martes, 11 de septiembre de 2018
Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin
El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna de células B poco frecuente y representa casi el 11% de todos los linfomas observados en los Estados Unidos.Autor: Stephen M. Ansell Hodgkin Lymphoma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. n November 2015;90(11):1574-1578
En 2015, en EE. UU. se diagnosticaron aproximadamente 9.050 casos nuevos de linfoma de Hodgkin (LH). Su distribución es bimodal ya que su incidencia es más elevada en la adolescencia o hacia los 20 años y en las personas >55 años. La causa exacta del LH sigue siendo desconocida, pero entre los factores asociados a un mayor riesgo de LH se hallan la exposición a las infecciones virales, los factores familiares y la inmunosupresión. Los hermanos de los pacientes con LH como así le hermano gemelo de un paciente con LH tienen mayor riesgo de sufrir esta enfermedad.
Aunque los factores familiares pueden sugerir una causa genética, muchos estudios también han mostrado que podría deberse a una respuesta inmunológica anormal a las infecciones. El virus de Epstein Barr ha sido implicado en la etiología del LH en muchos estudios epidemiológicos y serológicos. En ciertos trabajos se ha detectado el genoma del virus de Epstein-Barr en las muestras tumorales.
Por otra parte, los pacientes infectados con el VIH tienen un aumento considerable del riesgo de LH, comparado con los pacientes de la población general. Los infectados con el VIH comúnmente presentan un estadio más avanzado de la enfermedad, localizada en sitios inusuales, y tienen peor pronóstico después del tratamiento inicial. En contraste, los estudios han hallado que las infecciones infantiles como la varicela, el sarampión, las paperas, la rubéola y la tos ferina están, de hecho, inversamente asociadas al riesgo de LH y pueden ser protectoras.
Los avances en el tratamiento del LH han aumentado sustancialmente la probabilidad de curación. Actualmente, es probable la curación de más del 80% de los pacientes con diagnóstico reciente de LH. Algunos subgrupos de pacientes con LH tienen peor pronóstico, pero particularmente los pacientes de edad avanzada. Aunque muchos tienen un buen resultado, en EE. UU. se producen aproximadamente 1.150 muertes anuales por LH.
Diagnóstico de linfoma de Hodgkin
La mayoría de los pacientes con LH presenta linfadenopatías supradiafragmáticas, retroperitoneales y, con menor frecuencia, inguinales. Casi un tercio de los pacientes tiene síntomas constitucionales entre los que se hallan la fiebre elevada, los sudores nocturnos profusos y un adelgazamiento muy marcado. Los pacientes también pueden presentar prurito crónico.
A pesar de que lo más común es la afectación de grupos ganglionares regionales, el LH también puede afectar sitios extraganglionares, ya sea por invasión directa o por diseminación hematógena. Los sitios comunes que pueden estar involucrados son el bazo, el hígado, los pulmones y la médula ósea.
En los pacientes con LH es importante hacer un diagnóstico definitivo, lo que requiere que el médico tratante proporcione al antomopatólogo una muestra adecuada de tejido. La biopsia por aspiración con aguja fina o la biopsia central con aguja suelen ser inadecuadas porque no representan la arquitectura del ganglio, y por lo tanto no se puede establecer un diagnóstico preciso.
El LH tiene la característica única de estar formado por células malignas que constituyen solo una minoría de la población celular intratumoral y, por lo tanto, si la muestra de biopsia es pequeña es posible que no incluya la cantidad de células malignas suficiente. Para establecer el diagnóstico definitivo de LH es necesario identificar las células de Reed-Sternberg en la muestra de biopsia. Estas células se observan con frecuencia dentro de un rico entorno celular compuesto de linfocitos reactivos, eosinófilos e histiocitos.
En el LH se han identificado dos entidades patológicas distintas: el LH clásico, más común, y el LH con predominio linfocítico nodular, más raro. Dentro de la categoría del LH clásico se han identificado 4 subgrupos de LH: con esclerosis ganglionar, de celularidad mixta, con depleción linfocitica y, rico en linfocitos.
El sello patológico del LH es la presencia de células malignas grandes, multinucleadas, denominadas células de Reed-Sternberg, las que están inmersas en un fondo celular reactivo característico. Cada subtipo de LH tiene manifestaciones clínicas diferentes. El subtipo con esclerosis nodular afecta a los adolescentes y adultos jóvenes.
Por lo general, se presenta en forma localizada, a menudo en el mediastino y los ganglios linfáticos supraclaviculares o cervicales. En contraste, el LH de celularidad mixta prevalece en los niños y ancianos, y comúnmente, la enfermedad se presenta en un estadio avanzado y a veces tiene mal pronóstico.
El LH con depleción de linfocitos es reportado con menos frecuencia que antes debido a que muchos de los casos que antes se definían como LH ahora son clasificados como linfomas no Hodgkin. Este subtipo suele ocurrir en los ancianos y comúnmente se asocia con el SIDA. Estos pacientes a menudo presentan afectación extraganglionar diseminada sin adenomegalias importantes. El LH clásico rico en linfocitos tiene un aspecto similar al LH con predominio ganglionar linfocítico pero las células de Reed-Sternberg tienen un inmunofenotipo más clásico que coincide más con el LH clásico que con el LH ganglionar con predominio linfocítico.
El LH ganglionar con predominio linfocítico es una entidad patológica única, diferente del LH clásico. Esta entidad no tiene células de Reed-Sternberg pero en su lugar tiene una gran población de células neoplásicas, conocidas como células lifocíticas e histiocíticas (L&H). Estas células expresan CD20 y usualmente son negativas para CD30, a diferencia del LH clásico.
El LH ganglionar con predominio de linfocitos es más frecuente en los hombres y el compromiso ganglionar puede ser imitado, con pocos ganglios patológicos, sobre todo en el cuello, pero que a menudo afectan el mediastino. El curso clínico de este subtipo de LH es diferente del curso del LH clásico en que la enfermedad tiene una evolución más indolente pero con propensión a las recaídas. En un subgrupo puede haber una transformación histológica más agresiva como el linfoma de células B grandes difuso.
Estadificación y factores pronósticos
Para seleccionar el tratamiento inicial apropiado es fundamental establecer el estadio del LH. El sistema de estadificación se basa en la localización de las linfadenopatías y en del número y tamaño de los ganglios linfáticos, pero también tiene en cuenta si hay compromiso extraganglionar contiguo o por diseminación sistémica hematógena.
En la estadificación estándar también se tienen en cuenta los síntomas constitucionales (también denominados síntomas B). Recientemente, la tomografía por emisión de positrones (PET) se utiliza domo una herramienta importante para optimizar la estadificación del LH. La PET ayuda mucho a estadificar la información que previamente se obtenía mediante los métodos radiológicos más estándar.
El objetivo del tratamiento para los pacientes con LH es curar la enfermedad pero se ve limitado por las complicaciones a largo plazo. Para definir la intensidad y la duración óptimas del tratamiento es muy importante considerar los factores que identifican a los pacientes que tienen un riesgo elevado de recaída. Este proceso asegura un tratamiento adecuado y evita el sobretratamiento para algunos pacientes o el subtratamiento para otros.
Los factores pronósticos se definen de acuerdo a si el pacientes está en un estadio precoz o avanzado de la enfermedad. Los factores pronósticos p ara los pacientes en un estadio precoz incluyen la presencia de una masa mediastínica voluminosa, el aumento de la velocidad de eritrosedimentación, el compromiso de varios sitios ganglionares, la localización extraganglionar, la edad >50 años y tener esplenomegalia importante.
