinofilia. En hígado pueden verse lesiones focales en casos de Fasciola hepática. La Coccidioidomicosis puede dar lesiones pulmonaresque son visibles en Rx y TAC. Los linfomas(Hodgkin y no Hodgkin) pueden mostrar adenomegalias en abdomen.
El ecocardiograma puede mostar trombos murales , compromiso endocárdico en casos de Síndrome Hipereosinofílico primario
Tratamiento
La mayoría de los casos de eosinofilia son tratados de acuerdo a la causa que la originó. Las enfermedades alérgicas y del tejido conectivo pueden ser pasibles del tratamiento con corticosteroides, en cambio las infecciones fúngicas y parasitarias pueden empeorar con los mismos.
En pacientes con eosinofilias primarias , si no hay daño tisular o compromiso de órgano específico el tratamiento no es necesario. En estas situaciones la función cardíaca por ecocardiograma debe ser periódicamente evaluada. La respuesta a los corticosteroides debe ser evaluada tanto para pronóstico(los respondedores a los corticoides tienen me
jor pronóstico), como para elegir opciones cuando el tratamiento esté indicado.
El tratamiento de las eosinofilias primarias con compromiso orgánico incluye corticosteroides Alfa INF en casos de resistencia a los mismos. Otros agentes se usan en casos de resistencia a esteroides com Hydroxiurea, Clorambucil, Vincristina, Citarabina y Etopósido. En los casos de mutaciones específicas puede usarse Imatinib que ha logrado remisiones duraderas. En casos de resistencia a múltiples regímenes la combinación de agentes quimioterápicos, inhibidores de la Tirosin Kinasa y anticuerpos monoclonales están siendo estudiados. Recientemente Mepolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti IL5, se mostró efectivo en pacientes con Síndrome Hipereosinofílico primario sin mutaciones que hicieran sospechar clonalidad y que tenían requerimientos altos de corticoides para controlar la enfermedad.
Pronóstico
Depende de la condición asociada a la eosinofilia. Muchas enfermedades helmínticas se cronifican causando morbilidad pero no mortalidad lo mismo que muchas enfermedades alérgicas.
El pronóstico de la eosinofilias primarias es determinado por el grado de compromiso orgánico, el diagnóstico precoz , la respuesta al tratamiento y las alteraciones citogenéticas así como la patofisiología molecular
Acantocitosis
Acantocitosis
Acantocito deriva de la palabra griega acantha que significa espina, también llamada spur cell (célula en espuela), son células rojas espiculadas.Dependen de la alteración en la composición lipídica y fluidez de la membrana. La Acantocitosis es un fenotipo de células rojas encontrado en varias condiciones. La Abetalipoproteinemia ( Enfermedad de Bassen Kornzweig), y en la anemia hemolítica con spur cell de la enfermedad hepática grave, mixedema y panhipopituitarismo son las mas frecuentes situaciones clínicas en que podemos ver acantocitosis. También se ve en la Neuroacantocitosis en la anorexia nerviosa y en otros estados de desnutrición.
Debe ser distinguido del equinocito de la palabra griega echinos que significa erizo
El equinocito o burr (barba) cell presenta múltiples pequeñas proyecciones uniformemente distribuidas en la superficie celular. Los equinocitos se ven en estados de desnutrición, asociado a hemólisis leves por hipomagnesemia e hipofosfatemia, uremia y en la anemia hemolítica de los corredores de larga distancia.
Los pacientes con Acantocitosis pueden tener una historia de diarrea, pérdida de apetito, vómitos, disminución del crecimiento y tendencia hemorragípara. Pueden tener ataxia, temblor, anormalidades visuales, ictericia, dolor abdominal, palidez, orinas oscuras e infecciones recurrentes. Los pacientes adolescentes y adultos pueden reportar disquinesias y deterioro cognitivo.
Los signos físicos de los pacientes con Acantocitosis, hay compromiso en varios sistemas: Hematológico: palidez, ictericia, tendencia hemorragípara y linfadenopatía, Ocular: Retinitis pigmentosa con pérdida de la visión nocturna y visión de colores, nistagmo, oftalmoplegia con estrabismo, exotropía progresiva y cataratas, Gastrointestinal: distensión abdominal, hepatoesplenomegalia, ascitis. Neurológico: arreflexia profunda, apalestesia y abatiestesia, trastornos de sensibilidad en bota y en guante, disminución de la fuerza, temblor intencional y ataxia progresiva con torpeza y trastornos en la marcha, disartria, disdiadococinesia y dismetría, corea, retardo mental alteración del estado mental fatiga, intolerancia al frío, Piel: eritema palmar, spiders, circulación colateral, edema, infecciones recurrentes de piel, y Musculoesquelético: atrofia muscular, contracturas, cifoescoliosis, pie cavo, pie e
quinovaro.Causas:
La Abetalipoproteinemia es un trastorno heredado autosómico recesivo, los heterocigotas son sanos. Se produce por ausencia del gen que codifica para la Proteína de transferencia microsomal de triglicéridos(MTTP), lo que causa una abetalipoproteinemia en el plasma
La Neuroacantocitosis es un grupo de trastornos genotípicos y fenotípicos con acantocitosis e inicio de los síntomas en la adolescencia o juventud. Las lipoproteínas plasmáticas son normales
La severa insuficiencia hepática debida a cirrosis alcohólica, enfermedad hepática metastásica, hemocromatosis, hepatitis neonatal, colestasis , enfermedad de Wilson
Síndrome de Zieve: hemólisis transitoria asociada a metamorfosis grasa del hígado e hipoglucemia.
Hemólisis transitoria con estomatocitosis en el alcoholismo.
Hemólisis con esferocitosis en las esplenomegalias congestivas
Hepatitis neonatal: acantocitosis con anemia hemolítica que puede ser severa
Anorexia nerviosa, fibrosis quística, enfermedad celíaca y severa malnutrición. El mecanismo de la acantocitosis es desconocido en estos casos, pero la malabsorción de grasas y déficit de ingesta de Vit E contribuyen. Puede revertir con alimentación adecuada.
Hipotiroidismo: se pueden ver acantocitos en 20 a 65%. La presencia de acantocitos en el adulto sugiere hipotiroidismo en 90% de los casos!!!.
Mixedema e hipopituitarismo: los lípidos de membrana de los eritrocitos son normales y la morfología de las células se normaliza con tratamiento adecuado
Laboratorio:
Anemia normocítica normocrómica con elevados reticulocitos. En sangre periférica la acantocitosis puede ir de 0,2% hasta 90%.
Puede haber déficit de folato. La LDH está elevada reflejando el grado de hemólisis.
En las enfermedades hepáticas está alterado el hepatograma y las proteínas plasmáticas
En la Abetalipoproteinemia los niveles de colesterol pueden ser de menos de 50 mg/dl
El tiempo de protrombina está prolongado en el déficit de vit K
Otros tests:
La velocidad de conducción nerviosa muestra enlentecimiento y disminución de amplitud los potenciales sensoriales. Los hallazgos electromiográficos reflejan la denervación en la Abetalipoproteinemia.
Procedimientos: cuando se sospecha Abetalipoproteinemia realizar biopsia de nervio periférico que revela la desmielinización paranodal.
TratamientoDepende de la causa de la Acantocitosis
En la Abetalipoprotreinemia hay que restringir en la dieta los ácidos grasos de cadena larga y suplemento con triglicéridos de cadena media. Suplemento con altas dosis de vit A, D, E, y K.
Terapia física y ocupacional para controlar el deterioro neurológico
La esplenectomía en la hemólisis moderada
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