Por el contrario, los factores pronósticos de los pacientes con un estadio avanzado de la enfermedad se basan menos en la magnitud de la enfermedad y más en la evidencia de un compromiso sistémico.
El International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease identificó 7 variables para los pacientes con LH avanzado:
1) >45 años; estadio IV de la enfermedad
3) sexo masculino
4), recuento de leucocitos > 15.000/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001),
5) recuento de linfocitos <600/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001)
6) albuminemia <4,0 g/dL (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0)
7) hemoglobina <10,5 g/dl (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0).
El análisis multivariado confirmó que estos factores son predictores del resultado. En los pacientes con riesgo elevado que tienen ≥5 de esos factores, el pronóstico a los 5 años de ausencia de progresión fue solo del 42%. En contraste, los pacientes sin factores de mal pronóstico tuvieron un 84% de posibilidad de permanecer libres de la enfermedad a los 5 años.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin
Para determinar el tratamiento optimo de los pacientes con LH, los factores pronósticos representan un papel importante e incluyen las características histológicas de la enfermedad (LH clásico o LH ganglionar predominantemente linfocítico), el estadio de la enfermedad (en particular si el estadio es precoz o avanzado), la presencia de factores clínicos que indican un mal pronóstico, la presencia de síntomas sistémicos y, la presencia o ausencia de una masa voluminosa (definida como un solo sitio de localización de la enfermedad >10 cm de diámetro).
La PET-fludeoxiglucosa-F18 (FDG) también representa un papel clave en la elección del tratamiento inicial. Es particularmente importante para confirmar el estadio de la enfermedad y también para evaluar el resultado terapéutico. Si luego de 2 ciclos terapéuticos la PET es positiva (lo que indica la falta de respuesta o una respuesta parcial) permite intensificar el tratamiento mientras que el tratamiento puede ser disminuido si la PET es negativa (lo que indica que hubo respuesta terapéutica).
Actualmente se están haciendo trabajos clínicos para determinar si este enfoque modifica los resultados en el paciente. Una PET positiva al final del tratamiento puede dar lugar al agregado de radioterapia del campo afectado, en el sitio donde persiste la enfermedad según la PET. Un resultado progresivamente positivo de la PET durante el curso terapéutico puede significar la progresión de la enfermedad o que la enfermedad es resistente a la quimioterapia. Para confirmarlo, se recomienda realizar la biopsia de los sitios positivos en la PET.
El uso de la PET para definir el tratamiento se basa en los datos de estudios previos que mostraron que la PET-FDG positiva al finalizar el tratamiento se asocia con mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad, independientemente de los hallazgos en las imágenes.
Por otra parte, se ha informado que los hallazgos que aparecen en la PET luego de 2 ciclos de tratamiento son predictivos de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia general. En efecto, los hallazgos en la PET son mejores predictores de los resultados que otros factores pronósticos, incluyendo el estadio de la enfermedad, la presencia de compromiso extraganglional y otros factores pronósticos.
Tratamiento inicial
En general, el tratamiento inicial del LH es diferente para los 3 subgrupos de pacientes, es decir, los pacientes con LH en estadio precoz y factores pronósticos favorables; los pacientes con LH en estadio limitado y factores pronósticos desfavorables y, aquellos con la enfermedad en un estadio avanzado. Los pacientes con un estadio precoz de la enfermedad son tratados con cursos más cortos de una combinación de quimioterapia seguida por la radioterapia del campo afectado. Por el contrario, los pacientes en un estadio avanzado reciben cursos más prolongados de quimioterapia mientras que la radioterapia solo se aplica en casos seleccionados.
Linfoma de Hodgkin en estadio precoz con factores pronósticos favorables
El tratamiento de estos pacientes (estadio I-IIA) ha evolucionado en los últimos años. Inicialmente, el tratamiento estándar era la radioterapia de campo extendido. Debido a la elevada posibilidad de recaída y al aumento de las complicaciones a largo plazo, ese tipo de radioterapia ya no se utiliza. Un estudio aleatorizado que comparó la radiación ganglionar subtotal con o sin quimioterapia ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) comprobó que los pacientes tenían menor supervivencia general y mayor tasa de causas de muerte diferentes del LH, comparados con aquellos que recibieron quimioterapia ABVD sola. Por lo tanto, para el control de cualquier área distante afectada por el LH, los pacientes son comúnmente tratados con quimioterapia, y con quimioterapia combinada con radioterapia del campo afectado, restringida a los sitios donde la enfermedad ha sido confirmada.
Habitualmente, la mayoría de los pacientes con LH precoz y factores pronósticos favorables recibirá de 2 a 4 ciclos de una combinación de quimioterapia y radioterapia del campo afectado, con una dosis aproximada de 20 a 35 Gy. Los datos de un trabajo clínico de 4 ramas realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG) reveló que los pacientes con LH y factores pronósticos favorables pueden beneficiarse de un tratamiento más reducido.
Habitualmente, la mayoría de los pacientes con LH precoz y factores pronósticos favorables recibirá de 2 a 4 ciclos de una combinación de quimioterapia y radioterapia del campo afectado, con una dosis aproximada de 20 a 35 Gy. Los datos de un trabajo clínico de 4 ramas realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG) reveló que los pacientes con LH y factores pronósticos favorables pueden beneficiarse de un tratamiento más reducido.
Un estudio de 1.370 pacientes comparó 2 ciclos con 4 ciclos de quimioterapia ABVD, y también 20 Gy con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En ninguno de los 4 grupos se halló diferencia en la respuesta al tratamiento ni en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 5 años. Por lo tanto, en la actualidad, el tratamiento estándar para estos pacientes es 2 ciclos de quimioterapia ABVD seguidos de 20-Gy de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, ahora se están realizando diversos trabajos clínicos para determinar si en realidad la radioterapia es necesaria.
También están en ejecución otros estudios que como terapia de consolidación consideran el uso de agentes como el brentuximab vedotina para reemplazar a la radioterapia, después de 2-3 ciclos iniciales de quimioterapia ABVD.
Linfoma de Hodgkin precoz con factores pronósticos desfavorables
En los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables, incluyendo la afectación de múltiples grupos ganglionares, el compromiso extraganglionar o una masa mediastínica voluminosa, el tratamiento de elección también es la combinación de quimioterapia seguida de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, generalmente estos pacientes suelen recibir 4 ciclos de quimioterapia (a menudo usando regímenes más intensivos) seguidos por la radioterapia del campo afectado.
Los datos que avalan los resultados han surgido de un estudio clínico de 1.395 pacientes con LH en estadio I/IIA y características desfavorables como la presencia de una gran masa mediastínica, la localización extraganglionar o una velocidad de eritrosedimentación elevada. En este estudio, los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o quimioterapia BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), con una dosis inicial de 4 ciclos de tratamiento; el resultado en estos pacientes fue luego comparado con el resultado de utilizar 20-Gy o 30-Gy de radioterapia del campo afectado.
Los resultados revelaron que los pacientes que recibieron quimioterapia ABVD requirieron 30 Gy de radioterapia del campo afectado; los resultados fueron similares cuando se utilizaron 20 Gy o 30 Gy en combinación con un régimen más intensivo como la quimioterapia BEACOPP. Sin embargo, en general, la conclusión de este estudio fue que 4 ciclos de quimioterapia ABVD más 30 Gy de radioterapia del campo afectado es el tratamiento estándar para los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables. En este grupo de pacientes, otros estudios han investigado los resultados de la intensificación de la quimioterapia.
En un estudio clínico realizado por el GHSG, los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o dosis escalonadas de BEACOPP en 2 ciclos, seguida de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Luego, todos los pacientes fueron tratados con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En este estudio.la libertad del análisis del fracaso del tratamiento favoreció al grupo tratado con una quimioterapia más agresiva pero no hubo diferencia en la supervivencia general, y la toxicidad fue mayor.
Otros estudios han analizado la manera de mantener la eficacia del tratamiento disminuyendo al mismo tiempo la toxicidad. Para alcanzar este objetivo y evaluar la eficacia del tratamiento, el uso de la PET ha representado un papel importante. Se ha utilizado la ePET-FDG, la que posteriormente ha aumentado su valor con el uso de la escala de 5 puntos utilizada para analizar los resultados.
Aplicando estos criterios de Deauville, se considera que una recaptación de FDG superior a la del lecho sanguíneo mediastínico es positiva si ha motivado la disminución o el aumento del tratamiento. En la mayoría de los casos, la recaptación del FDG más elevada en el hígado que en cualquier otro sitio es considerada positiva.
Actualmente, en los trabajos clínicos, la intensificación o la reducción de la quimioterapia se decide según los hallazgos de la PET realizada para evaluar los resultados el curso terapéutico. Dos estudios recientes han ilustrado este enfoque. El United Kingdom National Cancer Research Institute RAPID (Randomised Phase III Trial to Determine the Role of FDG-PET Imaging in Clinical Stages IA/IIA Hodgkin’s Disease: Estudio aleatorizado en fase III para determinar el papel de la PET- FDG) eligió al azar a pacientes con LH en su primer estadio que tuvieron una PET negativa después de 3 ciclos de quimioterapia ABVD, para ser tratados con 30 Gy de radioterapia del campo afectado o seguir bajo observación sin tratamiento adicional.
Este estudio halló que la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 3 años y la supervivencia general no fueron significativamente diferentes entre los 2 grupos de pacientes. Sin embargo, se halló una tendencia hacia el menor control de la enfermedad en los pacientes que no habían recibido radioterapia, y en en un análisis de subconjunto que excluyó a los pacientes que no recibieron el tratamiento definido en el protocolo, esta diferencia fue estadísticamente significativa.
Un estudio similar realizado por la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (estudio HD10) comparó la terapia estándar con la quimioterapia ABVD combinada con la radioterapia del campo afectado para analizar un enfoque sin radioterapia y quimioterapia sola. Similar al estudio RAPID, esta aleatorización se hizo en los pacientes con PET negativa después de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Los resultados de este estudio mostraron un peor control de la enfermedad en los pacientes que recibieron solamente quimioterapia, pero todavía no se ha documentado un efecto perjudicial en la supervivencia a general y requiere mayor seguimiento.
Hasta el momento, la evidencia indica que el tratamiento combinado logra un buen control de la enfermedad en estadio precoz. Un gran porcentaje de pacientes tratados con este enfoque puede en efecto curarse. El resultado para los pacientes de esta población tratados con quimioterapia sola parece ser bastante similar al de aquellos con tratamiento combinado, y en el futuro, el uso de la PET nos puede permitir identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de menos tratamiento, y posiblemente evitar las complicaciones de la radioterapia.
Linfoma de Hodgkin en estadio avanzado.
Se considera que los pacientes en los estadios IIB, III y IV tienen un linfoma en estadio avanzado, y son comúnmente tratados solo con quimioterapia combinada. Inicialmente, la quimioterapia MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona) fue desarrollada para los pacientes que presentaban recaídas después del tratamiento radiante, y se creía que esta combinación era altamente efectiva.
Más tarde se desarrolló la quimioterapia ABVD como una combinación para los pacientes con la enfermedad en estadio avanzado; los estudios aleatorizados comparativos de pacientes tratados con quimioterapia ABVD y quimioterapia MOPP informaron una ventaja para los pacientes tratados con quimioterapia ABVD. Para conseguir menor toxicidad se desarrolló el régimen Stanford V, que incluyó muchos de los agentes activos de los tratamientos MOPP y ABVD.
El régimen se caracterizó por ser breve y con dosis intensivas en combinación con la radioterapia. Inicialmente, con esta combinación los estudios alcanzaron buenos resultados y numerosos trabajos clínicos han comparado el régimen Stanford V para ABVD.
En general, estos estudios informaron tasas de respuesta similares y similar supervivencia libre de fracaso terapéutico y supervivencia general. La incidencia de eventos adversos también ha sido similar con ambos regímenes en los pacientes que recibieron ABVD, a riesgo de mayor toxicidad pulmonar, y en los pacientes que recibieron el régimen Stanford V, con el desarrollo de un mayor número de otras toxicidades como las hematológicas.
Para los pacientes con LH avanzado, el GHSG ha desarrollado un régimen BEACOPP con dosis estándar y otro con dosis escalonadas. Para ambos regímenes BEACOPP, los estudios iniciales compararon la ciclofosfamida, la vincristina, la procarbazina y la prednisona con ABVD. Estos estudios hallaron mejor control tumoral y mayor supervivencia general para los pacientes que recibieron dosis escalonadas de BEACOPP.
Otros estudios aleatorizados que compararon la quimioterapia ABVD con la quimioterapia BEACOPP en el LH en estadio avanzado revelaron una mejoría de la supervivencia libre de progresión en los pacientes que recibieron dosis BEACOPP escalonadas.
En un metaanálisis de ABVD y BEACOPP escalonada se observó mejor supervivencia general en los pacientes tratados con BEACOPP escalonada. Sin embargo, hubo más eventos adversos graves en los pacientes que recibieron BEACOPP que en los tratados con ABVD, lo que ha hecho que los médicos cuestionen la necesidad de que todos los pacientes sean tratados con este enfoque tan intensivo.
Cuando un estudio aleatorizado analizó la comparación de la quimioterapia ABVD con la BEACOPP escalonada e incluyó un análisis secundario de los pacientes que se sometieron a un tratamiento de rescate, el resultado final general de los pacientes fue similar. La tasa de ausencia de una segunda progresión n a los 7 años en los pacientes que recibieron BEACOPP escalonada y quimioterapia ABVD y luego un trasplante de células madre en el caso de presentar progresión de la enfermedad fue la misma.
Por lo tanto, sería razonable ofrecer un tratamiento menos intensivo para todos los pacientes y proceder con un tratamiento de rescate y trasplante autólogo de células madre solamente para el subgrupo de pacientes cuya enfermedad progresa. Este plan evita que todos los pacientes reciban un tratamiento inicial intensivo como el BEACOPP escalonado.
Aunque la mayoría de las estrategias están dirigidas al tratamiento, un enfoque más reciente agrega nuevos agentes para la quimioterapia estándar. Los trabajos clínicos que incorporaron a la quimioterapia ABVD el brentuximab vedotina hallaron que el agregado de ese fármaco aumentó la toxicidad pulmonar. Cuando a esa combinación se agregó la bleomicina y los pacientes fueron tratados con quimioterapia AVD más brentuximab vedotina, la tasa de respuesta fue elevada sin efectos adversos pulmonares graves.
Actualmente está en ejecución un estudio aleatorizado, controlado, en fase 3, que compara la quimioterapia ABVD con la quimioterapia AVD más brentuximab vedotina. Del mismo modo, el GHSG explora el régimen símil BEACOPP modificado, combinado con brentuximab vedotina. En la actualidad, se está analizando en fase II la combinación de brentuximab vedotina, etopósido, ciclofosfamida, doxorubicina, dacarbazina y dexametasona, para evaluar si el brentuximab vedotina permite aumentar el régimen BEACOPP y disminuir algo la toxicidad.
En resumen, en EE. UU. la quimioterapia ABVD sigue siendo el tratamiento más comúnmente utilizado para los pacientes con LH en estadio avanzado. Sin embargo, el uso de dosis más intensivas como BEACOPP escalonado es razonable para los pacientes con múltiples factores de mal pronóstico. No obstante, en el futuro, el agregado de nuevos agentes, incluyendo el brentuximab vedotina y posiblemente otros agentes inmunológicamente activos, puede mejorar los resultados en los pacientes con LH avanzado.
Linfomra de Hodgkin ganglionar predominantemente linfocítico
Este subtipo de LH tiene una biología y evolución clínica muy diferentes. Por lo tanto, el manejo de esta entidad es bastante diferente del manejo de los otros subtipos. En los pacientes en estadio IA y sin factores de riesgo importantes, la extirpación de los ganglios linfáticos más el seguimiento de observación o la aplicación de radioterpia del campo afectado es potencialmente curativa y es posible que sea todo el tratamiento que se requiere. Estos pacientes pueden tener intervalos prolongados libres de enfermedad pero tienen un riesgo elevado de recaídas tardías.
En los pacientes en un estadio más avanzado de la enfermedad, el tratamiento más utilizado es la quimioterapia ABVD. Debido a que las células del LH expresan CD20, se ha utilizado la quimioterapia ABVD combinada con rituximab. El tratamiento con rituximab también ha sido utilizado en los pacientes con progresión de la enfermedad luego del tratamiento inicial. Sin embargo, el manejo óptimo de esta enfermedad todavía sigue en período de investigación en trabajos clínicos en ejecución.
Manejo de la recaída de la enfermedad
A pesar de la elevada posibilidad de una respuesta positiva al tratamiento moderno, casi el 5-10% de los casos de LH puede ser refractario a la quimioterapia inicial y/o la radioterapia. Por otra parte, aproximadamente el 10-30% de los pacientes pueden experimentar una recaída después de una respuesta completa al tratamiento inicial. El manejo habitual de estos pacientes es la quimioterapia de rescate seguida del trasplante autólogo de células madre.
Los primeros trabajos clínicos en fase clínica 2 indican que la quimioterapia en altas dosis seguida del trasplante autólogo de células madre logra mejor supervivencia libre de enfermedad a largo plazo que la quimioterapia convencional. En general, con este enfoque, el 30% al 65% de los pacientes tienen buenos resultados.
Dos ensayos aleatorizados confirmaron mejores resultados con la terapia en altas dosis y el trasplante autólogo de células madre comparado con la quimioterapia de rescate. En ambos estudios, la supervivencia libre de eventos a los 3 años en los pacientes sometidos al trasplante autólogo de células madre superó el 50%. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a ser tratados con dicho trasplante. En particular, los ancianos tratados con un enfoque agresivo aumentaron la mortalidad relacionada con el tratamiento. En su lugar, estos pacientes pueden beneficiarse de agentes tales como el brentuximab vedotina o podrían ser considerados para intervenir en estudios clínicos de tratamiento para testificar nuevos agentes.
Opciones terapéuticas para la progresión de la enfermedad después del trasplante autólogo de células madre
Los pacientes que sufren la progresión de la enfermedad después de someterse a un trasplante autólogo de células madre tienen mal pronóstico. En el pasado, muchos de estos pacientes fueron tratados con quimioterapia paliativa con agentes como la vinorelbina y la gemcitabina. Muchos de estos pacientes también pueden ser tratados con un trasplante alogénico de células madre. En esta población, la toxicidad asociada al trasplante alogénico de células madre mieloablativo ha sido importante, y por lo tanto, se prefiere el trasplante alogénico de intensidad reducida. La mortalidad al año relacionada con el tratamiento con el trasplante alogénico de intensidad reducida es de aproximadamente el 20%, generalmente con una supervivencia a los 2 años de casi el 50%.
Ensayos recientes han utilizado el brentuximab vedotina, un conjugado de fármacos dirigidos a los anticuerpos CD30 que se expresan predominantemente en las células de Reed-Sternberg; este agente ha sido altamente efectivo. En el ensayo inicial en fase 2 de pacientes con LH que experimentaron la progresión de la enfermedad después de un autotrasplante de células madre, la supervivencia general fue del 75%, con respuestas completas en el 34%. Con este tratamiento, un subconjunto de pacientes respondedores tuvo remisiones duraderas.
Otros agentes que respondieron al tratamiento son los inhibidores de la histona desacetilasa, mTOR, un agente inmunomodulador. Recientemente se han presentado datos de pacientes que experimentaron la progresión de la enfermedad después de un trasplante autólogo de células madre y que fueron tratados con un anticuerpo bloqueante de la proteína 1 (PD-1) de la muerte celular programada. La PD-1 está presente en las células T intratumorales, y el ligando de PD-1 es altamente expresado por las células de Reed-Sternberg. Los ensayos clínicos que utilizan nivolumab y pembrolizumab revelaron tasas de respuesta muy elevadas, muchas de las cuales han sido duraderas.
Conclusión
El manejo óptimo de los pacientes con LH requiere un diagnóstico preciso y la categorización de la enfermedad mediante estudios para poder recomendar el mejor tratamiento. Los factores pronósticos permiten una mayor estratificación del riesgo, lo que permite utilizar terapias menos agresivas en las personas con factores pronósticos favorables y un tratamiento más intensivo para las personas con peores características pronósticas.
Los pacientes que se benefician más con el tratamiento intensivo y los pacientes con recaídas son tratados con el trasplante autólogo de células madre. Sin embargo, es probable que en el futuro se incluyan nuevos agentes con actividad en las recaídas de la enfermedad, como el brentuximab vedotina y los bloqueantes o de la PD-1 para las terapias de rescate de primera línea.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
Leucemia aguda en pacientes con síndrome de Down
Leucemia aguda en pacientes con síndrome de Down
Los niños con síndrome de Down tienen mayor riesgo de leucemia aguda que el resto de la población infantil.Autor: Dres. S Fernández-Plaza, J Sevilla T Contra, N Martína L Madero Fuente: Sección de Oncohematología. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid. España. An Pediatr (Barc) 2004; 61: 515 – 519
La incidencia de leucemia aguda en los niños con síndrome de Down es entre 10 y 20 veces superior a la de la población general.
Según comunican los autores de este artículo y afirmado por la literatura, las leucemias mieloides agudas en el síndrome de Down presentan unas características clínicas y biológicas diferentes a las del resto de la población infantil, como ser: 1) una elevada frecuencia de leucemias con diferenciación megacariocítica (M7) y eritroide/megacariocítica (M6/7), siendo éstas hasta 600 veces más frecuentes que en el resto de la población infantil,; 2) edad de presentación, con un pico de máxima incidencia antes de los 3 años, y 3) antecedente de síndrome mielodisplásico Por el contrario, las características de las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) en los niños con síndrome de Down no difieren de las LLA diagnosticadas en los pacientes sin síndrome de Down.
Según comunican los autores de este artículo y afirmado por la literatura, las leucemias mieloides agudas en el síndrome de Down presentan unas características clínicas y biológicas diferentes a las del resto de la población infantil, como ser: 1) una elevada frecuencia de leucemias con diferenciación megacariocítica (M7) y eritroide/megacariocítica (M6/7), siendo éstas hasta 600 veces más frecuentes que en el resto de la población infantil,; 2) edad de presentación, con un pico de máxima incidencia antes de los 3 años, y 3) antecedente de síndrome mielodisplásico Por el contrario, las características de las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) en los niños con síndrome de Down no difieren de las LLA diagnosticadas en los pacientes sin síndrome de Down.
Tradicionalmente se ha considerado que tenían un pronóstico desfavorable; sin embargo, en los últimos años se ha podido constatar que las leucemias mieloblásticas agudas (LMA) presentan una buena respuesta a la quimioterapia con una supervivencia libre de enfermedad superior a la de los enfermos sin síndrome de Down. Por otro lado, los niños con LLA y síndrome de Down tratados con quimioterapia presentan una evolución similar a la del resto de la población infantil.
Si bien, todos estos pacientes experimentan una mayor incidencia de complicaciones debidas a la quimioterapia, lo cual condiciona de modo importante la morbilidad y mortalidad de los protocolos de tratamiento.
Si bien, todos estos pacientes experimentan una mayor incidencia de complicaciones debidas a la quimioterapia, lo cual condiciona de modo importante la morbilidad y mortalidad de los protocolos de tratamiento.
Recientemente se ha descrito una evolución favorable de las leucemias mieloides agudas (LMA) en estos niños, mientras que las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) tienen un pronóstico similar al del resto. Las complicaciones atribuidas a la quimioterapia son la principal causa de morbimortalidad, lo que ocasiona modificaciones de los protocolos de tratamiento.
Se llevó a cabo en Madrid, España un trabajo retrospectivo con el objetivo de caracterizar las leucemias agudas en niños con síndrome de Down y describir la evolución clínica de éstos.
Para dicho trabajo se revisaron las historias clínicas de niños con leucemia. Se han diagnosticado 214 leucemia aguda en el Hospital Niño Jesús (40 LMA y 174 LLA) entre 1990 y 2002. De ellos, 8 casos (3,8 %) eran pacientes con síndrome de Down. Las LMA 2/40 representaron el 5 % del total mientras que las LLA un 6/174 el 3,4 %. La toxicidad hematológica por el tratamiento fue la complicación más habitual, condicionando una elevada frecuencia de procesos infecciosos: neumonías (5/8) y bacteriemias (5/8). Además, las complicaciones obligaron a interrumpir y/o reducir las dosis del tratamiento en todos los pacientes. Dos niñas fallecieron como consecuencia de la toxicidad del tratamiento. Una diagnosticada de LMA desarrolló una sepsis fulminante por Candida, y la otra, diagnosticada de LLA de alto riesgo, falleció por fallo multiorgánico tras recibir altas dosis de metotrexato y arabinósido de citocina (Ara-c).
Para dicho trabajo se revisaron las historias clínicas de niños con leucemia. Se han diagnosticado 214 leucemia aguda en el Hospital Niño Jesús (40 LMA y 174 LLA) entre 1990 y 2002. De ellos, 8 casos (3,8 %) eran pacientes con síndrome de Down. Las LMA 2/40 representaron el 5 % del total mientras que las LLA un 6/174 el 3,4 %. La toxicidad hematológica por el tratamiento fue la complicación más habitual, condicionando una elevada frecuencia de procesos infecciosos: neumonías (5/8) y bacteriemias (5/8). Además, las complicaciones obligaron a interrumpir y/o reducir las dosis del tratamiento en todos los pacientes. Dos niñas fallecieron como consecuencia de la toxicidad del tratamiento. Una diagnosticada de LMA desarrolló una sepsis fulminante por Candida, y la otra, diagnosticada de LLA de alto riesgo, falleció por fallo multiorgánico tras recibir altas dosis de metotrexato y arabinósido de citocina (Ara-c).
Los autores concluyen que los pacientes con síndrome de Down diagnosticados de leucemia aguda presentan una mayor incidencia de complicaciones relacionadas con el tratamiento lo que condiciona de gran modo su pronóstico. Por ello, es importante un tratamiento individualizado de estos niños en unidades cualificadas.
¿Qué es la leucemia mieloide crónica y a quien afecta?
Actualización diciembre 2017
Texto facilitado por el Dr. Valentín García Gutiérrez. Servicio de Hematología y Hemoterapia; Hospital Universitario Ramón y Cajal; Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria; Universidad de Alcalá
¿Qué es la leucemia mieloide crónica y a quien afecta?
La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad cancerígena de la médula ósea caracterizada por un aumento descontrolado en la producción de algunas de las células que ésta produce.
La LMC constituye en torno al 20% del total de leucemias, si bien debe considerarse como una enfermedad poco frecuente, afectando aproximadamente a 1 caso por cada 100.000 habitantes. La edad media de aparición es de 56 años, siendo muy infrecuente su aparición en edad infantil.
La enfermedad se incluye dentro de un grupo de enfermedades denominadas Neoplasias Mieloproliferativas, cuya característica común es la de una evolución lenta.
Por lo general, el diagnóstico suele hacerse en una fase asintomática y poco agresiva denominada fase crónica. Hasta la llegada de los fármacos actuales, la evolución natural de la enfermedad era la de permanecer en esa fase crónica un periodo de tiempo aproximado de 3 a 5 años, evolucionando posteriormente a una fase acelerada y posteriormente a una fase blástica. La presencia de estas fases aceleradas o blásticas se consideran como las fases más avanzadas de la enfermedad, siendo muy similares a una leucemia aguda, y por tanto con muy mal pronóstico. Afortunadamente, gracias a los tratamientos disponibles, la probabilidad de progresión es menor del 10%.
¿Cuáles son los síntomas y cómo se diagnostica?
La forma más frecuente de presentación de esta enfermedad es el hallazgo casual de una alteración analítica. Dicha alteración suele consistir en un incremento marcado de los leucocitos (glóbulos blancos) y/o plaquetas. En torno a un 30% de pacientes, acompañando a estas alteraciones analíticas, puede sufrir cansancio generalizado, pérdida de peso, sudoración, dolor óseo, sangrados, infecciones de repetición o molestias abdominales consecuencia de un incremento en el tamaño del bazo (esplenomegalia).
Tras sospecharse la enfermedad por las alteraciones analíticas, debe realizarse un estudio minucioso de la sangre y médula ósea del paciente para confirmar la enfermedad. El diagnóstico se confirmará tras detectarse la presencia de un cromosoma anómalo llamado Cromosoma Filadelfia (debido a la ciudad donde se descubrió). El estudio de este cromosoma suele realizarse en un aspirado de la médula ósea (obtenido mediante punción de la médula ósea). Como prueba diagnóstica complementaria, y que servirá para posteriormente evaluar la respuesta al tratamiento, debe hallarse un oncogén denominado BCR-ABL (este estudio suele realizarse en sangre mediante extracción convencional).
¿Cómo se trata la leucemia mieloide crónica?
El tratamiento actual de la LMC se realiza mediante la toma de fármacos denominados inhibidores de la tirosin cinasa (ITC) que, en principio, deben tomarse de forma indefinida. Todos los ITC son fármacos orales con muy buen perfil de toxicidad.
El Imatinib fue el primer fármaco aprobado para esta patología, demostrando una gran eficacia con un excelente perfil de seguridad. Nilotinib, dasatinib y bosutinib son los denominados ITC de “segunda generación”. Ponatinib suele considerarse como inhibidor de “tercera generación”.
Tanto nilotinib como dasatinib están indicados en pacientes de nuevo diagnóstico como en pacientes en los que no se consiga un adecuado control tras tratamiento con imatinib (lo que puede ocurrir en hasta un 40% de los pacientes). Bosutinib y ponatinib están aprobados para pacientes que no responden de forma adecuada a un ITC de segunda generación. Un pequeño porcentaje de pacientes puede desarrollar una mutación especifica denominada T315I que confiere resistencia tanto a imatinib como a los ITC de segunda generación, siendo en este caso imprescindible el tratamiento con ponatinib.
En la actualidad, en España existe en el mercado imatinib genérico fabricado por distintas compañías farmacéuticas. Todos éstos han demostrado un adecuado perfil de bioequivalencia con la marca original (Glivec ®) a un precio muy inferior. Desde inicios de 2017, la práctica totalidad de pacientes tratados con imatinib lo hacen con alguno de los fármacos genéricos disponibles.
El trasplante de médula ósea, que fue considerado durante años como el tratamiento de elección en la mayoría de pacientes de LMC, queda actualmente reservado para pacientes que fallen al tratamiento con los distintos ITC, lo que ocurre en menos del 10% de los casos.
El pronóstico de la leucemia mieloide crónica
El pronóstico de la LMC ha supuesto un cambio radical en los últimos años. Tras la llegada de los ITC, la LMC ha pasado de una esperanza de vida de tan solo 5 años en pacientes no candidatos a trasplante de médula ósea, a una esperanza de vida similar a la de la población general en aquellos pacientes diagnosticados en una fase crónica (que constituyen una amplia mayoría de los pacientes con LMC). Así, hoy en día, la supervivencia global de la enfermedad se sitúa en torno al 90%, siendo la mayoría de las muertes no relacionadas con la enfermedad.
Sin embargo, existen algunas circunstancias (siendo la más determinante la fase de la enfermedad) que condicionarían el pronóstico de la enfermedad, debiendo ser evaluadas al diagnóstico por su médico para la elección del tratamiento más adecuado.
Embarazo y otras situaciones especiales
Dado el excelente pronóstico de la enfermedad y que aproximadamente el 20% de los casos diagnosticados en LMC lo hará en menores de 40 años, el deseo de concepción se plantea de forma frecuente en esta enfermedad.
Según la ficha técnica de los ITC, se desconoce su efecto teratogénico (riesgo de malformaciones), recomendándose evitarlos durante el embarazo y antes de la gestación. Sin embargo, cada vez es mayor la experiencia que avala la posibilidad de tratamiento con ITC en el caso de varones sin verse relacionado con dichos efectos teratogénicos.
Actualmente, existe suficiente evidencia de pacientes con LMC en los que se ha llevado a cabo un embarazo con normalidad tras un adecuado manejo de la enfermedad.
Es imprescindible que el paciente plantee la situación en un centro con experiencia en el que se consideren las distintas opciones posibles. Estas opciones podrán incluir el continuar con el fármaco (solo en caso de varones), la interrupción (temporal o definitiva del fármaco) en pacientes con una adecuada respuesta o la sustitución por otro fármaco como interferón.
Efectos secundarios de la medicación
Los ITC son por lo general fármacos bien tolerados. Es frecuente que los primeros meses de la enfermedad los pacientes sufran efectos secundarios leves comunes a todos ellos que por lo general suelen ser pasajeros. Estos efectos adversos más comunes son nauseas, retención de líquido, molestias abdominales o calambres. Es importante que el paciente conozca que algunos de los efectos secundarios pueden ser asintomáticos y por tanto solo detectable mediante analítica, por lo que es imprescindible un seguimiento estrecho de la enfermedad. La mayoría de los efectos secundarios pueden manejarse adecuadamente con reducciones/interrupciones de la medicación pudiendo ser necesario añadir de forma puntual algún tratamiento complementario. Es fundamental que el paciente consulte los efectos secundarios que padece a su médico de referencia no realizando ningún cambio por su cuenta. Existen otros efectos secundarios específicos de cada fármaco cuya frecuencia puede verse condicionada por determinadas características del paciente, por lo que la elección del tratamiento se realizará de forma individualizada y adaptada a cada paciente.
Interacciones farmacológicas
A pesar de su excelente perfil de seguridad, los ITC pueden tener interacciones con otros fármacos que los pacientes puedan necesitar por otras afecciones. Es importante consultar con su médico antes de iniciar una nueva medicación.
Posibilidad de discontinuación de la medicación
A pesar de que los ITC consiguen un excelente control de la enfermedad en la gran mayoría de los pacientes, la indicación general es la de mantener el tratamiento de forma indefinida. Sin embargo, ya existe evidencia de cómo pacientes muy seleccionados (por alcanzar una respuesta de gran calidad), tras varios años de tratamiento, podrían discontinuarlo de forma segura. Esta posibilidad de interrupción del tratamiento ya figura incluso en la ficha técnica para nilotinib. No obstante, es crucial que los pacientes conozcan que esta interrupción debe realizarse únicamente en pacientes seleccionados, bajo estrecha monitorización y en centros de referencia.
Mecanismos de hemostasia y coagulación para el manejo odontológico
Mecanismos de hemostasia y coagulación para el manejo odontológico
El odontólogo y el cirujano bucal, en su práctica diaria, activan de forma inadvertida los mecanismos de hemostasia y coagulación cuando se produce la ruptura de un vaso sanguíneo durante los procedimientos quirúrgicos o no quirúrgicos.Autor: Dra. M. Benito Urdaneta, Dra. M. Benito Urdaneta, Dra. C. Bernardoni Socorro, Dra. M. Arteaga Vizcaíno. Revista Nacional de Odontología de México Año 2 Vol. VI 2010
La hemostasia se define como el conjunto de mecanismos fisiológicos que contribuyen a detener una hemorragia y a reducir al mínimo la pérdida de sangre; involucra por lo menos tres mecanismos estrechamente relacionados: la vasoconstricción capilar que reduce la pérdida de sangre y disminuye el flujo sanguíneo en el sitio de la lesión; aglomeración (adhesión y agregación) de plaquetas en la pared del vaso lesionado, que constituye la hemostasia primaria; y la activación de los factores de coagulación, que provoca la formación de una red estable de fibrina sobre el trombo plaquetario.
Es importante señalar que los vasos de menor calibre (capilares venosos y arteriales) sellan por vasoconstricción. Los de mediano calibre requieren del mecanismo hemostático y los de gran calibre necesitan sutura.1
Hemostasia primaria
Las plaquetas son fragmentos celulares procedentes de los megacariocitos y tienen su origen en la médula ósea, carecen de núcleo y circulan como discos aplanados en el torrente sanguíneo y, al activarse, se transforman en esferas espiculadas. Tienen una vida media de siete a nueve días. En su interior presentan sustancias como el tromboxano A2, ADP y serotonina que adquieren del plasma. Son esenciales para la coagulación por poseer una sustancia llamada factor 3 plaquetario.2
La hemostasia primaria se inicia al adherirse el factor de von Willebrand al colágeno expuesto en la herida de la pared vascular.3 Las moléculas del factor de von Willebrand tienen la propiedad de adherirse por un lado al colágeno del subendotelio y por otro lado a los receptores que existen en la membrana de las plaquetas, denominadas glicoproteínas LB. Las plaquetas pegadas al colágeno se activan y cambian de forma liberando su contenido, fundamentalmente ADP y tromboxano A2, creando una atmósfera de sustancias proagregantes que poseen la capacidad de sumar plaquetas sobre las primeras adheridas.
Estas sustancias, y otrasliberadas por las propias plaquetas adheridas, pueden alterar la forma de las mismas y exponer otro tipo de receptores (la glicoproteína IIb-IIIa) que provocan la unión de las plaquetas entre sí, acción denominada agregación plaquetaria, la cual se realiza a través de puentes de fibrinógeno. Así, la molécula de fibrinógeno se une por un lado a las glicoproteínas IIb-IIIa de una plaqueta, y por el otro a la glicoproteína IIb-IIIa de otra. Cuando éstas se acoplan entre sí, producen un tapón sobre las plaquetas que previamente se habían unido al endotelio. Luego, sobre la superficie rugosa de las adheridas y agregadas se construirá la siguiente fase de la hemostasia.3
Pruebas de laboratorio para evaluar la hemostasia primaria
El recuento plaquetario permite conocer la cantidad de plaquetas en sangre periférica, cuyo valor normal varía de 150,000 a 450,000 por mm3; el tiempo de sangría permite determinar la calidad de las plaquetas en su función hemostática y su tiempo regular es de uno a cinco minutos;1 la agregación plaquetaria normal es de 70 a 100%; este examen de laboratorio evalúa las alteraciones cualitativas de las plaquetas.4
Hemostasia secundaria
Figura 1. Mecanismo de la coagulación sanguínea
Vía Intrínseca: Vía Extrínseca Factor XIIa Factor TisularK1 - K2 + Factor XIa Factor VII ↓ + Factor IXa Ca++ ↓ ↓ Factor VIII Factor X Ca++ y Fp3 ↓ Factor X
Vía Común:Factor Xa
+ Factor V (Proacelerina) + Ca++ y Fosfolípidos ↓ Factor Xa – Factor V – Ca++ – F Actúan sobre la Protrombina ↓ Transformándola en Trombina ↓ Fibrinógeno ® Fibrina + FXIIa |
El mecanismo extrínseco de la coagulación es una vía rápida y entra en acción al lesionarse el tejido, liberando el factor III (tromboplastina tisular), que reacciona con el factor VII (proconvertina) y produce la activación del factor X (Stuart-Power), lo cual da paso al inicio de la vía común.1,2 El complejo factor III y el VII activan el factor IX. Este proceso es moderado por el factor inhibidor de la vía hística.5
La vía intrínseca se activa cuando una superficie extraña entra en contacto con la sangre, formando en ese lugar un complejo compuesto por el factor XII (Factor Hageman), K-APM (Kininógeno de alto peso molecular) y prekalicreína, el cual es responsable de la activación de un proceso circular que produce la cantidad necesaria de proteasa serina (factor XIa) que va a actuar en la siguiente fase. De esta manera, el factor XIa, el factor VIII, los fosfolípidos plaquetarios y el calcio se fijan al factor IX y se forma un complejo (IXa + VIII + fosfolípidos + Ca++), que es capaz de activar el factor X.5
La vía común se inicia al activarse el factor X (Stuart Power), que junto al factor V, calcio y fosfolípidos plaquetarios, convierte la protrombina en trombina. Posteriormente, la acción proteolítica de la trombina produce la transformación del fibrinógeno en fibrina. El polímero de fibrina establece enlaces cruzados con el factor XIII (factor estabilizador de la fibrina) originando un coágulo insoluble y resistente hemostáticamente.1,2 La retroalimentación de la trombina activa los factores V, XI y XIII.5
Pruebas de laboratorio para evaluar la hemostasia secundaria
Vía intrínseca: La evaluación de esta vía se realiza a través del TPT (tiempo parcial de tromboplastina) cuyo valor es de 25” a 40”,2,4 la variación en más o menos 5”, con respecto al control, se considera anormal. Un aumento del valor del TPT del paciente, con respecto al control, podría ser indicativo de una alteración a nivel de los factores VIII o IX (factores antihemofílicos).2
Vía extrínseca: Ésta es valorada a través del TP (tiempo de protrombina), su valores oscilan entre 12” y 14”,2,4 la variación en más o menos 2” se considera anormal. Un aumento en este valor, con respecto al control, puede sugerir enfermedad hepática, ya que el hepatocito es la célula productora de los factores de coagulación, a excepción del factor de von Willebrand; por lo tanto, los pacientes con cirrosis hepática pueden mostrar alargamiento en el TP, al igual que aquéllos con litiasis biliar u obstrucción de las vías biliares, debido a que la bilis permite la absorción de la vitamina K que, al no ser absorbida, produce una disminución de los factores que dependen de ella, como son factor II, VII, IX y X. El TP aumentado, en este caso, pudiera normalizarse con la administración de vitamina K por vía parenteral. Los pacientes con hepatitis viral podrían mostrar un TP ligeramente alargado, que por lo general no es significativo.2
Vía extrínseca: Ésta es valorada a través del TP (tiempo de protrombina), su valores oscilan entre 12” y 14”,2,4 la variación en más o menos 2” se considera anormal. Un aumento en este valor, con respecto al control, puede sugerir enfermedad hepática, ya que el hepatocito es la célula productora de los factores de coagulación, a excepción del factor de von Willebrand; por lo tanto, los pacientes con cirrosis hepática pueden mostrar alargamiento en el TP, al igual que aquéllos con litiasis biliar u obstrucción de las vías biliares, debido a que la bilis permite la absorción de la vitamina K que, al no ser absorbida, produce una disminución de los factores que dependen de ella, como son factor II, VII, IX y X. El TP aumentado, en este caso, pudiera normalizarse con la administración de vitamina K por vía parenteral. Los pacientes con hepatitis viral podrían mostrar un TP ligeramente alargado, que por lo general no es significativo.2
Vía común: Esta vía es evaluada a través del TT (tiempo de trombina) su valor normal esta entre 10” y 16’’, la variación en más o menos 2.5’’, con respecto al control, se considera anormal. Mide el tiempo en que el fibrinógeno se transforma en fibrina. El tiempo se prolonga en caso de deficiencias cuantitativas o cualitativas del fibrinógeno, en presencia de productos de degradación de éste, como por ejemplo, en la coagulación intravascular diseminada.2
Sistema fibrinolítico
Después de que se ha formado el coágulo de fibrina para reparar o detener la hemorragia en el vaso lesionado, debe ser destruido para restituir el flujo sanguíneo normal. Este proceso mediante el cual la fibrina es degradada enzimáticamente se denomina fibrinólisis. El mecanismo de degradación de la fibrina es llevado a cabo por un sistema fisiológico mediante el cual un precursor denominado plasminógeno se transforma en plasmita, que destruye el coágulo.1,2
En la cavidad bucal, la pulpa dental y el alvéolo tienen un alto contenido de activadores de plasminógeno, lo cual puede contribuir al sangramiento después de exodoncias. El uso profiláctico de antifibrinolíticos reduce o evita el sangramiento post-exodoncia en pacientes con defectos de plaquetas o de coagulación. 1
Enfermedades y condiciones médicas que cursan con alteración en los mecanismos hemostáticos
Enfermedad de von Willebrand
Es un trastorno hemorrágico donde puede ocurrir una deficiencia cuantitativa o cualitativa del factor de von Willebrand (FvW). Es una enfermedad que se hereda con carácter autosómico dominante, que en la mayoría de los casos se caracteriza por un recuento plaquetario normal, tiempo de sangría prolongado, TPT alargado y aumento de la fragilidad capilar. Este factor es una glicoproteína que se encuentra circulando en el plasma y formando un complejo con el factor VIII; la enfermedad se clasifica en tipo I, tipo IIa, tipo IIb y tipo III.1,2
Tipo I: Es la más frecuente; tiene una disminución de la cantidad de FvW leve o moderada. En los casos más leves, aunque la hemostasia está claramente afectada, el nivel de factor de vW está inmediatamente por debajo del límite normal (actividad de 50% o 5mg/L).2,5,8
Tipo II: Es mucho menos frecuente; se caracteriza por niveles normales o casi normales de la proteína, pero ésta se encuentra alterada. Quienes padecen de la variedad de tipo IIa, de la enfermedad de von Willebrand, tienen déficit en las formas del multímero de FvW de peso molecular alto y mediano, detectable por electroforesis. Ésta se debe, bien a una incapacidad para secretar los multímeros del FvW de alto peso molecular, o a la proteólisis de estos multímeros poco después de salir de la célula endotelial y entrar en la circulación. En la variedad tipo IIb también se pierden los multímeros de alto peso molecular; sin embargo, en el tipo IIb, se debe a una unión inadecuada del FvW a las plaquetas. Los niveles totales de antígenos del FvW y del Factor VIII son normales.2,5,8
Tipo I: Es la más frecuente; tiene una disminución de la cantidad de FvW leve o moderada. En los casos más leves, aunque la hemostasia está claramente afectada, el nivel de factor de vW está inmediatamente por debajo del límite normal (actividad de 50% o 5mg/L).2,5,8
Tipo II: Es mucho menos frecuente; se caracteriza por niveles normales o casi normales de la proteína, pero ésta se encuentra alterada. Quienes padecen de la variedad de tipo IIa, de la enfermedad de von Willebrand, tienen déficit en las formas del multímero de FvW de peso molecular alto y mediano, detectable por electroforesis. Ésta se debe, bien a una incapacidad para secretar los multímeros del FvW de alto peso molecular, o a la proteólisis de estos multímeros poco después de salir de la célula endotelial y entrar en la circulación. En la variedad tipo IIb también se pierden los multímeros de alto peso molecular; sin embargo, en el tipo IIb, se debe a una unión inadecuada del FvW a las plaquetas. Los niveles totales de antígenos del FvW y del Factor VIII son normales.2,5,8
Tipo III: Aproximadamente uno de cada millón de individuos padece una forma grave de enfermedad de von Willebrand que es fenotípicamente recesiva. Presentan antígeno de FvW indetectable o sin actividad y un factor VIII lo suficientemente escaso para tener alguna que otra hemartrosis, lo mismo que la hemofilia A.2,5,8
El tratamiento adecuado de la enfermedad de vW depende de los síntomas y del tipo de enfermedad subyacente. Existen dos alternativas terapéuticas: la primera consiste en usar crioprecipitados, una fracción de plasma enriquecida con FvW, y la segunda en emplear concentrados del factor VIII que conserva los multímeros del FvW de alto peso molecular.
Los concentrados del factor VIII están muy purificados y han sido tratados con calor para destruir el VIH; están indicados para tratar todas las formas hereditarias de la enfermedad de vW. Otra opción terapéutica, que evita el empleo del plasma, consiste en administrar DDAVP (1-desamino-8D-arginina vasopresina) o desmopresina, un análogo de la vasopresina que aumenta los niveles plasmáticos de FvW, tanto en pacientes normales como en pacientes con enfermedad de vW tipo I.
En personas con variedades de la enfermedad de vW no debe emplearse el DDAVP sin probar previamente la eficacia, ya que en aquéllos con tipo IIa, a veces no mejora el patrón de los multímeros ni la hemostasia; y en los pacientes tipo IIb, puede incluso empeorar el efecto al agotarse el multímero e inducir a una agregación intravascular de las plaquetas y descender el recuento de las mismas.2,5,8,9,10
Trastornos plaquetarios adquiridos
Insuficiencia renal crónica: La intoxicación urémica tiene especial efecto sobre las plaquetas, lo que conduce a una propensión hemorrágica. Las alteraciones hemorrágicas pueden incrementarse en los pacientes bajo hemodiálisis, tanto por la heparina aplicada, como por el daño mecánico que sufren las plaquetas al golpearse contra las paredes de los ductos del aparato de hemodiálisis.7
Drogas: Los AINES (analgésicos antiinflamatorios no esteroideos) se caracterizan por inhibir la síntesis de prostaglandinas, debido a que inhiben la enzima cicloxigenasa de los ácidos grasos (o prostaglandina endoperóxido sintetasa), que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas, tromboxano A2 y prostaciclina. Los AINES pueden producir problemas de agregación plaquetaria al inhibir la producción de tromboxano A2 y también ocasionan problemas en la mucosa gástrica al inhibir la generación de otras prostaglandinas.7
Terapia anticoagulante
La heparina actúa como un potente anticoagulante de acción inmediata que no inhibe la síntesis de los factores de coagulación, sino que bloquea la acción de la protrombina. Debido a que tiene un período de duración muy corto, ya que debe administrarse de manera parenteral, no es el medicamento de elección en la terapia anticoagulante a largo plazo, sino que se utiliza en pacientes hospitalizados o en aquellos que son sometidos a hemodiálisis. En este caso, el TPT se prolonga; sin embargo, el tiempo de sangrado es normal debido a que los vasos y las plaquetas permanecen intactos.2
Los anticoagulantes cumarínicos bloquean la acción de la vitamina K en la síntesis de protrombina y de los factores II, V, VII, IX y X dependientes de esta vitamina, de manera que tienen efecto cuando las concentraciones plasmáticas han descendido en la circulación. El tratamiento con warfarina se refleja en el TP prolongado.1 La Organización Mundial de la Salud recomienda el uso del INR (Rango Internacional Normatizado) para el paciente anticoagulado, como forma de estandarizar el TP en los diferentes laboratorios. En el pasado se ha sugerido una serie de protocolos para tratar a los enfermos con terapia anticoagulante que incluye ajustar o disminuir la dosis de warfarina días antes de la cirugía.11
Aunque en años recientes se ha sugerido que las personas pueden someterse a procedimientos de cirugía bucal sin alterar su terapia anticoagulante oral, algunos cirujanos utilizan el INR para monitorear la terapia anticoagulante.12Muchos autores han afirmado que no es necesario variar las dosis de la warfarina cuando el INR es 4,13 ya que el valor recomendado de INR es 3.5 en pacientes que tienen válvulas cardiacas protésicas; incluso aquéllos con alto riesgo de tromboembolismo pueden ser tratados sin retirar la terapia anticoagulante.
Recordemos siempre realizarlo en interconsulta con el medico tratante.14
Recordemos siempre realizarlo en interconsulta con el medico tratante.14
Conclusiones
El odontólogo y el cirujano bucal, en su práctica diaria, activan de forma inadvertida los mecanismos de hemostasia y coagulación cuando se produce la ruptura de un vaso sanguíneo durante los procedimientos quirúrgicos o no quirúrgicos. La pérdida de sangre provoca un estado de alerta tanto en el profesional como en el paciente; de ahí la importancia de manejar conocimientos básicos para realizar un adecuado manejo odontológico y entender el comportamiento de algunas enfermedades hemorrágicas o condiciones sistémicas, que pueden producir la alteración del equilibrio hemostático, con la finalidad de evitar complicaciones durante el tratamiento odontológico.
Bibliografía
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